代谢型谷氨酸受体5与临床相关疾病的关系研究进展.pdf

代谢型谷氨酸受体是中枢谷氨酸能系统的重要受体之一在中枢神经系统方面发挥着重要作用广泛参与调控突触传递、突触可塑性、神经兴奋性/抑制性平衡等生理过程 研究发现 与多种不同的神经系统疾病和非神经系统疾病密切相关因此其作为潜在的药物治疗靶点日益受到关注 本文旨在对 的结构、分布、生理功能以及 在神经系统疾病、非神经系统疾病中的作用进行概述以期为 在临床相关疾病中的研究提供有意义的参考【关键词】谷氨酸代谢型谷氨酸受体代谢型谷氨酸受体 神经系统疾病非神经系统疾病【中图分类号】【文献标识码】【文章编号】().【】()()./.【】谷氨酸()在中枢神经系统方面发挥着至关重要的作用其不仅能够调控突触活动、维系神经内网的稳定更是神经细胞损伤以及炎性反应的枢纽 组代谢型谷氨酸受体()作为其要员之一近年来更是被不断报道 研究发现与神经系统和非神经系统方面疾病的联系日益紧密针对该受体相关疾病临床治疗应用的可行性以及有效性越来越得到人们的关注 的激活是许多神经系统疾病如帕金森病、癫痫、亨廷顿病非神经系统疾病如肿瘤、肝病发展的关键环节因而 已然成为临床相关疾病的治疗靶点之一 的分布及功能 是大脑内主要的兴奋性类神经递质谷氨酸能系统的异常是各种中枢神经系统疾病的基础 主要激活两种受体:离子型谷氨酸受体()和 代 谢 型 谷 氨 酸 受 体()主要分为三种不同的类型:甲基天冬氨酸()、氨基羟基甲基异恶唑丙酸()和红藻氨酸()受体 可以直接耦合膜离子通道并介导快速兴奋性突触的传递 是中枢谷氨酸能系统的重要受体之一广泛参与机体调控突触传递、突触可塑性、神经兴奋性或抑制性平衡等生理过程中 依照氨基酸序列的同源性及其药理性质 可分为三型:亚族型包含 和 亚 族 型 包 含 和亚族型包含、和 族 型多位于突触后神经元主要影响突触后神经元的兴奋性亚族 型主要位于突触后神经末梢和神经胶质等信号通路的上游/的激活可以抑制突触前神经末梢谷氨酸的释放由于缺乏选择性配体亚族型(和)不太为人所知 除 外型 广泛分布于整个中枢神经系统()中 他们多存在于突触前末端主要作用则是抑制谷氨酸能和氨基丁酸()能突触神经递质的释放河北医药 年 月 第 卷 第 期 不仅在神经系统疾病中发挥重要作用而且也表达在多种外周组织中如成纤维细胞、成骨细胞和肝细胞并参与调节其主要的生物学功能.的结构和分布 是由 中的谷氨酸激活的 蛋白耦联受体它们在整个神经系统的神经元和神经胶质细胞上都有表达 研究发现在 中 主要位于突触间隙附近 有助于突触效能的微调并控制神经传递的准确性和敏锐度 受体可以与多种 蛋白发生混杂耦合反应并与复杂流动的蛋白质支架复合物相互作用因此对于 信号转导机制的理解仍然是复杂的 在许多重要神经元信号传递过程中发挥重要作用包括突触的形成、长时程抑制以及作为调控物质参与星形胶质细胞介导的兴奋性突触后电流的增强等 另外在细胞水平上 还可调节神经胶质细胞、神经前体干细胞、胚胎干细胞和胶质瘤细胞的生长和迁移 研究表明 在结肠、乳腺和前列腺癌细胞中都存在可行性机制.的生理功能 主要是与/发生耦联通过启动经典信号通路来调控膜受体的活性、基因转录、蛋白合成等细胞活动 通过刺激磷酸肌醇水解进而形成两个第二传递信使:肌醇三磷酸()和甘油二酯()它们可从 诱导的细胞内钙动员开始启动细胞内事件的级联 此外许多细胞内信号分子如蛋白激酶()、蛋白激酶()、丝裂原活化蛋白激酶()、细胞外信号相关激酶()和 反应元件结合蛋白()也都能被 激活而进一步发挥相应作用 近年来 主要参与在由于谷氨酸分泌过多导致的中枢神经系统疾病中如癫痫、神经源性或炎性疼痛、精神病、运动障碍、头痛和药物成瘾等 和相关神经系统疾病.和帕金森病()是一种常见的神经退行性疾病主要的病理生理改变是黑质网和其他大脑区域选择性和进行性多巴胺()神经元丢失并伴有路易体形成所导致的/的激活可以抑制纹状体中神经元活动并促进多巴胺从黑质纹状体末端释放由此我们是否可以假设 或可影响基底节突触的传递 杨叔媛等验证了激活 导致的神经系统毒性与 神经毒剂对于神经元变性导致的 作用结果是一致的 激活 能增强 和环腺苷酸()的活性增强细胞内 的释放最终导致过度氧化磷酸化和过多活性氧化产物的产生导致神经系统毒性高浓度的 对于 起着神经毒素的作用在脑内可导致神经元细胞的损伤和死亡同时相关研究证明了使用 的拮抗剂或负变构调节剂可改善 症状延缓 的进展减少脑内神经元的破坏性损伤 另 外 在 发 病 导 致 的 运 动 障 碍 中 可以通过降低乙酰胆碱()的水平调节 的平衡来改善 患者的症状 在 导致的运动障碍实验中通过实时荧光定量()检测出 表达于绝大部分的胆碱能神经系统中给予 拮抗剂 甲基 苯基乙 炔 嘧 啶 ()后 的分泌明显降低谷氨酸能的神经活性得以调节大脑的认知力提高这表明 或可直接靶向作用于脑内神经的代谢障碍部位达到治疗或缓解 的目的.和癫痫病 目前抗癫痫药物()是缓解癫痫症状的主流治疗选择而难治性癫痫的发生率和抗癫痫药物剂量依赖性导致的神经毒性是治疗癫痫的主要瓶颈 癫痫持续发作状态下谷氨酸能蓄积再摄取障碍刺激 及其受体导致神经元长时间处于过度亢奋状态而引起癫痫的发生 但是最近的研究表明星形胶质细胞的变化也可能会导致癫痫的发生 的信号转导在调节三方突触、星形胶质细胞和神经元之间的结构和功能相互作用中起着关键作用星形胶质细胞中 清除受损和 信号转导的变化都可能导致癫痫的发生 星形胶质细胞主要是通过 依赖性谷氨酸转运蛋白()、谷氨酸天冬氨酸 转 运 蛋 白()以及 来调节和响应 中的细胞外 水平而 和 是兴奋性神经元传递后 中 清除的主要转运蛋白 转运蛋白的失调可能会导致癫痫的发生 在人类和动物颞叶癫痫()模型中一直可以观察到星形胶质细胞中 信号的表达并且 存在于癫痫持续状态以及癫痫发生的整个过程中的星形胶质细胞中 然而 的表达和功能在同等时间段内未发生癫痫的动物中是短暂的这意味着 模式的表达可能持续存在于癫痫发展或其消退的过程中.和亨廷顿病亨廷顿病()是一种常染色体显性神经变性疾病 患者在发病 年内存在高死亡率 研究发现河北医药 年 月 第 卷 第 期 聚集体的形成与纹状体神经变性都和 的进展高度相关 是大脑中的主要兴奋性神经递质 型中的 可通过与突变的 相互作用在 中发挥重要作用 在大多数 动物模型中 的发展都与细胞内 稳态的缺陷有关因为已经证明突变的 是通过多种不同机制导致细胞内 浓度增加而产生的 通过激活磷脂酶()的活性进一步与磷脂酰肌醇发生水解分化为 和 与其肌浆网上的受体结合细胞钙库内的 随即被释放从而增加了细胞内 的数量并激活 又催化细胞膜钙通道发生磷酸化促进了 的内流在 小鼠纹状体神经元模型中 的刺激促进了 受体的敏化进一步加速了细胞外信号调节激酶 发生磷酸化反应 磷酸化可能减少了 的聚集以及神经元细胞死亡有助于神经保护 另外应用(的一种正变构调节剂)能够在体外和体内延缓 相关症状 在(另一种 小鼠模型)中利用 干预可显著改善小鼠的识别记忆激活对神经元存活至关重要的细胞信号通路防止纹状体中的神经元丢失减少 的聚集形成增强了细胞的运动活性进一步强调了 作为治疗神经退行性疾病尤其是 药物的潜力 总的来说人们普遍认为 对 介导的运动行为改变很重要 或可成为 的潜在治疗靶点 和非中枢神经系统疾病.和肿瘤许多恶性肿瘤临床上至今没有彻底的治疗手段 与多型肿瘤的发生关系密切高表达于多型肿瘤的发展进程中 多发性骨髓瘤()是一种致死率极高的恶性浆 细 胞 肿 瘤 等发 现 在 中 也 有 的参与在 细胞实验中分别给予 的激动剂和拮抗剂后使用 观察后发现与正常细胞相比 在 细胞系和 组织中都存在过表达应用 的激动剂和拮抗剂治疗后发现 激动剂诱导的上调可促进 细胞活力、加速细胞增殖并抑制细胞凋亡 这表明 可能参与了促进 的细胞增殖和抑制细胞凋亡等过程 等证实了 的拮抗剂 在缺氧下条件下可以抑制 的活性并促进细胞死亡诱导线粒体氧化功能相关基因的表达同时降低胶质瘤细胞系中的 磷酸化水平而 活化则逆转了 对缺氧诱导的胶质瘤细胞死亡的抑制这些结果表明 可能是恶性胶质瘤等缺氧肿瘤的潜在治疗靶点也为临床研究肿瘤的预防和治疗提供了新的可行手段 卵巢癌()具有早期病变多无症状、不易察觉晚期病变不典型等特点 研究发现 的沉默表达与卵巢癌细胞 存在紧密关联 楚广民等利用小干扰()作用于 癌细胞的实验检测了 沉默表达后 的有关表达情况其结果表明经过 的靶向作用 的 表达水平呈显著下降趋势 的沉默表达广泛参与 癌细胞的分化、增殖以及凋亡等阶段 此外 对于降低卵巢癌细胞 迁移能力的途径可能是通过与谷氨酸受体密切相关的/信号通路来实现的/信号通路存在于大多数肿瘤细胞中细胞内 的过表达可以显著增加 蛋白的表达同时又抑制 蛋白的磷酸化这表明/信号通路作为介导通路之一积极参与卵巢癌 细胞的增殖、分化等过程 的沉默表达通过降低 细胞的活力或可进一步延缓卵巢癌的发展 另外在非神经组织中结直肠癌对氟尿嘧啶化疗的敏感性与谷氨酸受体的表达密切相关下调谷氨酸受体的表达可增加其对化疗的敏感性 在口腔鳞状细胞癌中也有表达抑制 可以抑制癌细胞的生长而激活 可以促进癌细胞生长上述发现或可进一步为肿瘤的预防和治疗提供潜在的药物靶点和治疗思路.和肝病.和脂肪性肝炎:脂肪若过多堆积于肝脏中则会导致肝脏的脂肪性炎性改变 罗燮等发现抑制 的活性可调节肝脏内脂肪细胞脂滴形态的改变转化肝细胞中的白色脂肪逐渐棕色化进一步促进脂肪的分解 白色脂肪细胞是人体内经典的脂肪细胞可储存体内过多的能量而引发肥胖棕色脂肪细胞因含有大量的线粒体并以自身产热的形式消耗能量进而对抗肥胖 在实验小鼠的白色脂肪前体细胞 中发现使用 的拮抗剂()处理后小鼠的脂肪细胞脂滴体积较前明显减小机体能量消耗的增加可致小鼠肥胖指数减低体重下降 和 拮抗剂可明显拮抗 细胞中白色脂肪的表达促进脂肪细胞棕色化并调控相关基因、和 的表达但是这种调节对促进机体脂肪细胞发育的基因 则没有明显影响 这表明 通过其拮抗剂在调节脂肪细胞形态转变脂肪特异性基因增强呼吸氧耗率和能量消耗以及脂肪分解能力等方面有着重要河北医药 年 月 第 卷 第 期 作用 在 阻断脂肪变性的体外模型中将 细 胞 与 激 动 剂 和 抑 制 剂(/)经过预孵和油酸酯/棕榈酸酯(/)双重处理后在培养细胞中观察到 的调节没有改变/的细胞活力但使用其拮抗剂 后可防止/细胞内胞内脂质的积累 抑制作用还与/诱导的调节脂肪代谢的通路()和过氧化物增殖激活受体()表达变化的逆转有关同样使用 在诱导型一氧化氮合酶()和半胱天冬酶()表达中或 活性中没有观察到任何变化 这表明 的药理阻断可能是通过调节 和 的表达减少了与/一起孵育的 细胞中的脂肪积累进而减弱了脂肪变性体外模型中的脂肪堆积 另外酒精性脂肪性肝病()的致病原因主要是长期大量饮酒导致的肝脏脂质浸润以及肝细胞坏死如果早期不加以控制则会连累肝脏炎症性改变及纤维硬化的发生 等发现酒精可以诱导肝星状细胞()中 的选择性表达 转运蛋白是一组双链抗蛋白系统 的代偿性增加了细胞外 的水平通过 转运蛋白介导胱氨酸的摄取与 的流出耦合导致血液中 的增加 的上调进一步增加了 的产生随后激活邻近 上的 以诱导 的产生衍生的 花生酰甘油()通过激活大麻素受体()从而影响 中新生脂肪的生成内源性大麻素受体通过大麻素受体 和(和)表达于肝组织中 的激活可促进肝脏脂肪变性和纤维化抑制 可减轻酒精诱导的脂肪变性以及纤维炎症的发生.和 肝 纤 维 化:肝 纤 维 化()多是由于各种致病因素导致肝脏发生慢性或反复纤维炎性改变 其发生基础是肝脏受损时肝巨噬细胞释放的细胞因子如血小板源性生长因子()、转化生长因子()、结缔组织生长因子()等和活性氧()直接或间接的作用于刺激 不断分化、增殖继而转化为肌成纤维样细胞()可分泌大量的肝内细胞外基质()并与基质金属蛋白酶在肝脏内启动组织重构造成细胞外基质的大量沉积和纤维瘢痕的形成 被激活的 与()细胞等多种免疫细胞交互影响生成()、和干扰素()等致炎因子 与其他组织中的 细胞相比肝组织中大部分的 细胞更多的存在于肝细胞内 研究发现 细胞可通过增加其自身的细胞毒性杀灭活化的 进而抑制肝纤维化的发展 的特异性激动剂 氯对羟基苯甘氨酸可增加 细胞的细胞毒性进而抑制 的增殖、分化并加速其凋亡延缓肝纤维化的发展 等发现在小鼠体内/外的 细胞中激活 细胞的细胞毒性呈正向式递增 细胞毒性的增加也可导致抗纤维化细胞因子 的产生或可抑制肝纤维化发展的进程 在给予四氯化碳()注射的 周以及相应的胆碱缺乏饮食后与野生型()小鼠相比 敲除()小鼠的肝纤维化更严重 细胞频率显著降低 相反 细胞中 的体外活化显著增加了抗纤维化相关基因的表达如 干扰素()、穿孔素()、杀伤细胞凝集素样受体()以及通过/细胞外信号相关激酶()途径产生的 这表明 可通过增强 细胞的细胞毒性从而减缓肝纤维化的发展速率这或许是我们研究肝纤维化的又一可行性领域 但是随着胞内 摄取量的增加细胞外的 含量和 细胞中 的刺激则相对减少 因此这可能是 能够逃避晚期肝纤维化中 细胞毒性的潜在原因.和肝癌:肝癌多是指在肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生占位性病变而引起的恶性肿瘤肝癌的发生发展多与乙型肝炎和丙型肝炎病毒的慢性感染有关其整体预后不佳 近年来 多次被证实表达在肝脏疾病的发展中并且对肝炎、肝纤维化都发挥了一定的调节作用但是 在肝癌发展中的具体机制仍没有详细阐明 细胞是肝脏病变过程中一个重要的肝癌细胞 在肝癌细胞中存在表达激活 可以促进 细胞的生长 应用其特异性激动剂 处理 癌细胞实验中发现 激活受体后可引起 细胞活力的剂量依赖性增加以及 磷酸化水平的一过性增加在 时可达到峰值激活 可引起、以及下游转录因子、和核转录因子()等信号通路的活性增强而且、信号通路及下游转录因子都与肝癌的发生发展密切相关 此结果提示 的激活或可通过影响 癌细胞进而在某种程度上影响肝癌的发展 为了进一步验证 在肝癌中是否发挥作用王楠楠等选用培养的正常小鼠肝原代细胞河北医药 年 月 第 卷 第 期 和肝癌细胞系 为实验模型应用 刺激肝癌细胞 中 的活性可以看到小鼠肝原代和肝癌细胞系 中都有 的表达且 的活性增强可影响 细胞活力的增加 处理能够激活两种细胞中的 信号通路且激活 中的 所需剂量较小这一结果说明肝癌细胞上表达的 更易受到激动剂的调节从而促进癌细胞的生长、凋亡以及浸润研究发现在大鼠肝组织、小鼠肝原代细胞以及人肝癌细胞 中也都存在 的表达并且其表达及功能存在差异此差异可能是肝细胞癌发生发展的原因之一 例如在脂多糖()和半乳糖胺造成的急性肝损伤模型中选择性的阻断 可从形态学上改善肝组织降低肝损伤减少肝纤维化的形成甚至减少死亡率在醋氨酚导致的肝毒性模型中阻断 可减少 和活性氧()的产生增加肝组织中 磷酸葡萄糖脱氢酶()的活性维持机体的稳定性继而延缓肝脏的炎症发展此外在肝组织的缺氧损伤中阻断 也对肝脏起到了保护作用 总之 与肝癌的演变密切相关但如何更好的运用到肝癌的临床治疗中也是未来研究非常值得期待解决的问题之一 对 结构、分布、生理功能以及对 在神经系统疾病、非神经系统疾病中的作用进行了概述在中枢神经系统中大部分的突触兴奋性传递作用都是由谷氨酸及其受体介导的它几乎参与了大脑调节的全过程 随着研究成果的不断更新 所发挥的作用不再仅局限于神经系统疾病领域在非神经性疾病中的靶向作用也越来越突出参考文献 .:.():.():.王靖徐芳杨孔.蛋白偶联受体研究进展.西南民族大学学报(自然科学版)():.袁记方 张晨光 王舒婷等.阻断 抑制肝癌细胞 增殖.中国生物化学与分子生物学报():.:.():.王嘉炜 王汉东.代谢性谷氨酸受体 在神经胶质细胞中的研究进展.中华神经外科疾病研究杂志():.:.李春艳 赵洪庆 杨蕙等.谷氨酸兴奋毒性及其调节剂的研究进展.中国药理学通报():.():.朱恩妮 吴超然 廖红.代谢型谷氨酸受体 在中枢神经系统疾病中的研究进展.中国药科大学学报():./.():.():./.:.:.():.():.:.杨叔媛 宋璐 吴娜等.组代谢型谷氨酸受体在帕金森病大鼠模型中的表达变化.中国神经免疫学和神经病学杂志():.():.卫馨雅 赵盼 杨春晓.代谢型谷氨酸受体 和相关临床疾病.基础医学与临床():.:.:.():.():.():.():.:.()河北医药 年 月 第 卷 第 期 .:.():.():.().():.():.():.:.()():.:.():.:.中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会.卵巢恶性肿瘤诊断与治疗指南(年版).中国癌症杂志():./.():.楚广民 张建波 孙淼淼.沉默 对卵巢癌 细胞生物学特性的影响及其机制研究.临床肿瘤学杂志():.():./.():.():.():.罗燮 曾粒 袁磊.代谢型谷氨酸受体()调控白色脂肪细胞棕色化.基础医学与临床():.():.():.?.():.:.():.():.:.():.:.():.:.():.李天阳 涂正坤 苏立山.自然杀伤细胞对肝星状细胞的调控及其在肝纤维化中的作用.临床肝胆病杂志():.():.():.吴宇晨刘羽欣赵刚.细胞与肝纤维化的研究进展/.中国免疫学杂志:.()():.():.():.:.武永乐谷利杨荟敏等.激活 通过 信号通路调节肝癌细胞 生长.中国生物化学与分子生物学报():.:.():.王楠楠谷利杨荟敏等.代谢型谷氨酸受体 在小鼠肝原代细胞和肝癌细胞中的表达及作用.疾病监测():.():.(收稿日期:)河北医药 年 月 第 卷 第 期