雌激素参与口颌面疼痛的研究进展.pdf

作者简介：陆嘉莉，硕士，医师。作者单位：太原，山西医科大学口腔医学院；北京，解放军总医院第三医学中心口腔科通讯作者：贾 静，：雌激素参与口颌面疼痛的研究进展陆嘉莉，张林倩综述 贾 静，审校 【关键词】雌激素；口颌面疼痛；痛觉过敏 【中国图书分类号】口颌面疼痛是指发生于口腔、面部及颈部组织的各种性质的疼痛，患病率高达。发生在口面部的疼痛会影响患者的生理功能及心理状态。有研究发现，颞下颌关节中存在雌激素受体，呈不均质分布，发挥着不同的作用。另外，基于患者疼痛感知和耐受性表现出的明显性别差异，雌激素的作用日益凸显，成为临床研究的热点问题。口颌面疼痛分为牙源性、肌肉骨骼性、神经性和神经血管性疼痛等。临床常见的口颌面疼痛疾病主要有牙髓炎、颞下颌关节紊乱、三叉神经痛、灼口综合征（，）等，有研究发现，雌激素水平的波动与多种类型的口颌面疼痛相关。颞 下 颌 关 节 紊 乱 病（，）常 出 现 颞 下 颌 关 节（，）疼痛或咀嚼肌疼痛症状，等对月经周期不同阶段的女性进行 标准化的临床研究，结果发现，当雌激素水平最低时，与 相关的慢性疼痛等级最高，表明雌激素参与了 相关疼痛的发展。有研究显示，女性进入围绝经期后机体内雌激素水平的变化显著，且发生口腔黏膜烧灼样疼痛的 患者 为围绝经期女性，表明围绝经期雌激素水平的波动易引发口颌面疼痛疾病。以上研究均提示，雌激素对口颌面疼痛的发生具有潜在影响。本文对雌激素影响口颌面疼痛的研究进展进行综述，旨在为临床诊治提供依据。促炎介质的变化雌激素对炎症的发展具有促进作用。一项针对 的研究发现，白细胞介素、肿瘤坏死因子 和血管内皮生长因子等促炎细胞因子是 发病中的重要因素，雌激素可通过直接或间接作用进一步增加这些促炎介质的水平。等研究表明，女性表现出单核细胞高炎症反应，雌激素可增加血液中单核细胞的释放，进而升高 水平。等发现雌激素可通过 通路增加 滑膜中疼痛相关因子、和 的表达。、等细胞因子作用于神经末梢，诱导三叉神经节中 离子通道的表达，雌激素则可通过 和 进一步上调三叉神经节中 的表达，放大神经元中的弱刺激，进而增强 的痛觉感受和炎症性 的痛觉过敏，。此外，雌激素还可增强促炎介质 羟色胺（，）的释放，与 受体结合后，作用于表达瞬时受体电位香草酸亚型（，）离子通道的三叉神经感觉神经元，导致外周敏化，加重雌性大鼠的口面部疼痛行为。以上研究表明，雌激素可增加促炎介质的释放，上调促炎介质诱导的神经元离子通道的表达，这些变化在一定程度上加重了炎性口颌面疼痛。的敏化 家族是一类广泛分布于神经系统的非选择性阳离子通道，可分为 个亚族，即、和。主要表达于伤害性感觉神经元，在体内参与伤害性信号的传导及痛觉的调制。研究发现，雌二醇（）可上调小鼠体内和体外感觉神经元中的 受体，这些 受体被热、酸、辣椒素等形式激活，使感觉神经元致敏，调节三叉神经区域的伤害性反应。使用树脂将金属冠粘结在右上第一磨牙可以诱导大鼠出现慢性咬肌痛觉过敏，雌激素可通过增强 大鼠三叉神经节神经元 的功能来加重这种痛觉过敏。以上研究提示雌激素通过上调 的表达和功能参与口颌面疼痛的发生发展。但也有研究显示，低雌激素状态也可以增加外周神经系统中 的表达，参与口颌面疼痛的形成，例如 患者雌激素水平降低时，口腔黏膜中 和 的表达却显著 武警医学 年 月 第 卷 第 期 ，.，.，DOI:10.14010/ki.wjyx.2023.07.001增加。有研究表明，雌激素在口颌面疼痛中既可发挥促痛作用又可发挥镇痛作用，雌激素对疼痛感知的相反作用可能与以下两方面有关。一方面，疼痛模型的选择会产生较大影响，例如雌激素既能加剧 大鼠实验性咬合干扰诱导的慢性咬肌痛觉过敏，也能缓解 诱导的口面部机械性痛觉过敏。另一方面，雌激素的浓度和持续时间会产生不同影响，有研究显示，用 的 过夜孵育背根神经节（）神经元可以抑制 的激活，但用 的 过夜孵育或短时间（）孵育没有显著改变 的表达。虽然，目前对于雌激素是促伤害性还是抗伤害性并无定论，但对雌激素相关疼痛机制的研究应考虑疼痛模型的选择、雌激素浓度和持续时间，临床上雌激素的选择也应针对患者的病因和疼痛部位进行。不失为治疗口颌面疼痛的一个重要靶点，针对 受体的深入研究能为靶向治疗疼痛的镇痛药物的研发提供新思路。谷氨酸和 氨基丁酸失衡神经系统内兴奋性和抑制性神经传递的失衡会影响神经元的兴奋性，谷氨酸（，）和 氨基丁酸（，）是脑内主要的兴奋性和抑制性神经递质，两者的平衡失调对疼痛信息的传递有重大影响。有研究发现，低雌激素状态下口面部痛温觉传导通路中 和 神经元的比例发生变化，引起这两种神经元神经递质传递失衡，导致兴奋性传递增强，使大鼠口面部疼痛阈值降低，表明雌激素可通过改变 与 的含量影响神经元兴奋性，在口颌面疼痛中发挥作用。和 的合成代谢涉及了一系列复杂的过程。谷氨酸主要是由囊泡膜谷氨酸转运体（，）释放入突触间隙，一部分被胶质细胞或神经元细胞上的兴奋性氨基酸转运体再摄取，另一部分则与突触后神经元上的谷氨酸受体结合，通过离子的流动影响神经元的兴奋性。等研究发现，雌激素可改变三叉神经节、三叉神经脊束核尾侧亚核和丘脑腹后内侧核中型囊泡膜谷氨酸转运体（）的表达水平，提示雌激素可参与谷氨酸的释放过程。体内和体外实验显示，雌激素显著增加了谷氨酸再摄取转运体 和 的表达和功能。此外，雌激素对突触后膜上的谷氨酸受体有调节作用，如雌激素可以通过改变离子型谷氨酸受体 和 亚基的组成调节神经系统中的突触密度；也可以通过雌激素受体（和）与代谢性谷氨酸受体（）之间的偶联，启动 蛋白信号级联反应，进而改变神经元的结构和生理。在谷氨酸脱羧酶（，）的催化下生成，经囊泡膜 转运体（，）释放入突触间隙，部分与突触后膜上的 受体结合，参与神经元之间的信息传递。等发现，雌激素可通过 区域的 能神经元调节 的伤害性感受过程，表明雌激素对 递质有调节作用。等发现，正常大鼠发情周期雌激素水平升高时，外侧丘脑内、及（）受体相关蛋白（）的 和蛋白表达显著增加，提示雌激素可影响 的合成释放过程，参与疼痛的发生发展。此外，雌激素还可 增 加 三 叉 神 经 节 中 受 体 亚 基（）的表达，减少 疼痛模型大鼠的口面部伤害性反应，表明雌激素对突触后膜上的 受体有调控作用。因此，雌激素通过影响 和 的合成、释放、再摄取、结合等过程，导致 和 失衡，影响口颌面疼痛的发生发展。但目前对雌激素影响口面部痛温觉传导通路中 与 合成代谢的研究并不全面，这将成为未来研究的有效切入点。氧化应激反应氧化应激是指体内氧化与抗氧化作用失衡的一种状态，常通过测量活性氧（，）的水平来评估。研究表明，与疼痛信息的传递密切相关，在口面部炎性疼痛模型中发现 的过氧化氢水平增加，且去除 内的氧中间体可降低对口面部疼痛刺激的敏感性。利用膜片钳记录和共聚焦成像技术，有研究发现 参与持续性疼痛的信号传递，通过激活大鼠髓质背角神经元非特异性阳离子通道，进而增加神经元的兴奋性。一项关于大鼠脊髓神经结扎模型的研究显示，脊髓背角神经元中，高水平的线粒体超氧化物增加了周围神经损伤后的兴奋性突触强度，导致了神经性机械过敏，提示高水平 导致的氧化应激反应在神经性痛觉过敏中发挥了重要作用。雌激素是氧化应激的影响因素之一。原代培养 武警医学 年 月 第 卷 第 期 ，.，.，海马源 性 神 经 元 的 体 外 实 验 表 明，可 增 强 活性，阻断氧化应激依赖的线粒体去极化和激活 ，。等发现行卵巢切除术后，大鼠海马和外周疼痛感觉神经元中的、和 活化，胞质 浓度增加，导致 水 平 升 高，而 可 通 过 抑 制，和 的活化减少氧化应激，起到神经保护作用。线粒体被认为是细胞内 来源的主要结构，雌激素对氧化应激的作用机制与线粒体内 的生成有关。泛醌氧化还原酶和单胺氧化酶 可催化线粒体内 的生成，多项研究表明，雌激素可下调大脑中 泛醌氧化还原酶和单胺氧化酶 的表达，减少 的产生，减轻氧化应激程度。雌激素对氧化应激的作用机制也与抗氧化剂的含量有关。机体内有两大类抗氧化剂，分别是以超氧化物歧化酶，过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶为代表的酶类抗氧化剂和以谷胱甘肽、维生素、维生素 为代表的非酶类抗氧化剂。取去卵巢大鼠全血标本检测发现，长期低雌激素状态诱导的氧化应激与谷胱甘肽和总非酶类抗氧化剂的消耗及谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶的活性降低有关。进一步证明了 是影响感觉传递的重要因素，其含量的变化可调节氧化应激反应，与口颌面疼痛的发生发展相关。雌激素则通过影响 的产生和清除，在口颌面疼痛中发挥重要作用。综上所述，口颌面疼痛的发生存在着明显的性别差异，雌激素可影响口颌面疼痛信息在神经元之间的传递，其分子机制既包括外周感受器和神经元中的促炎介质（如、）、和 等重要蛋白、递质，又包含中枢神经系统中的氧化应激反应和神经递质失衡。虽然雌激素影响口颌面疼痛发生发展的神经内分泌机制已有部分研究，但尚处于初级阶段，尤其是雌激素对中枢神经系统的作用仍需进一步探索。此外，雌激素只是影响口颌面疼痛的因素之一，其他如甾体激素、环境、心理等因素也与雌激素相互影响，在口颌面疼痛的发生发展中发挥作用，未来将对其他因素进行相关的研究。【参考文献】，：，：，：，“”：，（）：陈 静，朱 敏 稳定型咬合板联合关节灌洗术治疗颞下颌关节紊乱病的疗效评价 中国口腔颌面外科杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：？，（）：，：郭兆刚，栾 涛，邓 超，等 胶质瘤中 基因家族预后模型的开发和验证 武警医学，（）：，武警医学 年 月 第 卷 第 期 ，.，.，（）：，（）：，（）：，（）（）：，（）：，（）（），（）：，（）：严传婷，杜宜楠，韩 静，等 神经递质和调质参与导水管周围灰质痛觉调控的研究进展 生物化学与生物物理进展，（）：，：，：，（）：，：，：，：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，：（收稿 修回）（责任编辑 郭 青）武警医学 年 月 第 卷 第 期 ，.，.，