口服降糖药物机制及作用(课堂PPT).ppt

,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,.,*,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master Title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,.,*,糖尿病药物治疗,1,.,DM药物分类,降血糖药：,胰岛素促泌剂,磺脲类,非磺脲类,胰岛素,抗高血糖药物：,双胍类：二甲双胍,噻唑烷酮：罗格列酮、吡格列酮,糖苷酶抑制剂：拜唐苹,新的降糖药介绍,2,.,进餐后糖代谢过程及药物作用部位,3,.,不刺激胰岛素分泌,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2),Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994,双胍类-作用机制,提高胰岛素敏感性,4,.,二甲双胍：作用特点,提高肝脏胰岛素敏感性,抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖,改善周围组织胰岛素抵抗,增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用,增加葡萄糖的无氧酵解和利用,主要降低空腹高血糖,减轻体重 肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择,单独应用，很少引起低血糖,5,.,双胍类：不良反应,消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等,体重减轻,6,.,二甲双胍的不良反应：,乳酸酸中毒少见,CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.医学综述2005年第11卷第3期 249-251.,丙酮酸,乳酸,无氧酵解,有氧,细胞质,线粒体,糖酵解,肾功能不全,心衰及严重心肺疾病,严重感染和手术,低血压和缺氧,酗酒,葡萄糖,H,2,OCO,2,二甲双胍,7,.,双胍类：禁忌（或慎用）,1型DM,糖尿病急性并发症酮症酸中毒高渗昏迷,肾功能损害者（80岁以上老年病人）,慢性胃肠疾病、消瘦,缺氧性疾病者,双胍类过敏者,严重消化道症状者,血管内造影前后48小时暂停服用,8,.,PPAR,激活剂,PPAR,RXR,基因转录,蛋白合成,mRNA,视黄酸,增加对胰岛素的反应 增加葡萄糖摄取,降低脂肪酸释放,Arner P.Diabetes Obes Metab 2001;3(Suppl 1):S11S19.,噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制,9,.,作用特点,提高胰岛素敏感性 起效比较慢（8周以后）,对空腹和餐后血糖都有作用,单独应用，不易引起低血糖,目前临床上应用的TZD药物,罗格列酮（慎用）,吡格列酮,10,.,禁忌及副反应,禁用于活动性肝病或肝酶显著升高2.5倍的病人,可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显的患者,不用于心功能不全患者 诱发和加重心衰、,不用于1型糖尿病,11,.,TZD的不良反应水钠潴留,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因,1,水肿和体重增加,加重心衰风险,水肿患者慎用,心衰NYHA分级和级密切监测,有心衰危险的患者密切监测,心功能NYHA、级心衰禁用,2,心衰及其他心血管疾病慎用,3,水钠潴留,1.Rennings AJM.Diabetes Care 2006;29:581587.,2.ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.,3.ADA.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,12,.,RECORD研究：罗格列酮显著增加心力衰竭风险,Philip D Home,et al.,Lancet,June 5,2009.,13,.,刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,胰 腺,ADA.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.,3rd ed.Alexandria,VA;American Diabetes Association;1994,磺脲类药物的作用机制,14,.,目前临床上应用的磺脲类药物,第一代：甲苯磺丁脲（D860、甲糖宁),氯磺丙脲,第二代：格列本脲（优降糖）,格列吡嗪（美吡哒）-瑞易宁,格列齐特（达美康）-缓释达美康,格列喹酮（糖适平)极少从肾脏排出,新一代：格列美脲（亚莫利）,15,.,磺脲类药物的临床应用,非肥胖的2型糖尿病病人一线用药,可与不同作用机制的其他药物或与基础胰岛素联合用,16,.,磺脲类药物禁忌（慎用）,糖尿病急性并发症,磺脲类药物过敏者 磺胺过敏者小心,严重肝肾功能不全,1型糖尿病患者,造血系统受抑制、白细胞缺乏者,17,.,低血糖,体重增加,磺脲类药物的副反应,18,.,非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理,作用机制：关闭KATP通道 作用快，持续时间短,与磺脲类差别,恢复餐后早相胰岛素分泌 更好的降餐后血糖,临床上应用:瑞格列奈 那格列奈,19,.,非磺脲类胰岛素促泌剂副作用,低血糖,体重增加,20,.,胰岛素促泌剂与缺血预适应,胰岛B细胞ATP 敏感钾通道-SUR1,胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭,心肌、血管平滑肌细胞上为SUR2A、SUR2B，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管,不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同,21,.,胰岛素,按来源分,动物胰岛素,猪胰岛素,牛胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,按,作用时间分,短效,速效,中效,预混,长效 基础胰岛素类似物,22,.,2型糖尿病胰岛素治疗适应证,口服药,不能使血糖达标者,明显消瘦难以分型者,急性并发症,应激情况(感染,外伤,手术等),肝肾功能衰竭,初始强化治疗,23,.,胰岛素使用原则,饮食治疗及运动疗法为基础,加强病人教育 监测血糖，防止低血糖,同时控制空腹及餐后血糖 达标个体化,24,.,胰岛素的副作用,低血糖,体重增加,水肿（4-6周）,眼屈光不正暂时性,皮下脂肪萎缩,过敏,25,.,短效胰岛素的局限性,吸收缓慢,较长的作用时间,注射时间依从性差,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危险,加用拜唐苹,延缓碳水化合物的吸收,起到药物分餐的作用,胰岛素类似物克服上述缺点,26,.,双,糖,酶,葡萄糖淀粉酶,多糖,单糖,寡糖或双糖,拜唐苹,-,-,-,伏格列波糖,-,-,-,糖苷酶抑制剂,27,.,阿卡波糖,仅12的活性制剂经肠道吸收入血,几乎不经肾脏排泄，对肝、肾影响小,轻、中度肝、肾损伤的患者无需调整剂量,与其他药物的相互作用较少,28,.,阿卡波糖：作用特点,有效控制餐后血糖,改善空腹血糖 降低HbA,1C,良好的安全性,单用一般无低血糖,胃肠道不适 随治疗的持续而耐受,单用，或联合其他药物,不增加体重,29,.,阿卡波糖：适应症,配合饮食控制，用于：,IGT人群,（唯一的IGT用药）,2型糖尿病,配合胰岛素治疗，用于：,1型糖尿病,药物临床信息参考2004 四川科学技术出版社,30,.,阿卡波糖：注意事项,在与其他降糖药联合应用时，若出现低血糖，不宜使用蔗糖，使用葡萄糖纠正低血糖反应,拜唐苹,可使蔗糖分解为果糖和葡萄糖的速度更加缓慢,31,.,我国饮食结构与其他国家比较,与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高,zhouBF:J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30,占每日供能百分比,7.1,54.3,15.8,35.5,17.9,25.6,24.3,22.5,0,10,20,30,40,50,60,中国,日本,英国,美国,精制糖,淀粉,32,.,阿卡波糖中国人降糖方案的基础用药,适合华人饮食结构,以及华人餐后血糖升高为主的特点,目前唯一获得IGT治疗适应症的降糖药,由于阿卡波唐特殊的作用机制，可与其它任何降糖药联合使用,无继发失效，可全程应用,克服低血糖，提高达标率,33,.,阿卡波糖降低餐后血糖，延缓动脉粥样硬化进展,改善内皮功能,降低糖尿病患者的餐后,NF,-,k,B,活性（,NF,k,B,参与炎症反应）,降低,IGT,人群的血清hs-,CRP,水平,降低,IGT,或糖尿病患者的促凝标志物纤溶酶原和血栓素的水平,降低,IGT,人群的,PAI-1,水平,CRP:C,反应蛋白,NFkB:,核因子,kappa-B,PAI-1:,血浆酶原催化剂抑制剂,1,34,.,阿卡波糖延缓,IGT,人群颈动脉内膜中层厚度（,IMT,）的进展,Hanefeld M,et al.Stroke 2004;35:1073,7,8,约50%,1.04,1.00,0.96,0.92,0.88,0.84,试验开始,IMT,平均厚度,(mm),试验结束,拜唐苹,组,n=66p=0.027 vs,安慰剂组,安慰剂组,n=66,每年颈动脉,IMT,增加厚度,随访,3.9,年,35,.,H.Lebovitz,Diab.Rev.6,132-145(1998),13 项临床研究的,Meta,分析,空腹,血糖,餐后,血糖,HbA,1c,0.9%,54mg/dl,（3mmol/L）,24mg/dl,（1.33mmol/L）,阿卡波糖有效降低空腹血糖、餐后血糖与HbA,1c,36,.,中国人尤其适用,-糖苷酶抑制剂,1998年北京协和医院进口临床验证,8.60%,7.60%,10.00%,5.0%,6.0%,7.0%,8.0%,9.0%,10.0%,11.0%,治疗前,治疗4周后,治疗8周后,HbA,1c,37,.,91%,p=0.0226,心肌梗死,49%,p=0.0326,任一心血管事件,38,Chiasson JL et al.JAMA.2003，290:486-94.,4,4%,p=0.51,脑血管事件/卒中,阿卡波糖降低,IGT人群脑血管事件发生危险,38,.,阿卡波糖降低糖尿病患者脑血管事件发生风险,7项关于阿卡波糖长期研究的荟萃分析,任一心血管事件,相对风险,心肌梗死风险,卒中/脑血管事件,35%,P=0.0061,P=0.0120,相对风险降低（）,35%,64%,25%,P=0.5629,Hanefeld M et al.Eur Heart J.2004 Jan;25(1):10-6.,39,.,静脉血浆葡萄糖,(mg/dL),时间,(min),C肽(nmol/L),200,100,0,0,1,60,120,180,0,1,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间,(min),0,2,0,2,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖,*,*,*,*,*,*,*,Mean,SE;N=6;*p,.05;0,1,-0,2,=glucose infusion time.,Nauck MA,et al.,J Clin Endocrinol Metab.,1986;63:492-498.,肠促胰岛素效应,口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较,肠促胰岛素的生理功能,肠促胰岛素,:,进食后由小肠内分泌细胞分泌,帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应,肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右,Nauck MA,et al.,J Clin Endocrinol Metab,.1986;63:492-497;,Drucker DJ.,Diabetes Care,.2003;26:2929-2940.,肠促胰岛激素调节胰岛素和胰高血糖素水平,GLP-1=胰高血糖素样肽1：GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽.,引自：Kieffer T.,Endocrine Reviews,.1999;20：876913.版权所有,1999,，,The Endocrine Society.Drucker DJ.,Diabetes Care,.2003;26：29292940.Nauck MA et al.,Diabetologia,.1993;36：741744.经允许引自：Creutzfeldt W.,Diabetologia,.1979;16：7585.版权所有 1979 Springer-Verlag.,13,胰腺,肠,营养物质信号,葡萄糖,激素信号,GLP-1,GIP,胰高血糖素,（GLP-1）,胰岛素,（GLP-1,GIP）,神经信号,细胞,细胞,以肠促胰岛激素为基础的治疗:作用机制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV,Adapted from Drucker DJ,Expert Opin Invest Drugs,2003;12(1):87100;Ahrn B,Curr Diab Rep,2003;3:365372.,肠道,GLP-1,释放,无活性,G,LP-1(9-36),进餐,活性,GLP-1(7-36),DPP-4酶,抑制剂,DPP-4 酶,GLP,-1,类似物,43,GLP-1在人体中的效用:肠促胰岛素调节血糖的作用机制,促进饱胀感,降低食欲,细胞,:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏,:,胰高糖素水平下降,减少肝糖输出,细胞,:,抑制餐后胰高糖素分泌,胃,:帮助调节胃排空,Adapted from Flint A,et al.,J Clin Invest,.1998;101:515-520;Adapted from Larsson H,et al.,Acta Physiol Scand,.1997;160:413-422;,Adapted from Nauck MA,et al.,Diabetologia,.1996;39:1546-1553;Adapted from Drucker DJ.,Diabetes.,1998;47:159-169.,提高,细胞反应,减轻,细胞工作量,进食促进,GLP-1,分泌,Mean(SE);N=25.,Fehse F,et al.,J Clin Endocrinol Metab.,2005;90:5991-5997.,Copyright 2005,The Endocrine Society.,艾塞那肽可恢复1相胰岛素分泌,正常人,安慰剂,2型糖尿病,安慰剂,2型糖尿病,艾塞那肽,Exenatide versus Healthy,Exenatide versus Placebo,p=.0002,p=.0002,p=.0029,Time(min),Insulin Secretion,(pmolkg,-1,min,-1,),Exenatide,increased AUC,0-10 min,and AUC,10-120 min,of insulin and C-peptide by 180%to 310%,给2型糖尿病患者注射GLP-1后的葡萄糖依赖性调节胰岛素和胰高血糖素水平的作用,葡萄糖,胰高血糖素,当血糖水平达到正常值，胰高血糖素水平即回升。,当血糖水平达到正常值，胰岛素水平即下降。,*,P,0.05,2型糖尿病患者（N=10）,mmol/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,*,*,*,*,*,*,*,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,*,*,*,*,*,*,*,*,注射,时间,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,*,*,*,*,pmol/L,20,15,10,5,安慰剂,GLP-1,胰岛素,2.5,0,0,0,0,0,引自：Nauck MA et al.,Diabetologia,.1993;36：741744.版权所有,1993 Springer-Verlag.,30,15,46,47,艾塞那肽/甘精胰岛素对比试验:,治疗期间的体重变化,甘精胰岛素,艾塞那肽,时间(周),0,2,4,6,8,12,16,18,20,22,24,28,32,体重变化(kg),-,3,-,2,-,1,0,1,2,N=138;Intent-to-treat sample,LS mean SEM.,Barnett AH,et al.,Clin Ther.,2007;29:2333-2348.,n=70,n=68,47,.,48,-0.5,-1.5,-1,0,-0.9,*,-0.6,*,+0.1,-0.7,-1.4,*,-1.9,*,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0,大型3期临床试验：合并结果 艾塞那肽降低 HbA,1c,及体重,ITT 30-week data;N=1446;Mean(SE);*p0.005;Weight was a secondary endpoint.Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.,HbA,1c,变化(%),体重变化,(kg),安慰剂 BID,艾塞那肽 5 g BID,艾塞那肽 10 g BID,48,.,49,艾塞那肽作用小结,增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,减少餐后胰高糖素分泌,延缓胃排空,减少食物摄入，降低体重,恢复,1,相胰岛素分泌,增加,细胞量,(,动物模型,),改善,细胞功能,49,.,DPP-4 抑制剂西格列汀在亚洲人群(中国、印度、韩国)降糖效果显著,HbA,1c,从基线的改变(FAS Population),9.2,9.0,8.8,8.6,8.4,8.2,8.0,7.8,0,6,12,18,Time,weeks,Mean SE Change in HbA,1c,%,FAS=full analysis set;qd=once a day;SE=standard error.,Mohan V et al.,Diabetes Res Clin Pract,.2009;83:106116.,Sitagliptin 100 mg qd(n=339),Placebo(n=169),Monotherapy,-1.03%,a,Specifically,glipizide;,b,sitagliptin(100 mg/day)with metformin(1500 mg/day);,per-protocol population.,Adapted from Nauck et al.,Diabetes Obes Metab,.2007;9:194205.,Sulfonylurea+metformin,Baseline HbA,1C,Category,Change from baseline in HbA,1c,(%),n=117,n=117,112,179,167,82,82,33,21,7%,7 to 8%,8 to 9%,9%,-0.14,-0.59,-1.11,-1.76,-0.26,-0.53,-1.13,-1.68,-2.0,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0.0,Sitagliptin,b,+metformin,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究,基值越高，HbA,1c,降幅越大,Add-on 2,SU,西格列汀使,细胞与细胞比例正常,Mu,J et al.Diabetes,2006;55:1695-1704,HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11-weeks.,Green insulin positive,b,-cell,Red glucagon positive,a,-cell,52,总结,主要的肠促胰岛素,GLP-1对糖代谢有多种调节作用，这些作用可能有利于改善血糖控制,GLP-1对胰岛素分泌的刺激作用取决于葡萄糖浓度，在血糖正常或血糖浓度升高的情况下才能发挥作用,DPP-4对GLP-1的快速灭活，限制了 GLP-1的治疗应用,模拟,GLP-1作用并且不被 DPP-4降解的药物（肠促胰岛素类似物），或者延长内源性GLP-1活性的药物(DPP-4抑制剂）都有很好的临床应用前景,Drucker DJ,et al.,Diabetes Care.,2003;26:2929-2940.,谢谢！,