肝母细胞瘤肺转移治疗的研究进展.pdf

第 43 卷 第 6 期2023 年 06 月Vol.43 NO.6JUN.2023赣南医学院学报JOURNAL OF GANNAN MEDICAL UNIVERSITY投稿网址：http：/肝母细胞瘤肺转移治疗的研究进展谢玉娟1，黄海金2，陈枫2，刘潜3（1.赣南医学院第一临床医学院；2.赣南医学院第一附属医院小儿外科，江西 赣州 341000；3.江西中医药大学江西省血管瘤中医药防治重点研究室，江西 南昌 330000）摘 要：肺是肝母细胞瘤最常见的转移部位，一旦发生肺转移，病情发展迅速，预后差。本文对肝母细胞瘤伴肺转移的治疗包括化疗药物治疗、外科手术治疗、自体外周造血干细胞移植术等进行综述，并对上述治疗方法的优势与局限性进行讨论，以期为肝母细胞瘤并肺转移患者治疗方案的个体化选择提供指导意见。关键词：肝母细胞瘤；肺转移；治疗方案中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1001-5779（2023）06-0583-05 DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2023.06.006Research progress in the treatment of lung metastasis of hepatoblastomaXIE Yu-juan1，HUANG Hai-jin2，CHEN Feng2，LIU Qian3（1.The First Clinical Medical School of Gannan Medical University；2.Department of Pediatric Surgery，The First Affiliated Hospital of Gannan Medical University，Ganzhou，Jiangxi 341000；3.Key Laboratory of TCM Prevention and Treatment of Hemangioma，Jiangxi University of Chinese Medicine，Nanchang，Jiangxi 330000）Abstract :The lung is the most common metastasis site of hepatoblastoma.Once lung metastasis occurs，the disease develops rapidly and the prognosis is poor.In this paper，the therapeutic methods of hepatoblastoma with lung metastasis，including chemotherapy drug therapy，surgical treatment，and extracorporeal perihematopoietic stem cell transplantation are systematically reviewed，and the advantages and limitations of the above therapeutic methods are discussed，trying to provide guidance for the individual selection of treatment options for patients with hepatoblastoma with lung metastasis.Key words :Hepatoblastoma；Pulmonary metastasis；Treatment options肝母细胞瘤（Hepatoblastoma，HB）是儿科常见的肝脏恶性肿瘤，绝大多数患儿在出生后2年内发病，发病率约为37%1-2，在疾病发生发展过程中，肝母细胞瘤容易发生远处转移，肺是其最常见的转移部位，大约20%的患儿在诊断时发现肺转移灶，其5年无病生存率（Disease-free survival，EFS）和总体生存率（Overall survival，OS）均显著低于无肺转移者，肝母细胞瘤肺转移患儿预后较差3-4。目前肝母细胞瘤肺转移患儿的治疗比较棘手，主要治疗方式为先接受化疗，若化疗效果不佳，则切除转移病灶。造血干细胞移植术（Hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）是一种新型治疗方式，临床治疗效果良好。研究显示，早期积极的综合干预肺转移瘤可以有效地延长肝母细胞瘤患儿的生存期5。本文旨在回顾和总结肝母细胞瘤肺转移的不同临床治疗策略，以期为改进肝母细胞瘤肺转移患者的治疗方案提供理论依据或参考意见。1 化学药物治疗 在过去的30年，儿童肝肿瘤国际合作（Chilrens 基金项目：江西省自然科学基金项目（20192ACBL20005）；江西省卫生健康委员会科技计划项目（20204481）；江西省教育厅科学技术研究项目（GJJ201531）；江西省教育厅科学技术研究项目一般项目（GJJ60973）；江西省中医药科技计划项目（2021A153）；赣南医学院心脑血管疾病防治教育部重点实验室开放课题（XN202024，XN202026）作者简介：谢玉娟，女，2020级硕士研究生，研究方向：血管瘤与脉管畸形。E-mail：通信作者：刘潜，男，博士，教授，博士生导师，研究方向：稀土血管生物学，小儿脉管异常性疾病。E-mail： 5832023 年赣 南 医 学 院 学 报投稿网址：http：/hepatic internatoinal collaboration，CHIC）联盟制定了风险分层标准和有效的化疗及手术治疗策略，同时推进个体化规范治疗，使得肝母细胞瘤患儿总体生存率大幅度提高，但是肺转移患者预后仍然较差（其5年OS仅为43.9%，无转移者为80.9%）6-7。研究显示，肺转移灶一般对化疗敏感，化疗具有缩小肿瘤体积，使肿瘤变得坚固不易出血的优点，从而提高原发肿瘤的切除率，有利于避免病灶的转移，同时化疗可缓解高达80%的转移灶，甚至实现部分患儿转移灶的完全缓解，因此化疗对于肝母细胞瘤伴同步肺转移的治疗至关重要。1.1传统化疗方案 研究显示，以顺铂为基础的新辅助化疗方案对肝母细胞瘤患儿治疗效果良好，但对于伴有同步肺转移者疗效有待提高，例如MATSUNAGA T等8使用顺铂-阿霉素（CD）方案，顺铂80 mg m-2，阿霉素60 mg m-2，肺转移患儿3年OS仅为 51.9%；HISHIKI T 等9使用顺铂-吡柔比星（CITA）方案，80 mg m-2顺铂，30 mg m-2吡柔比星，其3年OS仅为44.2%，同时有2例因药物毒性而死亡，与CD方案相比，肺转移病例的疗效并没有得到明显改善；根据儿童肿瘤协作组（Childrens Oncology Group，GOC）治疗方案，INT-0098组间肝肿瘤研究小组10使用顺铂/氟尿嘧啶/长春新碱（CFV）或顺铂/多柔比星（CD）进行治疗，效果仍不理想，其5年EFS分别为 14%和 37%。鉴于以上治疗策略在肺转移患儿中的预后较差，肝母细胞瘤肺转移仍然是一个需要攻克的困难领域，因此为了进一步提高患儿生存率，需要探索新的治疗策略。1.2 SIOPEL-3HR 和 SIOPEL-4 方 案 最 近SIOPEL-3HR11和SIOPEL-412治疗方案在众多研究中脱颖而出，大大提高了肝母细胞瘤肺转移患儿的生存率。2010年ZSIROS J等11发表了交替使用顺铂/卡铂+表柔比星的 SIOPEL-3HR 化疗方案研究，患儿 3 年 OS 为 62%。2013 年 ZSIROS J 等12发表SIOPEL-4结果，在A1A3周期第1天顺铂80 mg m-2静脉用药，第8、15、29、36、43、57和64天顺铂70 mg m-2静脉用药；在第8、9、36、37、57和58天阿霉素30 mg m-2静脉用药，3年OS为79%。39例肺转移患儿接受SIOPEL-4化疗方案，97%患儿有反应，74%在治疗结束时患儿实现完全缓解，1例肺部病变复发12。69例接受SIOPEL-3HR方案，73.9%有反应，52.2%实现完全缓解，7例肺部病情恶化11。对比两种化疗方案的结果发现，由于顺铂每周使用剂量的增加，即从 SIOPEL-3HR 的22.9 mg m-2增加到 SIOPEL-4 的 47.5 mg m-2，患儿完全缓解率至少提高 20%，显著改善了患儿预后，提示在新辅助化疗中增加顺铂剂量可改善转移性肝母细胞瘤患儿的预后，同时可稳定肝母细胞瘤的肺部反应。SIOPEL-4化疗方案的生存率也显著比SIOPEL-3HR高，其3年EFS为77%，3年OS为79%，而 SIOPEL-3HR的 3年 EFS为 56%，3年 OS为 62%，差异有统计学意义12。由于化疗药物的使用，患儿不可避免地出现了血液毒性和不同程度的其他不良反应，例如发热、感染、厌食症、黏膜炎和耳毒性等，因此在治疗过程中可减少药物剂量进行延迟治疗，同时给予化疗相关的支持治疗（包括重症监护支持）。大多数患儿因年龄较小，为了长期监测耳毒性的发生率和严重程度，需要进行后续听力学调查；每个化疗周期结束后评估急性毒性；在随访期间评估心脏毒性和耳毒性；在治疗开始前，建立正常的心脏、肝脏、肾脏和听力功能基线。尽管SIOPEL-4方案中顺铂的使用剂量增加，但未观察到严重的肾毒性。2021年WATANABE K等13证实SIOPEL-4方案不仅能在西方国家显著改善肺转移患儿预后，也可改善日本患儿的预后，证实了该方案的可行性和有效性，根据报告，迄今为止针对那些肺转移病例，SIOPEL-4方案提供了最佳治愈效果，尽管需要长期评估其毒性，但SIOPEL-4治疗策略可作为治疗肝母细胞瘤肺转移患儿的首选方案。2 外科手术治疗 若患儿化疗后仍然残留肺转移病灶，则可进行转移瘤切除术，尽管目前转移瘤切除术的最佳时机和手术方式尚未达成共识，但根据报道，手术切除肺转移瘤后患儿获益巨大，治疗效果显著。HISHIKI T回顾肺转移病例发现，9例肺转移患儿接受手术，其中有8例实现长期生存14。2017年JPLT-2前瞻性队列研究15发现，接受转移瘤切除术患儿的3年EFS和OS分别为45%和63.6%（未接受手术的仅为21.8%和41.8%）。当肝肿瘤和肺结节同时切除时，患儿治疗效果最好，3年EFS为55.6%（未切除肺转移灶的仅为 36.9%）15。HU H M 等16研究显示，手术后患儿中位生存期为（83.476.45）个月，29例（59.18%）患儿实现部分缓解，12例（24.49%）死亡，3年 OS为 73.3%，而未接受手术的中位生存 5846 期谢玉娟，等 肝母细胞瘤肺转移治疗的研究进展投稿网址：http：/期仅为（43.815.21）个月，12 例（46.15%）部分缓解，11例（42.31%）死亡，3年OS仅为56.1%。当肝母细胞瘤肺转移对化疗耐受时，患儿开胸手术切除后获益巨大，其 2 年 EFS 和 OS 分别为 40.5%和59.5%17。这些结果表明，对于诊断肝母细胞瘤伴肺转移的患儿，化疗后肺转移灶仍然残留，积极开展手术治疗可实现肿瘤的完全根除和患儿长期生存。目前肺转移瘤切除术（Pulmonary metastasectomy，PM）是肝母细胞瘤肺部转移的主要治疗手段之一14，16，18。为了尽可能保留肺实质，增加肺容量，首选楔形切除术。当多个病灶集中在同一个肺叶时，残留病灶多聚集在高负荷肿瘤区域，建议进行肺叶切除术。若两侧肺叶都有病变，可以同时或依次进行手术，但由于儿童耐受能力较差，LAKE C M等19更倾向于先进行单侧清除，以确保儿童能耐受手术。2.1开胸手术 传统开胸手术可借助触诊识别肺结节，区别肺结节与周围组织的硬度、质地等不同点来切除可疑病变，从而达到治疗目的，而且术中还可以进行肺结节活检来解决诊断过程中的不确定性，避免不必要的辅助化疗或放疗的毒性20。但是开胸手术治疗肺转移瘤存在局限性，例如并非所有可触及的结节都是恶性的，MACHEREY S等21发现术中触诊结节有48.5%为假阳性（良性病变）；报道显示若肺结节太小或者位置较深，可增加误诊、漏诊和触诊失败的风险，若结节直径10 mm且距离胸膜5 mm，触诊失败率可高达50%；直径10 mm且距离胸膜10 mm的肺小结节触诊失败率可高达100%；部分研究者认为，恶性肿瘤在前期已经具备转移能力，即使行开胸手术也无法确保将所有病变切除，这导致50%以上的患儿术后仍然复发22-23；也有人认为开胸手术创口较大，患儿术后疼痛时间过长且难以忍受，严重降低患儿术后生活质量24。2.2微创手术 随着医学影像学技术的进步，CT不仅能精确定位病灶，还能发现更多病灶，且ICG荧光成像可弥补CT无法检测到的直径小至0.062 mm的肺部病变，有助于取代开胸手术的触觉反馈，为使用胸腔镜完成手术奠定基础。根据一项Meta分析，虽然胸腔镜手术组总生存率比开胸组高，但结果差异无统计学意义，且复发率和生存率差异也无统计学意义25。研究表明，开胸手术或胸腔镜手术能够在最大程度保留肺实质的情况下实现完全切除，但对肺转移瘤患儿实施不同手术方案（开胸手术或胸腔镜手术），其预后结果无统计学意义。CT扫描无法特异性鉴别肺结节的良恶性，有时也不能够检测到最小的结节18亦无法辨别肺实质手术瘢痕与肺结节，这表明还需要进行组织病理学确认，并且ICG荧光成像无法可靠地检测到距离实质表面510 mm的病变。但与开胸手术相比，笔者认为ICG和CT可能替代触觉反馈，可重复操作，微创方法提高了患儿生活质量并具有同等的肿瘤学结果，例如在减少患儿手术负担的情况下可以重复切除肺部肿瘤、患儿住院时间更短、伤口种植更少、围手术期并发症少、术后生活质量更高等优势26-29，胸腔镜手术可能成为转移瘤的推荐手术方式。3 其他 对于肝母细胞瘤肺转移的治疗方案，单纯的某种治疗方式不可能完成治愈，须给予综合治疗，除化疗及转移病灶切除外，自体外周造血干细胞移植术结合高剂量化疗（High-dose chemotherapy,HDCT）可作为一种探索性手段，用于解决转移灶治疗过程中的延迟反应造成患儿的不良预后。根据研究报道，对1例3岁肝母细胞瘤肺转移男童进行高剂量化疗和造血干细胞治疗。治疗期间，患儿仅表现出轻微的血液毒性，即不明原因的黏膜炎和发热，治疗27个月后，患儿健康且检查无明显异常。另外对6例转移性肝母细胞瘤患儿进行术前常规化疗，5例患儿实现部分缓解，随后进行高剂量化疗和造血干细胞用于术后巩固治疗，16个月后随访，患儿健康且检查无明显异常，同时肺转移灶完全缓解30。尽管这些研究结果似乎表明自体外周造血干细胞移植术对肝母细胞瘤转移患儿有效，但由于该治疗方式研究例数较少且在研究中，因此高剂量化疗联合造血干细胞对肝母细胞瘤肺转移的疗效尚不清楚，临床上需要收集更多资料进一步研究验证，为肝母细胞瘤伴肺转移的治疗提供参考依据。4 总结 肝母细胞瘤是儿科常见的恶性肿瘤，肺是其最常见的转移部位，随着医学影像及病理检查技术的提高，肝母细胞瘤肺转移检出率逐年提高，但其治疗仍然是临床难点，医师应根据患儿实际情况选择合适的治疗方案，从而达到个体化综合治疗目的，5852023 年赣 南 医 学 院 学 报投稿网址：http：/不应盲目追求单一治疗方案或模式化治疗方案。目前肝母细胞瘤伴肺转移的治疗建议是先化疗缩小肿瘤体积，控制病灶的转移，当化疗治疗效果达不到预期时，再行手术切除转移灶。迄今为止临床上肺转移瘤对以顺铂为基础的SIOPEL-3HR和SIOPEL-4化疗方案反应良好，患儿存活率提高，可实现患儿完全缓解或部分缓解，在化疗药物不良反应和毒性程度可以接受的情况下，建议使用剂量密集的SIOPEL-4方案，但是同时需评估长期毒性。若存在化疗耐药的情况，应通过转移灶切除术来清除肺部病变，在同等的肿瘤学结果前提下，微创手术提供了更好的生活质量。同时为了术后巩固治疗和防止转移灶的晚期反应，造血干细胞移植术作为一种新型联合治疗方式，经研究证实效果良好，可作为肝母细胞瘤肺转移联合治疗的一种探索手段，但仍需多中心大样本的证据支持。参考文献：1 SHARMA D，SUBBARAO G，SAXENA R.Hepatoblastoma J.Semin Diagn Pathol，2017，34（2）：192-200.2 MURREN J R，DURIVAGE H J，BUZAID A C，et al.Trifluoperazine as a modulator of multidrug resistance in refractory breast cancerJ.Cancer Chemother Pharmacol，1996，38（1）：65-70.3 HEATON T E，DAVIDOFF A M.Surgical treatment of pulmonary metastases in pediatric solid tumorsJ.Semin Pediatr Surg，2016，25（5）：311-317.4 孙静静，郭霞，饶艳琼，等.儿童肝母细胞瘤疗效及预后分析 J.中华妇幼临床医学杂志（电子版），2019，15（4）：373-381.5 LI J H，LI H X，WU H Y，et al.Outcomes of children with hepatoblastoma who underwent liver resection at a tertiary hospital in China：a retrospective analysisJ.BMC pediatrics，2020，20（1）：200.6 KASSER T R，MARTIN R J.Palmitate metabolism and norepinephrine sensitivity in brown adipose，liver，and white adipose tissues of Zucker ratsJ.Proc Soc Exp Biol Med，1982，169（3）：320.7 柳龚堡，刘百慧，李凯，等.C5V作为首选化疗方案治疗肝母细胞瘤效果观察 J.中华儿科杂志，2015，53（2）：119-123.8 MATSUNAGA T，SASAKI F，OHIRA M，et al.Analysis of treatment outcome for children with recurrent or metastatic hepatoblastoma J.Pediatr Surg Int，2003，19（3）：142-146.9 HISHIKI T，MATSUNAGA T，SASAKI F，et al.Outcome of hepatoblastomas treated using the Japanese Study Group for Pediatric Liver Tumor（JPLT）protocol-2：report from the JPLT J.Pediatr Surg Int，2011，27（1）：1-8.10 MALOGOLOWKIN M H，KATZENSTEIN H M，KRAILO M，et al.Redefining the role of doxorubicin for the treatment of children with hepatoblastomaJ.J Clin Oncol，2008，26（14）：2379-2383.11 ZSIROS J，MAIBACH R，SHAFFORD E，et al.Successful treatment of childhood high-risk hepatoblastoma with dose-intensive multiagent chemotherapy and surgery：final results of the SIOPEL-3HR study J.J Clin Oncol，2010，28（15）：2584-2590.12 ZSIROS J，BRUGIERES L，BROCK P，et al.Dose-dense cisplatin-based chemotherapy and surgery for children with high-risk hepatoblastoma（SIOPEL-4）：a prospective，single-arm，feasibility study J.Lancet Oncol，2013，14（9）：834-842.13 WATANABE K，MORI M，HISHIKI T，et al.Feasibility of dose-dense cisplatin-based chemotherapy in Japanese children with high-risk hepatoblastoma：analysis of the JPLT3-H pilot study J.Pediatr Blood Cancer，2022，69（2）：e29389.14 HISHIKI T.Current therapeutic strategies for childhood hepatic tumors：surgical and interventional treatments for hepatoblastoma J.Int J Clin Oncol，2013，18（6）：962-968.15 HISHIKI T，WATANABE K，IDA K，et al.The role of pulmonary metastasectomy for hepatoblastoma in children with metastasis at diagnosis：results from the JPLT-2 study J.J Pediatr Surg，2017，52（12）：2051-2055.16 HU H M，ZHANG W L，WANG Y Z，et al.Prognostic analysis for children with hepatoblastoma with lung metastasis：a single-center analysis of 98 cases J.Asia Pac J Clin Oncol，2021，17（5）：e191-e200.17 谢华伟，张伟令，刘钢，等.对化疗不敏感肝母细胞瘤肺转移患儿手术治疗的中期结局 J.中华小儿外科杂志，2020，41（5）：417-420.18 TRONC F，CONTER C，MAREC-BERARD P，et al.Prognostic factors and long-term results of pulmonary metastasectomy for pediatric histologiesJ.Eur J Cardiothorac Surg，2008，34（6）：1240-1246.19 LAKE C M，TIAO G M，BONDOC A J.Surgical management of locally-advanced and metastatic hepatoblastoma J.Semin Pediatr Surg，2019，28（6）：150856.20 李书平，王丽.肺结节定位的研究现状 J.临床医药文献电子杂志，2020，7（36）：191-192.（下转第609页）5866 期彭冬梅，等 超声心动图评价甲状腺功能亢进患者左心室结构和功能的应用进展投稿网址：http：/ty of myocardial work in clinical practice J.J Am Soc Echocardiogr，2021，34（8）：807-818.33 ILARDI F，DANDREA A，DASCENZI F，et al.Myocardial work by echocardiography：principles and applications in clinical practiceJ.J Clin Med，2021，10（19）：4521.34 GALLI E，LECLERCQ C，HUBERT A，et al.Role of myocardial constructive work in the identification of responders to CRT J.Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2018，19（9）：1010-1018.35 张莉，尹立雪，王锐.超声新技术评估甲状腺功能亢进患者左心室心肌功能研究进展 J.实用医院临床杂志，2022，19（4）：214-217.36 MANGANARO R，MARCHETTA S，DULGHERU R，et al.Correlation between non-invasive myocardial work indices and main parameters of systolic and diastolic function：results from the EACVI NORRE studyJ.Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2020，21（5）：533-541.37 李鹏歌，李莉锦，孙梦娇，等.无创性压力-应变环评估不同心率青年力量型运动员左心室收缩功能的价值 J.中华超声影像学杂志，2021，30（8）：680-684.38 SHOJAEIFARD M，DAVOUDI Z，ERFANIFAR A，et al.Evaluation of diastolic function in newly diagnosed hyperthyroid patients with preserved left ventricular systolic function J.Cardiovasc Endocrinol Metab，2021，10（3）：186-190.39 LI H，ZENG R L，LIAO Y F，et al.Prevalence and risk factors of left ventricular diastolic dysfunction in patients with hyperthyroidism J.Front Endocrinol（Lausanne），2020，11：605712.40 ABAWI D，RINALDI T，FARAGLI A，et al.The non-invasive assessment of myocardial work by pressure-strain analysis：clinical applicationsJ.Heart Fail Rev，2022，27（4）：1261-1279.（收稿：2022-10-19）（修回：2022-11-17）（责任编辑：敖慧斌）21 MACHEREY S，DOERR F，HELDWEIN M，et al.Is manual palpation of the lung necessary in patients undergoing pulmonary metastasectomy？J.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2016，22（3）：351-359.22 PASTORINO U，BUYSE M，FRIEDEL G，et al.Long-term results of lung metastasectomy：prognostic analyses based on 5 206 casesJ.J Thorac Cardiovasc Surg，1997，113（1）：37-49.23 巨少龙，高禹舜.肺转移瘤手术治疗的研究进展 J.肿瘤学杂志，2020，26（6）：522-527.24 汪进益，洪暄，刘刚，等.电视胸腔镜手术治疗肺转移瘤 38 例报告 J.中国微创外科杂志，2014，14（9）：805-808.25 MENG D，FU L H，WANG L M，et al.Video-assisted thoracoscopic surgery versus open thoracotomy in pulmonary metastasectomy：a meta-analysis of observational studies J.Interact Cardiovasc Thorac Surg，2016，22（2）：200-206.26 DACKAM S，OJANGUREN A，PERENTES J Y，et al.Pulmonary metastasectomy J.Revue medicale suisse，2019，15（655）：1221-1225.27 DOWNEY R J M，BAINS M S M.Open Surgical approaches for pulmonary metastasectomyJ.Thoracic surgery clinics，2016，26（1）：13-18.28 PERENTES J Y，KRUEGER T，LOVIS A，et al.Thoracoscopic resection of pulmonary metastasis：current practice and results J.Crit Rev Oncol Hematol，2015，95（1）：105-113.29 NWOGU C E，DCUNHA J，PANG H，et al.VATS lobectomy has better perioperative outcomes than open lobectomy：CALGB 31001，an ancillary analysis of CALGB 140202（Alliance）J.Ann Thorac Surg，2015，99（2）：399-405.30 PROVENZI M，SAETTINI F，CONTER V，et al.Is there a role for high dose chemotherapy and blood stem cell rescue in childhood hepatoblastoma presenting with lung metastases？A case report and literature reviewJ.Ital J Pediatr，2013，39（1）：65.（收稿：2022-12-15）（修回：2023-03-21）（责任编辑：刘仰斌）（上接第586页）609