非小细胞肺癌免疫治疗联合放疗的研究进展.pdf

非小细胞肺癌免疫治疗联合放疗的研究进展刘尧尧 苗健龙:./.作者单位:.山东 济宁济宁医学院临床医学院.山东 济宁济宁市第一人民医院呼吸与危重症医学科通信作者:苗健龙:.肺癌作为全球死亡率最高的恶性肿瘤发病率仅次于乳腺癌 非小细胞肺癌()约占所有肺癌类型的 大多数 患者在确诊时已是晚期失去手术机会 年生存率不到 含铂化疗、放疗()和靶向治疗等系统性治疗一直是大多数晚期 患者的主要治疗手段但疾病进展和耐药问题仍未改善最近随着在免疫检查点阻断方面的突破以及对肿瘤免疫生物学的深入了解使癌症治疗模式发生了转变 免疫检查点抑制剂()在早期临床试验中表现出良好的疗效 基于 和 两个关键期临床试验结果 指南推荐 单药成为晚期 的二线治疗方案 一项针对以中国人群为主的随机开放期临床试验同样显示与多西他赛相比 改善了在铂类双药化疗期间或之后进展的鳞状或非鳞状 患者总生存期()在、等驱动基因阴性而 高表达(肿瘤比例评分)患者中 单药或者联合化疗、联合化疗及抗血管生成药被推荐为晚期 一线用药 但在多项临床试验中 单药治疗的有效率比较低大多数患者对 的反应并不敏感 目前研究表明 免疫治疗与 的联合应用表现出一定疗效 作用机制为 可以对恶性肿瘤细胞 造成不可修复的损伤从而导致细胞永久停止增殖或调节细胞死亡 除此之外 还具有强大的免疫调节能力可以通过诱导肿瘤免疫原性细胞死亡()使肿瘤变成原位“自体疫苗”并产生“远隔效应”可以通过克服免疫抑制性肿瘤微环境()来提高免疫治疗的效果 但联合治疗获益的同时给患者带来毒副作用的增加且目前联合治疗的模式、时机等问题尚无定论 为进一步指导临床治疗方案的选择本文就 的免疫治疗联合 的研究进展做一综述一、免疫治疗联合放疗的作用机制以程序性细胞死亡受体 ()、程序性细胞死亡配体()、细胞毒 淋巴细胞相关蛋白()等免疫检查点为靶点的 可提高自身对肿瘤抗原的免疫反应 然而有些免疫“冷”肿瘤上由于这些免疫检查点表达较低、中存在血管屏障和基质免疫抑制因子、缺乏适当的细胞因子促进 细胞浸润等原因导致患者对 的反应较差 有研究发现将 与 结合起来的免疫放射疗法()可以增强 全身疗效和促进对免疫原性差肿瘤的抗肿瘤免疫反应 研究表明 可以通过上调、和 等免疫原性细胞表面标志物增强免疫系统的抗肿瘤效果 同时 可以通过促进趋化因子的释放和改变血管表型来促进免疫细胞对受照射肿瘤组织的浸润为发挥有效的抗肿瘤反应提供了一个更有利的免疫微环境 还可以诱发由活性氧介导的 损伤从而导致 又在钙网蛋白、高迁移率族蛋白 和 等分子的介导下促进树突状细胞的成熟和呈递以及细胞毒性 淋巴细胞()的激活从而增强自身抗肿瘤免疫反应 释放的危险信号变成了一种非常有效的“原位疫苗”导致 的启动和相关细胞因子的产生尤其是 进一步作用于远处的非照射转移灶明显抑制转移性肿瘤的进展这被称为“远临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期隔效应”但临床上单纯 所致的“远隔效应”罕见原因可能是虽然 存在一定的免疫激活效应但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受因此联合 可以更好地发挥远位抗肿瘤效应 最近的研究表明受照射 产生的 介导了肿瘤细胞表面 的上调导致 细胞耗竭削弱了肿瘤抗原特异性免疫反应但与 的联合方案可以有效消除这种抵抗通过以上作用机制 可以增强肿瘤细胞免疫原性使免疫“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤为 的适用范围拓宽了道路 免疫治疗可以解除自身免疫抑制状态增强抗肿瘤免疫 成为肺癌治疗领域极富潜力的治疗模式二、免疫治疗联合放疗的疗效 早期 免疫治疗联合放疗对于早期 患者手术仍是主要的治疗手段但是对于高龄、伴有其他严重系统疾病或不愿接受手术切除的患者 指南推荐可接受立体定向体外放射治疗()其疗效不亚于手术 一项旨在探索 在 患者新辅助治疗的研究()中 等首先报道了 名早期 患者手术前应用两个周期 后主要病理反应率为且几乎没有副作用 而在 研究中显示新辅助 或 联合 治疗早期可切除 的 例患者中 单药组的主要病理反应率仅为 将 与 联合使用是否能提高效用 据此一项单中心随机期临床试验旨在评估 在早期 患者新辅助治疗中与 联合应用的疗效研究表明 联合 组比 单 药 组 有 更 高 的 主 要 病 理 反 应 率()耐受性良好且安全目前仍有多项实验在积极探索早期 患者 后 行 免 疫 辅 助 治 疗 的 模 式 例 如:这项期临床试验正在研究 联合或不联合 在治疗 期 或复发 患者中的效果 是一项针对 期 患者进行 后给于 的随机多中心开放期临床研究 目前这两项临床试验均未到达研究终点 局部晚期 免疫治疗联合放疗一项多中心期随机对照试验 旨在评估 对同步放化疗后期不可切除 患者影响研究表明 组对比安慰剂组无论中位(个月 个月 )、中位死亡或远处转移时间(个月 个 月 )、年 生 存 率()都有显著提高且安全性相似 因此 研究中同步放化疗联合免疫治疗模式中无论生存时间还是生活质量都有提升 研究同样证实对于不可切除的期 患者同步放化疗后 巩固治疗可以全面提高患者的 和(中位 为 个月中位 为 个月)且 至 级肺炎的发生率并不高于单纯放化疗 一项针对局部晚期、不可切除的 期 患者的随机、双盲、安慰剂对照的 期临床试验评估了抗 抗体 在同步或序贯放化疗后疾病未进展的期 患者中的有效性和安全性 研究发现 组的 明显长于安慰剂组(中位 为 个月 个月 )对于上述患者在同步或序贯放化疗后给药可能是一种有效的巩固治疗但仍需要更长的随访来证实这一结论 转移性 免疫治疗联合放疗目前少数研究证实:可以增强免疫疗效可以提高晚期 的疗效对于 低表达患者疗效更好 一项随机多中心期临床研究 探索 联合 治疗晚期寡转移 的疗效和安全性研究结果虽未达到预期但联合治疗组无论客观缓解率()()、中位(个月 个月 )、中位(个月 个月 )都有了成倍的提高且在 表达阴性的患者中更加显著 的结果应值得肯定 另一项单中心随机/期临床试验 进行了相似的研究结果同样显示:联合 可能对 低表达的患者更有利 等对这两项临床试验进行了汇总分析结果显示 组比单独免疫组具有更显著的()、疾 病 控 制 率()、中位 (个月临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期 个月 )和中位(个月 个月 )此外从汇总分析中并没有发现 表达状态与 组疗效的相关性下一步需要更多的临床研究来评估二者相关性越来越多的研究 已经证实了 联合 的疗效 包括、和 等 疗效是否与 种类不同相关 等回顾了两项针对转移性 患者 联合(抗 单抗)或(抗 单抗)治疗的前瞻性试验(、)结果表明:较 获得更好的()但这一结论仅限于转移性 且样本量少()仍需要更多的临床试验证实三、免疫治疗联合放疗的治疗方式 免疫治疗联合放疗的时序 和 给药的顺序目前并无定论有临床研究显示 联合同步 与联合序贯 在肺癌患者中的疗效无显著差异 试验的一个亚组分析表明在 后 天内给予 的 患者比超过 天给予的可以获得更高的生存效益 等的研究中发现在姑息性 个月后接受 治疗的患者原发肿瘤和远处肿瘤都明显消退 还有研究发现 联合同步 给药 与抗 单抗的组合最为有效 等研究发现抗 单抗在 前给药效果最好 以上研究提示不同 与 联合时联合方式不同疗效不同下一步需要进一步扩大样本研究探索最佳组合模式 免疫治疗联合放疗的剂量选择研究显示较高剂量的 有助于通过杀死肿瘤细胞来诱导细胞因子和趋化因子的产生和释放从而在 的背景下创造炎性微环境来促进 细胞浸润并产生“远隔效应”可以准确地向相对较小的靶区输送高剂量放射线同时对周围健康组织造成较小的损害 对于晚期 患者有研究显示 联合 与联合传统 相比表现出更高的 和 然而高于 的单剂量照射会导致核酸酶 的剂量上调过度表达的 会明显地降解通过放射受损的从而减弱肿瘤细胞免疫原性、抑制 分泌和 通路激活阻碍“远隔效应”的产生 同时 等研究发现较高剂量()的照射会导致更多 的释放 与高剂量 不同的是:低剂量 虽然不能杀死肿瘤细胞但可以显著增强效应 细胞和自然杀伤细胞对肿瘤的浸润、调节肿瘤微环境、减少高剂量 所引发的免疫抑制细胞信号(例如:减少 的生成和促使 型巨噬细胞向 型转化)从而提高免疫治疗的疗效 等比较了消融剂量()与低分割剂量()或更高分割剂量()与抗 单抗联合应用的效果 结果表明:低分割()方案在诱导免疫渗透和非局域效应方面比单一的消融剂量()更有效 等试图建立一种兼具高剂量 和低剂量 优点的联合免疫治疗方案:针对 个月内接受免疫治疗进展的转移性癌症患者对照组仅给予高剂量(/次)实验组给予高剂量 联合低剂量(/次)尽管联合组与单独高剂量 组的 和 没有显著差异但中位(个月 个月)和(个月 个月)对比 耐药晚期 患者中位(个月)和(个月)仍令人鼓舞目前大多数关于联合治疗的研究都是回顾性的或者是小规模的队列研究 治疗的最佳治疗方式没有明确结论需要更多的临床试验进行探索研究四、免疫治疗联合放疗的安全性目前评估 安全性的临床试验不断增加多数研究数据显示:相关副作用并没有因为联合 而显著增加 在 期临床试验的二次分析中显示与既往未接受过放疗的患者相比晚期 既往放疗患者 治疗可延长 和 安全性可接受 一项旨在研究中国人群晚期 患者 联合 的疗效和不良反应的临床试验显示既往放疗组与未放疗组的肺相关不良反应相近()与 试验二次分析结果一致 一项 分析显示与非联合治疗相比 虽然未增加严重不良事件的发生率(级)但增加了 级免疫相关性肺炎或放射性肺炎的发生率 此外最临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期近的一项研究报告称在广泛转移的 患者中同步使用、和 的毒性并不比序贯治疗高而且多部位 的耐受性良好 故目前认为 安全性可控但仍需要进一步研究证实五、总结和展望 和 的抗肿瘤免疫调节机制揭示了两者在肿瘤治疗中的潜在协同作用 和 的联合使用不仅可以增强正向免疫调节还可以显著减弱负向免疫抵抗从而为提升 患者的生存时间和改善预后带来巨大希望安全性可控 但 的有效适用范围仍不明确如何筛选肺癌 获益人群、优化 方案以及如何监测管理 不良反应等一系列问题亟待解决参考文献 .:.():.:.():.():.():.():.:.():.():.():.:.():.():.():.():.():.:.():.():.():.():.():.():.:.():./:.():.:.():.:.:.?.():.():.临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期.():.():.():.:.():.:.():.:.():.():.():.:/.():.:.():.:.():.:.():.():.():.():.():.:.().():.:.()():.():.:.:.陈慧静 贺春语 葛红 等.既往放疗对二线及以上应用 治疗期非小细胞肺癌疗效和不良反应影响.中华放射肿瘤学杂志 ():./:.():.():.收稿日期:临床肺科杂志 年 月 第 卷第 期