氘代抗心血管病药物的合成研究进展.pdf

对药物分子进行氘代化是目前新药研究的一个热点话题而心血管疾病作为一种病患众多难以治愈且死亡率高的疾病严重威胁着人类健康 考虑到氘代药物具有降低药物代谢速率、延长半衰期及降低毒性等优点开发新型的氘代抗心血管疾病药物具有重要的科研价值和应用价值 本文综述了近几年氘代抗心血管疾病的合成研究进展主要包括抗高血压药、血脂调节药、抗凝血药和离子通道调节剂关 键 词:氘代化 抗心血管药物 药物合成 抗高血压药 血脂调节药 抗凝血药离子通道调节剂中图分类号:.文献标志码:./.(.):.:氢()是一种化学元素在元素周期表中排第一位 氢通常的单质形态为氢气是一种无色无味且易燃的分子气体 氘()是氢的稳定性非放射性同位素在自然界中氘的丰度约占总量的.且大多以重水()的形式存在于海水与普通水中 氘代化是指通过化学反应来使有机化合物中的氢被氘取代从而改变原有分子的各种特性来达到既定目的 由于氘代前后化合物的物理性质并未发生明显的变化且 键要比 键的键长短这就使 键更加稳定 同时氘化化合物由于其在质谱()、核磁共振()和电子自旋共振谱()中显示出独特的信号常作为标记化合物广泛应用于生命科学、环境科学、农药残余检测、污染物跟踪以及物质科学等领域此外氘代化合物还经常用于药物代谢研究和新药研发对人体而言氘元素也是一种较为安全的元素 人体可以持续 个月耐受含量.血药浓度的氘元素而没有任何毒性反应而在人体液中含有高达.的重水时短期内也未见毒副作用 氘代药物是指对某种药物分子上特定位点进行一个或多个氘氢原子替换所获得的药物其中应用最广泛的是碳氢键替换成为碳氘键 然而对于早期开发的上市药物通常存在一些缺点如代谢快、吸收差、药动学参数不理想和药物间存在相互作用等时常需要一天服用多次或较大剂量来保持有效血药浓度 导致药物毒副作用大 与非氘代药物相比氘代药物具有明显的优势:()能够引起血液内的药物消除速度降低从而延长药物在体内的半衰期有利于减少用药剂量降低药物代谢负担()改变药物代谢和改善药代动力学性质有效地降低药物代谢速度提高生物活性、临床疗效()降低药物在进入血液前的代谢速率(例如在肠道中)有助于让更多未代谢的药物进入血液循环降低其副作用、延缓耐药性到来 年美国食品药品监督管理局()批准了全球首个氘代药物梯瓦公司的氘代丁苯那嗪片(安泰坦)上市用于治疗罕见的常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈病该药物可以有效延缓其在体内的药动曲线且对于亨廷顿舞蹈病和迟发性运动障碍上有显著的治疗效果与可接受的安全性和耐受性 年 月国家药品监督管理局()也在优先审评审批后免于临床试验批准了该药进口和在中国上市经过近几年的快速发展氘代化在药物中的研究已经取得了一些进展 考虑到心脑血管疾病具有高患病率、高致残率和高死亡率等特点开发抗心血管疾病氘代药物无疑会给人类带来福音同时对于开发新药具有重大意义 本文将按不同药理作用药物分类来简述近年来抗血管疾病氘代药物的合成进展 抗高血压药盐酸埃他卡林()作为一种新型的抗高血压药物可以有效的扩张动脉近年来还有研究表明该药对脑神经肾脏及肺部亦有一定的保护作用 但由于盐酸埃他卡林化学结构中并无共轭体系或生色基团因此常规的检测方法难以测定药物浓度 张城等以二甲基丁烯()为底物在混酸的催化下与尿素搅拌反应生成 二甲基丁脲()然后在碱性环境下水解生成丁胺()最后与溴代异丙烷化合物()缩合生成氘代盐酸埃他卡林()(图)此外张振清课题组以氘代盐酸埃他卡林为内标物通过 研究了该药物的药代动力学性质表明大鼠和比格犬服药后均表现为一级吸收二房室模型药代动力学参数均无显著性差别 血脂调节药物.依替米贝依替米贝()又称伊折麦布是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂目前已被批准上市在临床中主要用于治疗高血脂症所引起的冠心病 陈礼勤课题组为了辅助观察并检测药物在体内的代谢情况同时进一步开拓更多的药物结构在原有药物的 个苯环上引入了 个氘原子从而合成了含有 个氘原子的依替米贝该项研究以 苄氧基苯甲醛、氟苯胺和氟苯为起始原料经过大小 步反应最终成功合成出含有 个氘原子的依替米贝 具体合成路线如下(图):首先 苄氧基苯甲醛()和氟苯胺()缩合形成(氟苯基)苄氧基苯亚甲胺()化合物 在 的作用下与()羟基丁内酯()反应得到()(氟苯合 成 化 学 .图 盐酸埃他卡林的合成路线 图 氘代依替米贝的合成路线 基)()二羟基乙基(苄氧基苯基)氮杂环丁酮()化合物 在高碘酸钠的作用下氧化生成相应的醛()此外五氘代氟苯()在三氯化铝的作用下发生傅克酰基化反应得到对氟四氘代苯乙酮()然后形成相应的烯醇硅醚()化合物 和化合物 在三氟化硼乙醚的作用下发生 反应得到()(氟苯基)(氟四氘代苯基)羟基羰基丙基(苄氧基苯基)氮杂环丁酮()化合物 在对甲基苯磺酸的催化下发生分子内脱水反应得到相应的()(氟苯基)(氟四氘代苯基)羰基丙烯基(苄氧基苯基)氮杂环丁酮()化合物 在三苯基膦氯化铑的催化下发生选择性氢第 期 陈贤勇等:氘代抗心血管病药物的合成研究进展图 阿托伐他汀钙的合成路线 图 氘代阿托伐他汀钙的合成路线 化还原不饱和双键得到()(氟苯基)(氟四氘代苯基)羰基丙基(苄氧基苯基)氮杂环丁酮()化合物 在手性催化剂.的催化下发生不对称还原得到()(氟苯基)(氟四氘代苯基)()羟丙基(苄氧基苯基)氮杂环丁酮()最后化合物 用/脱苄得到目标药物依替米贝().阿托伐他汀阿托伐他汀()又称立普妥是一合 成 化 学 .图 氘代氯吡格雷的合成路线 种知名的血脂调节药物其有效成分为阿托伐他汀钙盐主要用于治疗高胆固醇血症以及混合型高脂血症也可用于预防高血压、冠心病等心血管疾病 年李文保课题组在经典药物的基础上研究合成了氘代阿托伐他汀钙的路线希望通过氘代的方式来改善阿托伐他汀在人体内的代谢 具体合成路线如下(图):首先异丁酰乙酸甲酯()和苯胺()发生酰胺化反应得到酰胺化产物()化合物 和苯甲醛发生缩合反应得到化合物()在卡宾的催化下与对氟苯甲醛反应得到化合物()和伯胺()发生环化反应得到阿托伐他汀酯()最后 发生水解并与醋酸钙成盐得到阿托伐他汀钙()根据图 所示的合成路线将原料苯胺换成苯胺就可以合成氘代阿托伐他汀钙()同样的合成步骤将苯甲醛用苯甲醛代替也可以氘代阿托伐他汀钙()用氘代对氟苯甲醛代替对氟苯甲醛就可以得到氘代阿托伐他汀钙()如图 所示 如果同时使用/种氘代原料就可以得到多种氘代阿托伐他汀钙 抗凝血药物.氯吡格雷氯吡格雷()是一种血小板抑制剂可以选择性的抑制 与血小板受体的结合从而抑制血小板的凝集最终达到减少血栓形成的可能目前在临床中主要用于预防以及治疗冠心病 但近日的临床研究表明该药药效性质受生物活化及代谢效率影响明显在受试者之间表现出较大的差异性 为了解决药物的代谢稳定性和忍耐性焦波课题组通过在原药的基础上设计合成了氘代氯吡格雷 具体合成路线如下(图):首先噻吩乙酸甲酯()在甲醇钠和氘代甲醇的作用下发生氢氘交换反应得到噻吩乙酸甲酯化合物()化合物 用氘代硼氢化钠还原得到氘代化合物()在三乙胺的作用下与对甲基苯环酰氯反应得到化合物()和()氨基(氯苯基)乙酸甲酯()反应得到胺化产物()最后化合物 和多聚甲醛发生环化反应得到氯吡格雷().替格瑞洛替格瑞洛()同样是一种常用的抗心血管血栓药物主要用于急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非 段抬高心肌梗死或 段抬高心肌梗死)患者 替格瑞洛一般作为对氯吡格雷抵抗患者的替代疗法但替格瑞洛相对氯吡格雷来说其半衰期明显较短通常替格瑞洛 天需要服用 次而氯吡格雷只需 天 次所以延缓替格瑞洛的体内代谢正是目前主要攻克目标之一 年车金鑫等为解决替格瑞洛半衰期短的问题设计并合成了氘代替格瑞洛且通过试验表明氘代化减缓了药物的代谢速率且改善了药物的药代动力学特性 具体合成路线如下(图):首先氘代乙二醇()和苄溴反应生成化合物()在四溴化碳和三苯基膦的作用下得到溴化产物()和氨基醇衍生物()发生亲核取代反应得到化合物()在钯碳催化下发生氢化脱苄反应得到氘代氨基醇衍生物()化合物 和 二氯氨基嘧啶化合物()发生亲核取代反应得到化合物()在和醋酸的作用下发生重氮化反应得到氘代三氮唑嘧啶()最后 和()(二氟苯基)环丙胺()发生亲核取代反应得到氘代替格瑞洛 根据氘代取代基的不同分别可以得到替格瑞洛化合物()替格瑞洛化第 期 陈贤勇等:氘代抗心血管病药物的合成研究进展图 氘代替格瑞洛的合成路线 图 氘代沃拉帕沙的合成路线 合物()和替格瑞洛化合物().沃拉帕沙沃拉帕沙()是在一种从木兰科植物 树皮中提取分离的生物碱喜巴辛的基础上修饰研发而成的药物具有抑制凝血酶受体的药理作用通常用于心脏病发作或动脉堵塞的患者以降低心脏病进一步发作、中风等死亡危险 年张寅生等为满足临床样品检验分析的需要直接以沃拉帕沙()为原料通过在高温加热与氘代浓硫酸进行氢氘交换反应合成了氘代沃拉帕沙()如图 所示.洛沙坦洛沙坦()是第 个上市的非肽类血管紧张素受体拮抗剂 洛沙坦不仅能够有效的拮抗血管紧张素的受体从而有效控制血压还能够延缓慢性肾脏病的恶化而且其不良反应发生率也比较低 洛沙坦于 年首次上市目前已在 多个国家被批准使用用于治疗高血压 为了研究洛沙坦及其类似物的药理及药代动力学陈礼勤课题组在 年成功合成了氘代洛沙坦具体合成路线如下(图):首先四氘代溴甲苯()和(甲氧基苯基)噁唑啉()发生格氏反应得到氘代化合物()于三氯氧磷中回流得到噁唑啉水解产物()和 反应得到溴代化合物()和咪唑衍生物()发生亲核取代反应得到化合物()与叠氮化钠在三乙胺作用下发生反应环化得到四氮唑产物()最后用高锰酸四丁基铵合 成 化 学 .图 氘代洛沙坦的合成路线 图 氘代利伐沙班的合成路线 氧化得到氘代洛沙坦().利伐沙班利伐沙班()作为一种 因子活性位点的选择性阻断剂是一种新型的抗凝药物主要用于下肢深静脉血栓、肺栓塞以及非瓣膜病的房颤的抗凝治疗且目前副作用较小 但目前测量利伐沙班血药浓度的内标物与利伐沙班之间仍存在差异因此在分析鉴定时仍需要更合适的第 期 陈贤勇等:氘代抗心血管病药物的合成研究进展图 氘代盐酸美西律衍生物的合成路线 内标来辅助鉴定 吴小艾课题组选择以苯胺为原料经过缩合、环化、硝化、还原、取代和酰化等反应合成了氘代利伐沙班 具体合成路线如下(图):首先五氘代苯胺()和 溴乙醇发生亲核取代反应得到化合物()和氯乙酰氯发生酰化反应得到化合物()在碱的作用下发生分子内亲核取代环化反应得到化合物()在强酸的作用下发生硝化反应得到苯环上硝化产物()上的硝基用铁粉还原得到化合物()和()环氧乙烷衍生物发生亲核开环反应得到化合物()用羰基二咪唑()关环得到噁唑酮衍生物()用三氟醋酸脱去叔丁氧羰基()得到化合物()最后 和 氯噻吩酰氯发生酰胺化反应得到目前产物氘代利伐沙班()离子通道调节剂盐酸美西律()又叫做慢心律实际上是一类钠通道抗心律失常的阻断剂主要用于治疗室性早搏对于室性早搏能起到一定的抑制作用 如果室性早搏是劳累或者其它应激因素造成盐酸美西律可以对症进行治疗但不宜长期使用长期使用反而会有促心律失常甚至有降低心功能和影响心功能的副作用 年 课题组在盐酸美西律的基础上设计合成了多种氘代盐酸美西律衍生物并通过细胞实验表明氘代盐酸美西律衍生物不会改变分子的心血管特性同时可以延长心脏动作电位具体合成路线如下(图):化合物()中的羰基用氘代硼氢化钠还原得到相应的氘代醇化合物()通过光延反应得到化合物()用水合肼脱去邻苯酰亚胺保护基得到相应的胺()最后成盐得到氘代盐酸美西律衍生物()结论与展望氘代化合物目前已经广泛应用于生命科学、环境科学、农药残余检测和污染物跟踪等领域在医药领域的应用也引起广泛的关注 将氘代技术应用于心脑血管疾病得到抗心脑血管疾病氘代药物对于研发新型的抗心脑血管疾病药物具有重要的学术意义和应用前景 然而目前合成氘标记的抗心脑血管病药物非常有限且合成步骤冗长、成本高极大阻碍了其商品化的进程 因此一方面发展可商业化的氘代试剂减少化学合成步骤优化合成工艺从而高效合成抗心脑血管疾病氘代药物另外一方面发展新型催化体系能够在原来药物的基础上精准氘代化无疑是发展合成抗心脑血管疾病氘代药物的最优方法这也必将推到氘代药物的快速发展参考文献 .():.():./.():.:.合 成 化 学 .():.():.张寅生.氘代药物研发的过去、现在与未来.药学进展():.(.:.():.).():.:.:.():.():.():.:.():.():.王曦杜云飞.氘代药物的研究进展.天津药学():.(.():.)宋瑞捧刘佳麟李贝等.氘标记药物分子的合成进展.中国医药工业杂志():.(.():.).():.():./.():.张城杨日芳仲伯华等.氘标记盐酸埃他卡林的合成及其质谱裂解途径.中国药物化学杂志():.(.():.)李红叶.氘标记药物依替米贝和安非他酮吗啉醇的合成.南京:南京航空航天大学.(.:.).():.:.:.():.():.黄雨刘保民刘戌时等.氘代沃拉帕沙的设计与合成.中国药科大学学报():.(.():.)吴文超张池沈祖成等.具有高同位素丰度氘标记的洛沙坦及 羧酸洛沙坦的合成.中国药科大学学报():.(.第 期 陈贤勇等:氘代抗心血管病药物的合成研究进展 .():.)潘立立尹洪海张琨皓等.利伐沙班的合成工艺研究.华西药学杂志():.(.():.).:.():.合 成 化 学 .