环糊精包合技术的研究进展及其在药剂学上的应用.doc

环糊精包合技术的研究进展及其在药剂学上的应用
张智琪1，孙美丽2，王龙娟3，任韡4
（1.解放军总医院南楼药房，北京 100853；
2. 广东药学院药物研究所/广东省药物新剂型重点实验室，广东广州510006；
3．滁州市食品药品检验所，滁州 239000 ；
4.解放军总医院药检室，北京 100853）
基金项目：××××××××,No. ××××××; ××××××××,No.
作者姓名：姓名,学历， 职称。研究方向：××。Tel：××;E-mail:
作者单位：① 邮编 省名城市，单位名称科室；② 邮编 省名城市，单位名称科室
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摘 要精简，按投稿要求控制字数

近年来，包合技术日臻成熟，引起了各领域研究人员的重视，并且已经取得了许多成就。包合技术是指一种分子全部或部分被包藏在另一种分子的空穴结构内形成包合物的技术。具有包合作用的外层分子称为主分子，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子。药物作为客分子经过包合后，溶解度增大，稳定性提高，液体药物可微粉化，可以防止挥发性成分的挥发，掩盖药物的不良味道或气味，降低药物的刺激性和毒副作用，调节释药速度，提高药物的生物利用度，等等。包合材料众多，有环糊精及其衍生物、尿素、胆酸、葡聚糖凝胶、纤维素、淀粉等,制剂中常用环糊精及其衍生物。自从包合技术引入药剂研究领域后，以其诸多优点越来越受到药剂工作者的青睐[[] 陆彬. 药物新剂型与新技术[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2005: 26
]。本文在阅读大量文献基础上，总结出环糊精包合技术研究进展状况及其在药剂学上的应用，以便为药学工作者在此项技术上的研究提供参考。
【关键词】包合技术；应用；研究进展
Abstract
In recent years，clathration technology is increasingly mature,which has captured the attention of researchers from all fields and made great achievements. clathration technology means a technology of a molecular of all or a part is wrapped by another molecula’s hole, then become a closure thing. The outer molecule that can clathration能否作为动词使用？
is called host molecule. The micromolecule existing in the space of major molecule is called guest molecule. Medicine, as guest molecule can get stronger dissolving degrees and improved stability after being clathration. Liquid medicine cam be miconized. It can prevent volatile elements from volatilizing, hide unpleasant odor of the medicine, reduce acrimony and toxic and side-effect of the medicine, adjust releasing speed of the medicine, raise bioavailability and so on. There are many clathration materials, such as cyclodextrin and its derivative, carbamide, cholalic acid, sephadex, cellulose, cellulose, starch, and cyclodextrin normally used in preparation. Since clathration technology is brought into cyclodextrin research field, it has been in good graces because of its various advantages. This article summarized the research progress of clathration technology of cyclodextrin and its application in preparation. This areticle aimed to take effect in this field.
[key words] clathration technology，application, research progress

1.环糊精的结构和性质此段可简化，可重点介绍近年来研究比较多或新型CD衍生物。

环糊精（CD）系经淀粉酶解环合后得到的由6～12个葡萄糖分子连结而成的环状低聚糖化合物，常见的CD为α-CD，β-CD，γ-CD三种类型，目前国内外应用较多的为β-CD。β-CD空间构型为上宽下窄中空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（2-、3-OH）位于宽边处[[] 郭圣荣, 高急君. 环糊精及其对提高药物溶解度和稳定性的研究发展[J]. 中国医药工业杂志, 1998, 29(6): 281-286.
]，结构如图1所示。环筒外部分布的这些羟基为亲水性，内部则是一个具有一定尺寸的手性疏水亲油性空腔。由于这种特殊结构，β-CD作为主体，能将大小和形状适合的疏水性药物分子或官能团作为客体分子嵌入其筒状空腔中而形成一种单分子包合物，所以也称其为“分子微囊”或“超微囊”。
CD对酸较不稳定，但比淀粉和非环状小分子糖类耐酸，对碱、热和机械作用都相当稳定，是一种良好的天然或合成包合材料。动物及人体研究表明，环糊精具有生物相容性、不引起免疫反应、低毒性且能增加药物的稳定性的作用[[] Davis M E, Brewster M E. Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future[J].Nat Rev Drug Discov, 2004, 3(12): 1023-1035.
]。
但是天然CD在水中和有机溶剂中的溶解度都较小，对所能包含的分子大小有所限制，且显示出一定的肾毒性。因此基于对溶解度、易包合性和用药安全方面的考虑，人们对其结构进行修饰得到一系列CD衍生物，尤其是β环糊精的衍生物研究较为深入（表1）。
这也为CD的开发和利用带来了更为广阔的前景。

图1. β-CD的结构示意图

表1.各种环糊精一般性质的比较β-环糊精及其衍生物的特点这些都是比较常知的知识，不必要详细列出，可在此段重点描述一些新型的CD衍生物如磺丁基醚-β-环糊精(SBE-β-CD)的理化性质。

β-CD
7
973
1135
0.70-0.80nm
0.70-0.80nm

34.60nm3
+162.5°
18.5
棱柱状

类型
取代基
应用
亲水型环糊精衍生物
短链烷基、羟烷基、葡萄糖或麦芽糖等支链
增加难溶性药物的溶解度，提高生物利用度。
疏水型环糊精衍生物
酰基、长链烷基
控制疏水性药物的释放，
离子化环糊精衍生物
羧基、硫酸酯型、磺烷基醚型
离子型药物的强增溶剂
两亲型环糊精衍生物
同时含有亲水、疏水性基团
新型制剂

2. CD包合物常用制备方法请重点突出近年来制备方法有何改进或创新，也可增加一些最新的应用案例，给读者以启示

CD包合物制备方法比较多，没每一种方法都有各自的优缺点，因此在实际的研究与应用当中，应该根据主客分子的性质及实验条件选择合适的制备方法。常用的制备方法有以下几种:
2.1饱和水溶液法（重结晶和共沉淀法）
将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物（对于在水中不溶的药物，可以加入少量适当的溶剂进行溶解），不断进行搅拌直到析出沉淀为止。将析出的固体包合物进行过滤，根据客分子的性质，用适当的溶剂洗去固体表面的残留药物，干燥，即得稳定的包合物。本法常应用于实验当中。罗德全[[] 罗德全. 饱和水溶液法制备莪术油β-环糊精包合物[J]. 黑龙江科技信息,2008(11).

]通过正交试验得筛选出用饱和水溶液法制备莪术油β-环糊精包合物的最佳工艺，得出的结果结论是饱和水溶液法相对于研磨法来说制备工艺复杂,莪术油β-环糊精包合物油的包合率受β-环糊精与油的比例、温度、搅拌时间的影响。
2.2超声波法
将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物进行溶解，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择适当的强度，在适当的时间内进行超声，代替搅拌力，将析出的沉淀如2.1法处理得包合物。本法较2.1法节省时间，收率较高。靳学远[[]靳学远， 刘红，秦霞. 番茄红素β-环糊精包合物的超声制备及稳定性研究.[J].食品科学，2011（2）.?
]等以饱和率为指标采用超声法制备番茄红素β-环糊精包合物,并对其稳定性进行研究，得出超声法制备番茄红素β-环糊精包合物是一种适宜的提高番茄红素的稳定性的方法。
2.3研磨法
将CD用2～5倍量的水研匀，加入客分子化合物（难溶于水的先溶于少量有机溶剂中），置于研磨机中混合，研磨成糊状，低温干燥后用适当溶剂洗净、干燥即得。
固相络合法Cetin, E.O.等人将阿苯达唑同β-环糊精直接研磨压片， 相溶解度试验表明主药溶解度随着环糊精量的增加而提高，体外溶出试验表明其溶出速率较原料药快。（ Cetin, E. O., D. Ilem, et al. (2011). "Correlation and in vitro studies on radioactive and nonradioactive albendazole-sharp-cyclodextrin complex tablets." Die Pharmazie - An International Journal of Pharmaceutical Sciences 66(9): 672-676）(Cetin, Ilem et al. 2011_ENREF_1)
2.4 酸碱中和法
该法是将药物溶于碱性溶液中，再与含有环糊精的水溶液混合，直至达到平衡析出沉淀，即得包合物。E. Moore等采用一定浓度的环糊精溶液中和溶有酸性药物的三乙醇胺溶液，过滤后，挥发水分得包合物。结果表明环糊精通过提高酸性药物的溶解度来提高药物在片中的溶出度。 E. Moore, R. Bergamo, and R. Casella Direct.“Compression Tablets Containing a Series of Four β-Cyclodextrin Complexes Formed by Neutralizing an Acidic Drug” Drug Development and Industrial Pharmacy 2000,26(12), 1259-1270
2.5溶剂挥发法
将环糊精和药物分别溶于两种可以互溶的混合溶剂中或者能将两者溶解的溶剂中得澄清溶液，真空干燥去除溶剂得粉末状包合物。Yadav, V. R.等将环糊精和姜黄素按照一定比例溶于乙醇中，得澄清溶液，室温干燥制得包合物。按照此法制备了HP-β-环糊精、甲基化β-环糊精姜黄素包合物，体内外试验表明，环糊精对姜黄素均有增溶作用，以HP-β-环糊精增溶效果最好。S Nandi 等则是将美洛昔康溶于甲醇和二氯甲烷的混合溶液中，缓慢加入环糊精水溶液，搅拌1h，干燥得包合物。
Yadav, V. R., S. Suresh, et al. (2009). "Effect of cyclodextrin complexation of curcumin on its solubility and antiangiogenic and anti-inflammatory activity in rat colitis model." AAPS PharmSciTech 10(3): 752-762.
S Nandi, S Debnath, SY Manjunath,et al. Research Paper Improvement of Dissolution Characteristics of Meloxicam by Complexation with Cyclodextrins.IJPSN 3(4):1263-1270

2.46冷冻干燥法
常用于易溶于水的环糊精包合物，不容易形成结晶或沉淀，或在加热干燥时易分解、变色的包合物。冷冻干燥法使包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。高振珅等人采用此法制备了姜黄素HP-β-环糊精包合物，谢捷等人则制备出葛根素磺丁基醚-β-环糊精包合物。
高振珅,王兰,姜黄素羟丙基-β-环糊精包合物的制备及其性质研究[J]. 中草药,2012,10:5.
谢捷,杜君琛,朱兴一,杨凡,王平. 磺丁基醚-β-环糊精对葛根素的增溶作用及其包合物的研制[J]. 中成药,2012,03:454-458.
2.57喷雾干燥法
常用于遇热性质稳定，易溶于水的包合物。这种方法干燥温度高，受热时间短，产率较高，适宜大工业生产，快速高效[1]。吴江等分别用冷冻干燥和喷雾干燥法挥去溶剂制备了吡罗昔康-β-环糊精包合物,结果表明,2种包合物的包合率均大于90%,体外溶出速率显著快于原药和物理混合物。相较而言,喷雾干燥法制品较有工业化前景。
吴江,阮克萍,张丽珺,徐白,方晓玲. 吡罗昔康-β-环糊精包合物的制备和评价[J]. 中国医药工业杂志,2007,02:101-104.

2.6 8 液-液法和气-液法
主要用于中药中提取的挥发油或芳香化合物的蒸汽或冷凝液水直接通入β-CD溶液中此句话不通
，进行包合，经过滤、干燥即得包合物。傅应华等将川芎、三棱芳香水通过冷凝管直接导入含有β-CD的吸收液进行液-液包合, 得到包合物，该法所得包合物包合效率高，挥发油损失少。
傅应华. 一种制备川芎、三棱挥发油/β-环糊精包合物的新工艺研究[J]. 中成药,2007,10:1440-1442.
2.9 微波辐射法 该法是近年来新兴的制备环糊精包合物的方法，首先将环糊精和药物溶于水和有机溶剂的混合溶液中，然后置于60℃的微波中反应1~2分钟，过滤，用等量的混合溶剂洗去游离的药物或环糊精，真空干燥得包合物。Vij Mohit等比较了研磨法、溶剂挥发法、喷雾干燥法和微波辐射法制备头孢地尼β环糊精包合物，结果表明以微波辐射法最为快捷简便，并且有较高的收率和很好的溶出速率。
Vij Mohit, Garse Harshal, Dand Neha,et al.‘Effect of preparation method on complexation of Cefdinir with β-cyclodextrin’
Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry, 2010, Volume 67, Numbers 1-2, Pages 39-47
2.10超临界流体法 Hussein, K.等采用超临界二氧化碳法制备了布洛芬β-环糊精包合物，该法所得包合物收率（90.6%±2.54%）较共沉淀法的收率（61.3%±0.52%）要高很多，且有很高的溶出度。沈佩琼等也采用此法成功制备出α-生育酚环糊精包合物。
Hussein, K., M. Türk, et al. (2007). "Comparative Evaluation of Ibuprofen/β-Cyclodextrin Complexes Obtained by Supercritical Carbon Dioxide and Other Conventional Methods." Pharmaceutical Research 24(3): 585-592.
沈佩琼,孙丽君,赵亚平. 超临界二氧化碳注入法制备α-生育酚/β-环糊精复合物[J]. 食品科学, 2011, 32(8): 33-36.
正如上文所述，制备CD包合物方法有多种，每种方法都不是万能的，它们都均有自身各自的优缺点，因此从而决定了我们在制剂制备过程中，需要综合考虑，选择最合适的方法。现将上述6种制备方法做个小结，表2中总结了它们的优缺点，以期在具体的制备过程中提供参考。
表2.各种制备方法的特点及适用范围小结最好能增加相应的近3-5年的参考文献，重点突出新的研究进展

方法
特点
适用范围
饱和水溶液法
设备及操作都比较简单，容易实现
实验室常用此法
超声法
搅拌力换成了超声波，使得包合效果更好，节省了时间，收率较高
实验室小量实验可用之
研磨法
研磨的力量比搅拌力更好，包合率更佳，使用了研磨机，操作相对简单
适合制备量较多的制剂
冷冻干燥法
冷冻干燥法使包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。但有设备方面的要求。

易溶于水、不易结晶沉淀，或在加热干燥时易分解、变色者可用此法
喷雾干燥法
干燥温度高，受热时间短，产率较高。也有设备要求。
如制得的包合物易溶于水，遇热性质稳定，可用喷雾干燥法。本法适宜大工业生产，快速高效。
液/气-液法
操作比较麻烦
提取中药中的挥发油或芳香化合物可用此法

3.包合物在药剂学上的应用
包合技术在药剂学中的应用很广，很多多篇文献[[6] 赵慧萍, 王浩, 孟祥军. β-环糊精包合技术在药学领域应用的概述[J].沈阳医学院学报,2009,11(2):120-122.
-][[] 李云, 孙利伟, 赵胜芳, 等. β-环糊精包合技术在中药药剂中的应用[J].中国现代药物应用, 2009,3(1): 189-191
][[] 曾俊, 杨宗发. β- 环糊精及其衍生物在中药领域中的研究进展[J].现代医药卫生,2008,24(2):229-230
][[] 李军, 彭向前, 张鉴. β-环糊精在中药制剂中的应用[J].药学专论,2005,14(6):26-27
][[] 汪洋, 徐庆弟. 包合技术在中药药剂学中的应用[J]. 中国药房, 2008, 19(3):226-228
]都很好地总结了其应用，包括在西药和中药方面的应用，概况起来包括一以下几个方面：提高药物的稳定性、增加药物的溶解度与溶出度、液体药物粉末化与防挥发、掩盖药物不良气味和降低刺激性、调节释药速度，使药物达到速释或缓释的目的、提高药物生物利用度、作为蛋白类药物及靶向制剂的载体，等等。最近报道[[] 于金刚, 黄可龙, 焦飞鹏, 等. 羟丙基-β-环糊精固载相薄层色谱法拆分盐酸克伦特罗对映体[J]. 分析试验室, 2006, 25(3): 75-77.
]，有研究将CD用于药物的分离和分析, 因为CD能提供高度选择性系统, 且具立体选择性, 因而能在色谱分析中对一些难分离的光学异构体、结构异构体的分离发挥特有作用，可用于有效成分的分离和含量测定。
在很多药物制剂中都使用了包含技术，有抗癌药（紫杉醇[[] 梅林, 孙洪范, 宋存先. 紫杉醇制剂研究进展[J]. 中国药学杂志,2006,41(18):1366-1370
] 、白藜芦醇[[] 安伟娟. 白藜芦醇分子环糊精包合物的研究[D]. 河北农业大学. 2009.
]）、抗炎药（吡罗西康[[] 胡鹏翼, 易以木. 固体分散技术与包合技术对吡罗昔康溶出度的影响[J].医药导报,2007,26(5):530-532
]）、抗高血压药（尼群地平[[] 管清香, 林天慕, 丁志英, 等. 尼群地平-β-环糊精包合物的制备[J]. 吉林大学学报（医学版）, 2005,31(5): 811-813.
]）、抗真菌药（伊曲康唑[[] 李丽杰, 王洪光. 环糊精包合技术对伊曲康哇的增溶[J]. 青岛科技大学学报（自然科学版）,2007,28(1): 16-19
]）等等。涉及的药物剂型也包括了绝大多数的药剂学剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、注射剂等等。目前包合技术也解决了中药挥发油的制剂问题，从而广泛地引起了包合技术应用于中药挥发油制剂中的研究，为中药挥发油的广泛应用提供了技术基础。接下来，将本文主要从以下方面从几个给药系统出发，探讨环糊精包合技术在药剂学中的应用。描述太累赘，重新组织

3.1口服给药剂型中的应用胃肠道药物传递系统
目前为止，CD在口服给药剂型中的应用根据用药的要求和药物的性质，主要包括四个方面：速释制剂、缓释制剂、延释制剂和控释制剂延释制剂和靶向制剂。为了使解热镇痛药、心血管舒张药等药物口服后快速达到有效血药浓度,可将这类药物包合于羟丙基-β-CD(HP-β-CD)、麦芽糖-β-CD(G2-β-CD)、2, 3, 6-丁磺基钠-β-CD(SBE-β-CD)等亲水性的CD衍生物中,提高药物的溶解度和溶出速率,增加药物的口服生物利用度。Betlach等[[] Betlach L S, Bertuo J B. Bioavailability of carbamazepine: betcyclodextrin complex in beagle dogs from hydroxypropylmethylcllulosematrix tablets[J]. Eur. J.Pharm .Sci, 2004, 22(2-3): 201-207.
]用2-HP-β-CD包合卡马西平,结果表明2-HP-β-CD对药物具有良好的增释？
作用对药物具有良好的增溶作用。Fernandes等[[] Fernandez C M,Ramos P. Hydrophilic andhydrophobiccyclodextrins in a new sustained release oral formulation of nicardipine: in vitro evaluation and bioavailability studies in rabbits [J]. J Control Release, 2003, 88(1): 127-134.
]制备出了尼卡地平HP-β-CD速释层和TA-β-CD？
阻滞层的双层片, 对其进行体外释放度测试，结果表明在合适的比例下HP-β-CD和TA-β-CD对药物具有缓释调节功能。口服后能迅速达到有效治疗浓度,并且在此浓度范围内能够维持较长的时间，是目前口服药物所追求的理想目标， 而使用合适的CD衍生物做辅料,以此来控制药物的释放，使药物在较长时间内维持一定的有效浓度。Okimoto等[[] Okemos K, Tokunaga Y. Applicability of(SBE)7m-β-CD in controlled-porosity osmotic pump tablets(OPTs)[J]. InterJPharm, 2004, 286: 81-88.
]使用(SBE)7m-β-CD作为渗透剂和增溶剂,分别以氯化钠和泼尼松龙为水溶性和水不溶性模型药物,研究了两种渗透泵片的体外释放性能，实验结果表明(SBE)7m-β-CD对水溶性和水不溶性药物渗透泵片均有控释作用。Kamada等[[] Kamala M, Hirayama F. Cyclodextrin conjugate-based controlled release system: repeated-and prolonged-releases of fetoprotein after oral administration in rats [ J].J Control Release, 2002, 82(2-3): 407-416.
]将酮洛芬(ketoprofen)与α-CD的一级羟基基团共价结合形成包合物,并进行了包合物体内与体外释放性质的测试，只仅在鼠大鼠或小鼠？
的结肠与盲肠部位发现包合物释放,而在鼠其他部位中则相对稳定。鼠口服包合物后, 非共价结合的酮洛芬与HP-β-CD包合物血药浓度则迅速增大，而酮洛芬的血药浓度先经历了约3 h的延滞期,在7 h时达到最高血药浓度。通过以上研究表明,α-CD作为药物的延释制剂辅料具有潜在的应用价值作为药物的肠靶向制剂辅料具有潜在的应用价值。
3.2 口腔、鼻腔、肺部与直肠给药系统
口腔、鼻腔、肺部与直肠给药途径能避免药物的首过效应，从而日益受到制剂研究者的关注。环糊精的应用可以提高难溶药物的溶解度、降低药物的刺激性，使得这些药物实现经胃肠道之外的途径发挥作用。研究报道了由非洛地平HP-β-环糊精制备的口腔贴片、前列腺素E1 HP-β-环糊精用于鼻腔给药、由丙酸倍氯米松γ-环糊精制备的干粉吸入剂、由HP-β-环糊精作为增溶剂的氟比洛芬酯直肠栓剂。
CR Palem, S Kumar Battu, R Gannu.et al. Role of cyclodextrin complexation in felodipine-sustained release matrix tablets intended for oral transmucosal delivery: In vitro and ex vivo characterization. PHARM DEV TECHNOL.2011, 17(3):321-32.
Gu FG, Cui FD, Gao YL.et al. Preparation of prostaglandin E1-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin complex and its nasal delivery in rats. Int J Pharm. 2005 Feb 16;290(1-2):101-8.
Cabral-Marques, H. and R. Almeida (2009). "Optimisation of spray-drying process variables for dry powder inhalation (DPI) formulations of corticosteroid/cyclodextrin inclusion complexes." European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 73(1): 121-129.
JK Kim, MS Kim, JS Park, et al.Thermo-reversible flurbiprofen liquid suppository with HP-β-CD as a solubility enhancer: improvement of rectal bioavailability . J Incl Phenom Macrocycl Chem. 2009,64,(3-4):265-272.

3.3 眼部给药传递系统
由于眼睛角膜屏障的存在、泪液的稀释作用、泪道的引流等原因，许多局部眼用制剂的生物利用度较差，在治疗应用时受到了限制。因此，近年来许多眼科用药制剂研究者范围太大，制剂研究者？
正在探索新型眼部载药系统，以求较长时间地维持药物浓度，减少系统性吸收，减少并发症，增强疗效。适量的环糊精可促进药物在眼角膜的渗透，并且减少药物刺激性和提高药物稳定性。K Kesavan等在制备地塞米松pH依赖性眼用凝胶时，采用HP-β-环糊精提高了地塞米松的水溶性，延长了药物在透过角膜前的保留时间，提高了生物利用度。Kanai K等用2-HP-β-环糊精提高了双硫仑在滴眼液中的溶解度，并研究了滴眼液的眼部抗炎作用，结果表明该滴眼液可行。吲哚美辛（IDM)是一种强效非甾体类抗炎镇痛药，具有显著解热镇痛作用，属弱酸性药物，在水中几乎不溶。临床实践证明，由于该药血药浓度存在“峰谷现象”，使用常规剂量时时常出现毒副作用。蔡永豪等人[[] 蔡永豪, 张晓碧, 刘小飞, 等. 吲哚美辛羟丙基-β-环糊精包合物滴眼液的制备[J]. 制剂技术, 2009, 18(9): 38-39.
]将IDM溶解成HP-β-CD包合物后，再调pH至眼用制剂要求范围，这样既增加了IDM的溶解度，又提高了制剂的稳定性，同时还增加了角膜的渗透性和眼部对药物的吸收。
K Kesavan, S Kant, PN Singh,et al. Effect of Hydroxypropyl-β-cyclodextrin on the Ocular Bioavailability of Dexamethasone from a pH-Induced Mucoadhesive Hydrogel. Curr Eye Res.2011, 36 (10):918-929
Kanai K, Ito Y, Nagai N,et al. Effects of instillation of eyedrops containing disulfiram and hydroxypropyl-β-cyclodextrin inclusion complex on endotoxin-induced uveitis in rats. Curr Eye Res. 2012,37(2):124-31.

3.2注射给药剂型中的应用
羟丙基-β-环糊精具有水中溶解度高、肾毒性小、溶血作用低等特点，是第一个可用于注射制剂的CD衍生物并应用广泛。丹参酮ⅡA常用于心血管疾病方面的治疗，临床上是以丹参酮ⅡA磺酸钠盐的形式出现，但目前有研究[[] 石远. 注射用丹参酮nA包合物的研究[D]. 沈阳药科大学. 2008.
]将其制成HP-β-CD包合物的形式，一方面增加了丹参酮ⅡA剂型的选择性，另一方面改善了丹参酮ⅡA磺酸钠盐在稀释和配伍过程中的理化性质的改变，从而减少了一系列的毒副作用的发生。大蒜油具有抗多种致病性细菌、真菌、原虫、病毒的作用,以及防癌、抑癌作用可，可抑制多种肿瘤细胞生长,并诱导肿瘤细胞凋亡[[] Rose P, Whiteman M, Moore P K, et al. Bioactive S-alk(en)yl cysteine sulfoxide metabolites in the genus Allium: the chemistry of potential therapeutic agents[J]. Nat Prod Rep, 2005,22(9): 351-368.
]。家兔静注大蒜的水溶性成分或挥发油，可使血中的红细胞和血红蛋白减少[[] 敏江. 大蒜的化学、药理和医疗应用[J]. 国外医学情报, 1990,11(4): 1-3
]。但注射用大蒜油HP-β-CD包合物的安全性研究结果表明，小鼠尾静脉尾静注本品的LD50为109.2 mg·kg-1，该包合物无溶血性，未见明显血管刺激性，未产生过敏性反应，热原检查符合规定，证明是一种安全的中药注射剂[[] 王志远. 注射用大蒜油HP-β-CD包合物的安全性研究[J]. 中国 药师,2007,10(8):791-793
]。

3.3皮肤给药剂型中的应用
皮肤是限制药物吸收程度和速度的屏障，为了克服这种屏障作用，环糊精是经皮给药制剂研究者应用较为广泛的辅料之一。肉桂提取物有效成分之一为肉桂酸,具有抗炎与抗真菌作用,广泛用于中药外用治疗关节炎的制剂中，虽然其主要成分的经皮给药显示药物在离体动物皮肤上都有较好的透皮效果[[] Zhu W F, Zhang Y H, Liu H N, et al. Experimental study on percutaneous absorption of cinnamic acid [J]. Chin Tradit Pat Med(中成药), 2003, 25 (6): 443-445.
-[] Zhao H R, Yang Y G , et al. Characteristics of particles of Cortex cinnamomi Ultra-fine powder and its Tran dermal effecting vitro[J]. ChinTraditPatMed (中成药), 2002, 24(9): 653-656.
],但由于肉桂提取物稳定性差,易于挥发[[]Institute of Medicinal Plant Developments and Institute of Mate Medica of Chinese Academy Medical Science· Zhong Yao Zhi(中药志) (V)[M]. Beijing: People’sMedical Publishing Hous,1994: 388·
],因此其有效渗透时间不够长。许东航等人[[] 许东航, 徐翔, 万伟峰, 等. 肉桂提取物β-环糊精包合物经皮渗透性的研究[J]. 中国药学杂志, 43(3)：196-198.
]制备了肉桂提取物β-环糊精包合物应用于经皮给药,结果显示，β-环糊精包合物联合醇质体能显著促进肉桂提取物经皮渗透,提高了其制剂的稳定性，有望成为肉桂提取物新的经皮给药系统。穿心莲内酯具有清热解毒，消炎止痛之功效，用于治疗感冒、发热、头痛和各种感染性疾病，临床上，主要为口服和注射给药。但其微溶于水，口服给药时，生物利用度较低，存在肝首关效应首过效应；味极苦，病人服用顺性差；溶解度低、与微溶于水重复
稳定性差，注射剂都制备成钠盐，注射给药时给病人带来一定的痛苦。李清波[[] 李清波. 穿心莲内酯β-环糊精包合物透皮吸收研究[D]. 吉林大学, 2009
]制备了穿心莲内酯β-环糊精包合物从而改善了穿心莲内酯溶解度和稳定性，改善了药物透皮吸收，提高了生物利用度，为穿心莲内酯新剂型的研究和开发确立了新的目标和方向。
3.4
3.4粘膜给药剂型（滴眼剂）中的应用
由于眼睛角膜屏障的存在、泪液的稀释作用、泪道的引流等原因，许多局部眼用制剂的生物利用度较差，在治疗应用时受到了限制。因此，近年来许多眼科研究者范围太大，制剂研究者？
正在探索新型眼部新的载药系统，以求较长时间地维持药物浓度，减少系统性吸收，减少并发症，增强疗效。尼美舒利(Nimesulide, Nim)，是一新型的具有选择性抑制 COX-2 作用的非甾体抗炎药(NSAIDs)，其抗炎作用强，但 Nim 在水中几乎不溶，限制了其在临床上更广泛的应用。胡彬[[] 胡彬. 尼美舒利-羟丙基-β-环糊精包合物滴眼剂的研究[D]. 华中 科技大学: 2008.
]在含尼美舒利的滴眼剂中选择 HP-β-CD 为包合材料，采用超声法制备尼美舒利-羟丙基-β-环糊精(Nim-HP-β-CD)包合物，可大幅度提高药物的溶解度和溶出速度，并避免使用有机溶剂，减少刺激性，进而制备成滴眼剂，将能和其他非甾体抗炎药滴眼剂一样用于治疗眼部炎症。该制剂符合中华人民共和国药典（2010版）的规定。吲哚美辛（IDM)是一种强效非甾体类抗炎镇痛药，具有显著解热镇痛作用，属弱酸性药物