二甲双胍在皮肤科的应用.pdf

综述165皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3【通信作者】朱才勇，E-mail:【收稿日期】2023-02-03二甲双胍在皮肤科的应用白璐，朱才勇（中国人民解放军陆军第八十集团军医院皮肤病科，山东潍坊261021）【摘要】二甲双胍是一种治疗 2 型糖尿病的经典药物，其价格低廉，安全性高。近年来国内外学者通过临床及体外研究发现该药对于痤疮、银屑病、皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤、脱发、鲜红斑痣等疾病均有治疗作用，局部使用还可治疗黄褐斑、促进伤口愈合、改善光老化等。本文就该药在皮肤科的应用情况进行综述。【关键词】二甲双胍；治疗；皮肤科；应用中图分类号：R751文献标志码：Adoi：10.3969/j.issn.1002-1310.2023.03.004Application of metformin in dermatologyBAI Lu，ZHU Caiyong （Department of Dermatology，the Hospital of NO.80 Group Army，Weifang 261021，China）【Abstract】Metformin is a classic drug for the treatment of type 2 diabetes，with low price and high safety.In recent years，domestic and abroad scholars have found that it has therapeutic effects on acne，psoriasis，skin basal cell carcinoma，squamous cell carcinoma，melanoma，alopecia，port wine stain and other diseases through clinical and in vitro research.Local use can also treat melasma，promote wound healing，and improve photoaging.In this paper，the author reviewed the application of this drug in dermatology.【Key words】Metformin；Treatment；Dermatology；Application二甲双胍（Metformin，Met）是一种治疗 2 型糖尿病的经典药物，主要通过抑制肝脏分解肝糖原，增加外周组织对胰岛素的敏感性等机制起到降糖作用。近年来，国内外学者发现 Met 在皮肤科中对痤疮、银屑病、皮肤肿瘤等有一定的治疗作用，对多毛症、黑棘皮病等内分泌相关皮肤病已证实有效，局部使用具有治疗黄褐斑、促进伤口愈合等作用。笔者将从局部用药、系统用药及体外研究等方面综述近年来该药在治疗皮肤病方面的研究进展。1局部治疗1.1黄褐斑黄褐斑是一种常见的表现为面部黄褐色或深咖啡色片状斑的获得性色素性疾病。发病机制复杂，治疗难度大，首选三联乳膏（4%氢醌+0.025%维 A 酸+0.01%氟轻松）（triple combination cream，TCC），但长期使用易导致不良反应。Met 可激活单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMP-activate protein kinase，AMPK），抑制雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），降低细胞内环磷酸腺苷水平，下调小眼症相关转录因子，阻断 master 基因，下调黑素基因的转录，使酪氨酸酶、酪氨酸相关蛋白（tyrosinase-related protein 1，TRP）-1 和 TRP-2、MelanA（melanoma antigen recognized by T cells，MART-1）和蛋白激酶 C-（protein kinase C-，PKC-）等蛋白质合成减少1。AboAlsoud2等对40 例患者平均分成两组进行随机对照研究。第 1 组每晚外用 30%Met 乳膏，第 2 组每晚外用 TCC，白天均外用 SPF 50+防晒霜。8 周后发现两组的疗效无统计学差异（P=0.968）。TCC 组有 3 例出现红斑、脱屑。Met 组出现炎症后色素沉着、红斑和烧灼感仅有 1 例，但与TCC组无统计学差异，两组均无严重不良反应。Mapar 等3比较了局部使用 Met 和安慰剂治疗黄褐斑的疗效，发现 15%Met 乳膏可显著降低黄褐斑严重指数评分，治疗 12 周耐受性良好。1.2中央离心性瘢痕脱发（central centrifugal cicatricial alopecia，CCCA）CCCA 是一种重度炎症致纤维化引起的脱发，主要发生在非裔人中，治疗困难。Met通过激活 AMPK 及一系列下游激素发挥作用，增加胰岛素敏感性，减少循环脂质和雄激素。Araoye 等4报道了 1 例 69 岁的 CCCA 黑人女性患者既往外用 5%米诺地尔泡沫，皮损内注射曲安奈德 8 次，局部外用0.05%氯倍他索软膏和 Viviscal 效果差。5 年后停用曲安奈德和米诺地尔，开始外用 10%Met 乳膏，开始每周 3 次，之后每日 1 次。6 个月后大量头发再生。另 1 例女性患者皮损内注射曲安奈德 5 个疗程，外用 5%米诺地尔泡沫、2%酮康唑乳膏和 0.05%氯倍他索软膏，9 个月后仅脱发区域的边缘有改善，后患166综述皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3者外用米诺地尔、皮损内注射曲安奈德及每日 1 次外用 10%Met 乳膏，4 个月后显著改善。副作用仅是局部皮肤干燥和刺激。1.3促进伤口愈合近期，Liu 等5发现热敏水凝胶（Pluronic F127，PF127）与锌和 Met 的配位复合物（ZnMet）组合成一种新型可喷涂粘合剂（ZnMet-PF127）。ZnMet-PF127 可通过促进细胞增殖、血管生成和胶原形成，有效加速创伤和烧伤皮肤的愈合。ZnMet 可通过激活自噬来抑制 ROS 的产生，激活AMPK 信号，保护细胞免受氧化应激诱导的损伤并促进皮肤伤口的愈合。ZnMet 复合物还具有较强的抗金黄色葡萄球菌、大肠杆菌活性，可减少伤口感染几率。Tawfeek 等6研究盐酸二甲双胍水凝胶对伤口愈合治疗的潜力，首先对大鼠的伤口愈合情况进行了评估。结果发现，MET-HCL 水凝胶具有较高的药物含量，无刺激性。从第 7d 起大鼠的伤口收缩百分比显著增加（P 0.05），研究者还对下肢创伤和皮肤溃疡患者进行了临床研究，患者的创伤和皮肤溃疡分别于21d 和 30d 后完全愈合。2系统治疗2.1痤疮痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，与高雄激素血症相关，女性高雄激素血症最常见于多囊卵巢综合征。在一项研究中7，40 例女性患“痤疮”和“多囊卵巢综合症”，所有患者口服Met 500mg 3 次/d，连续 8 周。患者的痤疮严重程度显著降低（P0.001）。约20%的患者出现轻度腹泻、恶心、腹部不适、厌食，口中金属味等胃肠道反应，两例因严重腹泻而停药。2.2基底细胞癌（basal cell carcinoma，BCC）、鳞状细胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）Met 可通过抑制刺猬信号（sonic hedgehog）通路发挥抗癌作用。Adalsteinsson 等8对 2003 年 2017 年的 6880例 BCC、原位或侵袭性 SCC 患者研究发现即使在低剂量下，Met 也能降低发生 BCC 的风险，未观察到SCC 发生风险增加。在 501 1500 日剂量单位中，原位 SCC 风险轻度增加。Misitzis9对参加角质形成细胞癌（keratinocyte carcinoma，KC）化学预防试验的患者进行分析，发现与非 Met 使用者相比，Met 使用者患 SCC 的风险显著降低，调整后的危险比（HR）为0.45（P0.01），而患BCC的风险也降低（HR：0.70，P 0.03）。Met 能否作为高危患者的化学保护手段应进一步研究。2.3化脓性汗腺炎（hidradenitis suppurativa，HS）HS 是一种表现为疼痛性结节和脓肿的可致窦道、筛状瘢痕及挛缩的慢性炎症性疾病，与代谢综合征、肥胖和胰岛素抵抗有关。体内外越来越多的证据表明Met 可下调 HS 发病机制中的重要细胞因子 IL-6、干扰素、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和 IL-17，具有显著的抗炎特性。一项回顾性研究10中 53 例 HS 患者（其中 4 例患糖尿病）接受 Met 治疗，Met 通常在口服抗生素和其他全身治疗后作为二线药物开始使用，初始剂量 500mg，每日 1 次，如耐受两周后增加到每日 2 次，治疗的平均持续时间为 11.3 个月。68%的患者病情好转。其中，19%对二甲双胍单药治疗完全有效，25%没有改善。Met：治疗的耐受性良好，胃肠道副作用发生率为 11%。2.4黑棘皮病（acanthosis nigricans，AN）AN 表现为对称分布于皮肤褶皱部位的色素沉着和角化过度的斑块，分为代谢、遗传或自身免疫性、副肿瘤性、医源性、特发性和混合性 AN 这 7 种类型。AN 最常见于胰岛素抵抗、糖尿病和肥胖等代谢紊乱疾病患者中。高胰岛素水平下，角质形成细胞和成纤维细胞的胰岛素样生长因子 1（insulin-like growth factor，IGF-1）受体相结合，促使角化过度斑块的形成。Rizzo11报告一例 34 岁秘鲁女性患者体重显著增加，伴有多毛、闭经和抑郁、严重的胰岛素抵抗、多囊卵巢综合征，排除库欣综合征，肿瘤标志物、甲状腺超声及胸腹部检查均正常。胰岛素抵抗在多囊卵巢综合征发病中也起着至关重要的作用。高水平的胰岛素与卵巢中的 IGF-1 受体结合，导致卵巢分泌雄激素增加。患者口服二甲双胍 850 mg（2 次/d），配合低热量饮食和运动，口服避孕药屈螺旋酮/乙炔雌二醇治疗高雄激素血症和多囊卵巢综合征，他卡西醇乳膏局部治疗 1 次/d。2 月后患者体重减轻，月经恢复，皮损尤其是颈部和腋窝部位显著改善。2.5寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris，PV）PV是最常见的天疱疮类型，目前主要的治疗方法是糖皮质激素，可诱导约 5%25%的患者发生糖尿病。IgG4 和 IgG1 是活动性疾病中主要的抗桥粒蛋白自身抗体，Rahmatpour12等对 12 例患者（无糖尿病等病史）先予泼尼松龙（0.5mg/Kg/d）和硫唑嘌呤（1mg/Kg/d）治疗 2 个月，加入 Met（1000mg 2 次/d）2 个月。IgG1由（534.92134.83）mg/dL降至（481.58130.46）mg/dL（P 0.001），IgG4 由（51.8327.26）mg/dL降至（44.5026.05）mg/dL（P 0.001），干扰素-由（277.99108.71）pg/mL 降至（45.0517.080）pg/mL（P=0.030）。Met 对参与 PV 的 IgG4 的抑制作用最大。因此 Met 对 PV 具有免疫调节作用，对糖皮质激素的并发症有控制作用。未来有望成为 PV 的有综述167皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.3效辅助治疗手段。2.6银屑病DC 是 IL-23 的主要来源，在银屑病中起着关键作用，而 IL-23 在 DC 中的调节机制尚不清楚。Matsuda-Taniguchi 等13研究了 Met 对 IL-36诱导的 IL-23 产生的影响。Met 抑制 IL-36 诱导的NF-B 的磷酸化，随后 Nfkbiz 下调，导致小鼠骨髓来源树突状细胞（mouse bone marrow derived dendritic cell，BMDC）中 IL-23 的产生受到抑制，可能有助于银屑病的治疗。Tam14等对合并代谢综合征的银屑病患者进行前瞻性试验。治疗组（35 例）接受甲 氨 蝶 呤（Methotrexate，MTX）（7.5mg/w）和 Met（500mg/d）治疗，对照组（31 例）仅接受 MTX 治疗。3 个月后，联合治疗组平均银屑病面积和严重度指数（Psoriasis area and severity index，PASI）下降了58.72%，34.3%患者达到“非常好”和“好”，但对照组没有“良好”或以上的患者（P 0.005），平均 PASI 下降 50.22%。联合治疗组和单药治疗组的甘油三酯水平也显著下降（P 0.05），但两组之间无统计学差异。两组总胆固醇变化有显著差异。两组血糖均下降，但无统计学差异。MTX 和 Met 均作用于AMPK，该酶通过细胞外信号调节激酶1/2（extracellular regulated kinase1/2，ERK1/2）通路使细胞周期停止，从而抑制细胞生长。AMPK 激活可抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，iNOS）、树突状细胞（dendritic cell，DC）、T 细胞和单核细胞/巨噬细胞，但也刺激 IL-10 和转化生长因子（TGF-），产生抗炎作用。大量研究表明15，Met（850mg/d）联合局部治疗显著减少CD4+T淋巴细胞、IL-2、CRP、铜蓝蛋白、ALT 和 AST。Met 下调了 TNF-和干扰素-C 等炎症标志物。Met 具有通过有丝分裂-线粒体激活蛋白激酶途径抑制角质形成细胞生长的能力。Met 还通过雷帕霉素信号通路抑制促炎细胞因子产生。为防止发生低血糖，且无特定治疗指南，Met 剂量为 500mg/d，无患者发生低血糖。Lu 等16观察了 17 年间 Met 应用于银屑病患者，发现使用 Met 与银屑病患者的严重程度、住院率、死亡率无显著相关，即使剂量上调至1000mg，也未发生致患者住院的突发事件。3体外研究3.1瘢痕疙瘩细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的累积和异常的 TGF-信号通路可能是瘢痕疙瘩治疗的潜在靶点。Jeon 等17检测了 Met 作为TGF-信号通路抑制剂在人皮肤成纤维细胞和瘢痕疙瘩中的抗纤维化作用。用 TGF-刺激人真皮成纤维细胞，添加 Met 后，成纤维细胞中 I 型和 III 型胶原及弹性蛋白 mRNA 水平显著降低，I 型胶原蛋白水平显著降低。表明 Met 抑制 TGF-刺激的成纤维细胞和 ECM 的累积。Met 可能是治疗瘢痕疙瘩的有效药物。3.2黑色素瘤黑色素瘤早期可手术治疗，晚期仅能依靠化疗或手术与化疗联合治疗。近年来发现 Met通过抑制 p21 和 AMPK 非依赖细胞介导周期、凋亡及与调节 p53/Bcl-2 相关的自噬作用于黑色素瘤细胞。近期的体外细胞毒性试验显示18，由喷雾技术制备的 Met 负载 Pluronic 修饰脂质体细胞毒性更强，优于相应的药物溶液，半抑制浓度（half maximal inhibitory concentration，IC50）更低。还有研究发现Met 醇质体也能在治疗黑色素瘤和促进伤口愈合上发挥较好的作用19。3.3玫瑰痤疮玫瑰痤疮发病机制不清，免疫功能障碍和血管调节功能异常可能致病。Li 等20通过网络药理学分析确定了 Met 的药理靶点，Met 可通过调节炎症和血管生成信号通路缓解病情。体内外试验验证了 Met 抑制 LL37 和 TNF-诱导角质形成细胞产生活性氧（reactive oxygen species，ROS）和激活MAPK-NF-B 信号，显著改善玫瑰痤疮皮肤病变，包括免疫细胞浸润、细胞因子/趋化因子表达和血管生成。Met 是治疗玫瑰痤疮的潜在药物，但临床效果有待进一步观察。3.4大疱性类天疱疮样获得性大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa acquisita，EBA）EBA 是皮肤或黏膜在轻微机械性创伤后出现以水疱或与深部组织分离为特征的获得性自身免疫性皮肤病。Schilf21研究2-脱氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose，2-DG）和 Met 在 EBA 抗体转移小鼠模型中的作用。在该模型中，Met 和己糖激酶抑制剂（2-DG）均能减轻疾病。免疫复合物刺激中性粒细胞加速有氧糖酵解，从而诱导与 EBA 相关的白三烯 B4 和 ROS 的释放。因此，糖酵解酶己糖激酶和磷酸葡萄糖异构酶抑制剂的 2-DG 和甘油醛-3-磷酸脱氢酶抑制剂的庚二酸能减弱中性粒细胞的反应，降低氧化磷酸化。Met 也可同样抑制这种中性粒细胞反应，中性粒细胞的糖酵解和氧化磷酸化是治疗 EBA 有希望的靶点，推测 2-DG和 Met 是潜在的治疗药物。3.5鲜红斑痣脉冲染料激光（Pulsed dye laser，PDL）是鲜红斑痣的重要治疗手段，但 PDL 仅能清除部分皮损，可能与激光照射后血管再生和血运重建有关。Wang 等22使用兔耳和 SD 大鼠作为动物模型，发现局部使用 Met 可通过抑制 Akt/mTOR/p70S6K通路有效抑制激光治疗后的早期血管生成。3.6预防光损伤，改善光老化日光辐射可诱导 IL-168综述皮肤病与性病 2023 年 6 月第 45 卷第 3 期 Dermatology and Venereology，June.2023，Vol.45，No.31、IL-1、IL-6 和角质形成细胞中的 TNF-等细胞因子产生，促进炎症和细胞凋亡导致皮肤光损伤。Xiao 等23建立了紫外线诱导的急性角质形成细胞损伤体外模型，发现 Met 可抑制该模型中 IL-1、TNF-和成纤维细胞生长因子 2 的转录和分泌等。局部外用 0.6%Met 乳膏有效地减轻紫外线诱导的 MPO 阳性中性粒细胞和 F4/80 阳性巨噬细胞的浸润，减轻 UVB 诱导的小鼠皮肤损伤。Mostafa 等24在 70 只雌性小鼠上进行了试验，结果发现局部应用Met 改善了光老化的临床和组织学症状。同时辅酶Q10 加强了保护作用。这与抑制氧化应激、IL-6、基质金属蛋白酶 1 和胱天蛋白酶、诱导组织蛋白酶 D以及皮肤组织中抗 LC3 和 P62 染色的变化有关。Met除了抗氧化、抗炎和抗凋亡活性外，主要通过诱导组织蛋白酶 D 增强自噬发挥作用。4结语 近年来 Met 被发现可用于银屑病、黄褐斑、黑素瘤等多种难治性皮肤病的治疗，该药价格低廉且安全性好，如能广泛应用可大大减轻患者的经济负担。如局部外用治疗黄褐斑有效且无明显副作用，还能促进伤口愈合、预防感染，可作为鲜红斑痣激光治疗的辅助治疗，系统治疗黑棘皮病、多毛症等内分泌相关皮肤病的效果确切，对炎症性皮肤病如银屑病、化脓性汗腺炎、合并多囊卵巢综合征的痤疮患者效果显著，还可能对皮肤恶性肿瘤有一定的预防和治疗作用。Met 可作为寻常型天疱疮的辅助治疗用药，调节免疫，预防长期使用激素带来血糖升高的副作用，该药亦可作为瘢痕疙瘩、玫瑰痤疮等疾病的潜在治疗药物，也能改善光老化。系统不良反应少，但迄今为止，FDA 仅批准 Met 用于治疗 2 型糖尿病，对于皮肤病的治疗均为说明书外用药。且目前 Met 在皮肤科临床上的应用多为个案、回顾性研究，许多疾病的应用尚处于体外研究阶段，未来需要进行更多大样本、前瞻性临床研究来进一步论证其对于皮肤病人群的治疗价值，并评估其安全性。参考文献1 Pillaiyar T，Manickam M，Jung SH，et al.Recent development of signaling pathways inhibitors of melanogenesisJ.Cell Signal，2017，40：99-115.2 AboAlsoud ES，Eldahshan RM，AbouKhodair Mohammed H，et al.Safety and Efficacy of Topical Metformin 30%cream versus Triple Combination Cream（Kligmans Formula）in treating Melasma：A Randomized Controlled StudyJ.J Cosmet Dermatol，2022，21（6）：2508-2515.3 Mapar M，Hemmati A，Namdari G.Comparing the Efficacy of Topical Metformin and Placebo in the Treatment of Melasma：A Randomized，Double blind，Clinical TrialJ.JPRI，2019，30（4）：1-8.4 Araoye 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