子宫内膜血管肉瘤一例并文献复习.pdf

子宫内膜血管肉瘤是一种临床比较罕见的间质性肉瘤，其临床症状不典型，诊断相对困难，确诊主要依据组织活检，目前尚无标准的治疗方案。报道1例子宫内膜血管肉瘤患者的诊治情况。患者因阴道异常出血1个月余就诊，期间出血量多于平时月经量。入院后完善专科查体、妇科超声及盆腔磁共振成像等检查，综合外院诊断性刮宫子宫内膜病理切片，考虑子宫内膜肉瘤。行广泛性子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结切除术+腹主动脉旁淋巴结活检术。术后病理示子宫内膜血管肉瘤，临床分期C1期，术后患者未行辅助治疗，术后5个月复查考虑复发转移。子宫内膜血管肉瘤术后复发时间短且具有远处转移的风险，术后辅助性放化疗、免疫治疗及靶向治疗可以提高患者的存活率。【关键词】子宫内膜肿瘤；血管肉瘤；活组织检查；免疫组织化学；治疗Endometrial Angiosarcoma:A Case Report and Literature ReviewLIN Zhi-ming,XU Fei-xue.The First ClinicalMedical College of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China(LIN Zhi-ming);Department of Obstetrics and Gynecology,TheFirst Hospital of Lanzhou University,Lanzhou 730000,China(XU Fei-xue)Corresponding author:XU Fei-xue,E-mail:【Abstract】Endometrial angiosarcoma is a rare interstitial sarcoma in clinic.Its clinical symptoms are atypical anddiagnosis is relatively difficult.The diagnosis is mainly based on tissue biopsy.There is no standard treatment.The diagnosisand treatment of one case of endometrial angiosarcoma was reported.The patient was treated for abnormal vaginal bleeding formore than 1 month,during which the blood loss was more than the usual menstrual volume.After admission,specializedphysical examination,gynecological ultrasound and pelvic magnetic resonance imaging were performed,and endometrialsarcoma was considered based on the diagnostic endometrial curettage pathological section of other hospital.Extensivehysterectomy,bilateral adnexectomy,pelvic lymphadenectomy and para-aortic lymph node biopsy were performed.Postoperativepathology showed endometrial angiosarcoma with clinical stage C1.The patient did not undergo adjuvant treatment after theoperation,and was reviewed 5 months after the operation to consider recurrence and metastasis.The postoperative recurrencetime of endometrial angiosarcoma is short and there is a risk of distant metastasis.Postoperative adjuvant chemoradiotherapy,immunotherapy and targeted therapy after surgery can improve the survival rate of patients.【Keywords】Endometrial neoplasms;Hemangiosarcoma;Biopsy;Immunohistochemistry;Therapy（J Int Obstet Gynecol，2023，50：306-308，312）病例报告 作者单位：730000兰州大学第一临床医学院（林志明）；兰州大学第一医院妇产科（许飞雪）通信作者：许飞雪，E-mail：DOI:10.12280/gjfckx.20220810子宫内膜血管肉瘤在临床上比较少见，临床表现缺乏特异性，在临床上容易被误诊为其他类型的子宫恶性肿瘤，目前尚无统一的子宫内膜血管肉瘤的诊疗相关指南。本文回顾性分析并总结兰州大学第一医院（我院）收治的1例子宫内膜血管肉瘤患者的临床特征、诊治经过和预后，以期提高临床医生对该病的认识，为后期的诊治工作提供参考。1病例报告患者女，50岁，因阴道异常出血1个月余，于2022年8月13日入院治疗。患者平素月经规律，13岁初潮，经期57 d，月经周期2830 d，末次月经：2022年7月11日，月经量中，色暗红，偶有痛经史。孕3产2，1994年2月、1995年11月分别顺产一子，自然流产1次，具体时间不详。既往无高血压、糖尿病史，无手术外伤史，无传染病接触史。患者入院前1个月余无明显诱因出现阴道出血，量多于平时月经量，色暗红，无血块，无白带异常，无腹痛、腹胀等不适。遂就诊于当地医院，入院后行妇科超声示：子宫肌瘤。盆腔磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）示：考虑子宫占位性病变，子宫内膜癌不排除。进一步完善分段诊刮，子宫内膜送病理活检结果回报示：子宫内膜恶性肿瘤，多考虑间叶组织源性恶性肿瘤，需进一步免疫组织化学明确分型。当地医院给予止血、预防感染等治疗。患者为行进一步治疗于2022年8月13日就诊于我院妇产科门诊，门诊以“子宫内膜恶性肿瘤”收306国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3入院。入院后妇科查体：阴毛分布均匀，外阴发育正常，已婚已产型，阴道通畅，黏膜光滑，宫颈肥大，形态正常，未见出血，触之质硬，触血阴性，子宫体积增大，如孕2个半月大小，左侧宫旁组织增厚，右侧宫旁未触及明显异常。肿瘤标志物甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、CA19-9、CA72-4、人附睾蛋白4和鳞状细胞癌抗原等均未见明显异常。妇科超声检查示：子宫前位，宫体大小约81 mm82 mm65 mm，轮廓清晰，形态尚规则；肌层回声不均，前后壁见数个低回声区，边界尚清，形态欠规则，其中最大的位于后壁，大小约14 mm11 mm，内未见明显血流信号；前壁可见大小约47 mm25 mm的低回声区，边界欠清，形态欠规则，内可见血流信号；内膜线居中，回声不均匀，厚约25 mm。考虑子宫体积增大；子宫内膜增厚；子宫多发低回声区（考虑子宫肌瘤）。CT全腹增强+三维重建检查示：子宫体积增大，宫腔内混杂密度子宫肌层全层受累，考虑子宫内膜癌，建议行MRI进一步检查；子宫多发性平滑肌瘤；肝脏钙化灶。盆腔MRI平扫+增强示（见图1）：子宫前位，体积增大，内膜增厚、不均匀强化，宫腔内可见异常信号团块影，T1呈低信号，增强不均匀强化，下部突向宫颈、侵及宫颈间质，左侧宫角部浆膜面欠规整；上壁及前壁肌壁间可见多发结节状强化影，较大者直径约13 mm，宫腔近宫颈口见直径约8 mm短T1信号结节；右侧髂血管旁可见增大淋巴结。考虑子宫内膜癌（A期可能）；子宫多发性肌瘤可能；右侧髂血管旁淋巴结增大。当地医院诊断性刮宫子宫内膜病理切片我院会诊意见：片状出血灶内见少量异形细胞呈弥漫片状排列，考虑分化差的恶性肿瘤。根据患者病史、专科查体及辅助检查，术前考虑诊断：子宫内膜肉瘤。排除手术禁忌证后，于2022年8月16日全身麻醉下行手术治疗。腹腔镜下探查可见两侧结肠旁沟粘连，子宫增大，如孕3个月大小，形态规则，表面尚光滑，浆膜未见明显异常，质地中，活动度可，与周围组织无粘连，无宫旁组织增厚，双附件未见明显异常。遂行广泛性子宫切除术+双侧输卵管切除术+双侧卵巢切除术+盆腔淋巴结清扫术+腹主动脉旁淋巴结活检术+腹腔抗肿瘤药物冲洗。术后病理检查镜下示：（子宫内膜肿物）瘤细胞梭形，呈弥漫片状排列，病理性核分裂象多见，瘤组织灶性出血坏死，脉管内可见瘤栓（见图2）；双侧输卵管及卵巢未见恶性成分；左侧盆腔淋巴结可见转移（1/14），右侧盆腔淋巴结（0/13）和腹主动脉旁淋巴结（0/3）未见转移。免疫组织化学检查示：（子宫肌壁间结节）钙调结合蛋白（Caldesmon）（+），CD10（局灶+），细胞角蛋白（cytokeratin，CK）-（Pan）（-），结蛋白（Desmin）（+），Ki-67阳性（5%），p16（-），p53（-）；（子宫内膜肿物）CD10（-），CD117（局灶+），CD31（+，血管内可见瘤栓），CK7（-），D2-40（+），Desmin（部分核+），雌激素受体（estrogen receptor，ER）（-），E26转录因子相关基因（E26 transformation-specific-related gene，ERG）（+），Ki-67阳性率70%，天冬氨酸蛋白酶A（Napsin A）（-），p16（-），p53（+），孕激素受体（progesterone receptor，PR)（-），S100（-），平滑肌肌动蛋白（smooth muscle actin，SMA）（-），波形蛋白（Vimentin）（+），CK-（Pan）（-）。病理诊断：子宫内膜血管肉瘤（C1期）；多发性子宫平滑肌瘤。患者于2022年8月24日出院，术后因受疫情影响，未按时接受后续辅助治疗（辅助放疗、全身化疗及靶向治疗）。2023年1月6日患者于我院妇科门诊复查盆腔MRI提示：残端壁增厚并轻度强化，考虑复发可能，周围及腹膜后多发肿大淋巴结，考虑转移。于2023年1月11日给予吡柔比星（第1天70 mg静脉滴注）+异环磷酰胺（第14天2 g静脉滴注）化疗方案，化疗过程顺利，未见明显不良反应。计划前期行6个周期的化疗。2讨论2.1病因及机制血管肉瘤是起源于血管或淋巴管内皮细胞的恶性软组织肉瘤，发病率低，在软组织肉瘤中占比不足1%2%1-2。血管肉瘤的起病原因尚不清楚，目前考虑血管肉瘤的发生与外伤、血管畸形、慢性感染性疾病、长期的慢性淋巴水肿、放射线暴露、化学毒物接触及家族性疾病等因素有关3-6。关于子宫内膜血管肉瘤的报道比较少见，多为散发病例报道，临床上多见于绝经后老年女性，其发病机制尚注：子宫前位，体积增大，内膜增厚、不均匀强化，宫腔内可见异常信号团块影，右侧髂血管旁可见增大淋巴结。图 1盆腔 MRI 图注：瘤细胞梭形，呈弥漫片状排列，病理性核分裂象多见，瘤组织灶性出血坏死，脉管内可见瘤栓。图 2子宫内膜肿物病理图（HE染色200）307国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.3不明确，可能的致病机制包括：子宫肌瘤或子宫其他病变引起子宫内膜血管畸形，并在后续的恶性转变中发挥作用6；CD31、CD34、CD45和CD117高表达的早期内皮祖细胞可能参与血管肉瘤的形成。本例患者早期并未表现出明显的高危因素，因而其病因追踪相对困难。2.2临床特征及诊断子宫内膜血管肉瘤缺乏特异性临床特征，与其他子宫内膜恶性肿瘤难以鉴别。临床常表现为异常子宫出血、子宫增大、腹痛和盆腔包块等非特异性症状。专科查体难以鉴别其与其他子宫内膜恶性肿瘤。术前进行超声检查往往提示患者子宫内膜非均匀性增厚，盆腔MRI平扫及增强扫描有助于明确肿瘤发生的部位、形态、大小及侵袭程度7。子宫内膜血管肉瘤确诊有赖于病理活检，肉眼观子宫内膜血管肉瘤表面可形成质地糟脆组织，伴发溃疡、坏死等，切面可呈深红色或棕色，深入子宫肌层8；镜下观子宫内膜血管肉瘤与其他部位的血管肉瘤相似，表现为异形明显的血管和大量内皮细胞，或表现为梭形、多角形、上皮样和原始圆形细胞，多有病理性核分裂象。免疫组织化学对子宫内膜血管肉瘤的分型诊断及鉴别诊断有重要意义，CD31、CD34、第因子相关抗原（factor related antigen，FRag）和血管内皮生长因子（vascular endothelialgrowth factor，VEGF）阳性有助于血管肉瘤的诊断，而阴性表达的Desmin、Caldesmon、CD10和HMB45等有助于排除血管肉瘤的诊断9。本例患者早期未见特殊临床特征，主要表现为异常子宫出血，子宫内膜血管肉瘤临床进展较快，就诊时期别相对较晚。出现异常子宫出血的患者，尤其是绝经后再出血应及时就诊。盆腔MRI诊断参考价值较高，术前明确诊断有赖于诊断性刮宫，组织活检联合免疫组织化学可确诊。该患者免疫组织化学结果示CD31（+）、Desmin（部分核+）、CD10（-）等，有助于子宫内膜血管肉瘤的分型诊断。2.3治疗及预后子宫内膜血管肉瘤临床罕见，目前相关报道大多为回顾性研究，临床尚无规范的治疗指南，目前各种治疗方式的疗效缺乏有力证据和数据的支持。局限性子宫内膜血管肉瘤患者最佳治疗方案是广泛性子宫切除术，新辅助化疗对部分患者可能有帮助。对于晚期患者，全身治疗包括化疗、抗血管生成治疗和免疫治疗5。手术方式多以全子宫及双附件切除术为主，对于盆腔淋巴结的切除与否，目前临床争议较大。有学者认为对于早期患者淋巴结切除并不能改善总生存率，并且可能增加术后并发症发生的风险，不建议切除盆腔淋巴结。但另有部分学者认为盆腔淋巴结切除有利于诊断是否发生转移及明确分期，有助于制定术后个体化的辅助治疗方案改善预后，目前临床大多采用有指征的盆腔淋巴结切除或活检术。手术后联合辅助性化疗有助于改善子宫内膜血管肉瘤患者的总生存率2，10-11，但目前尚无统一的化疗方案。有证据显示紫杉醇类、蒽环类、异环磷酰胺和吉西他滨等化疗药物联合美司钠、阿霉素、达卡巴嗪等对血管肉瘤效果较好，也可作为子宫内膜血管肉瘤的选择。放疗大多作为辅助治疗，但有超过半数的患者短期内会复发或转移，疗效有待考证。近年研究证实抗血管生成治疗、免疫治疗及靶向治疗对恶性肿瘤患者的预后大有裨益12。VEGF及其受体VEGFR可作为血管肉瘤的治疗靶点，贝伐珠单抗、舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、安罗替尼和阿帕替尼等均被证实为有效的血管肉瘤靶向药物13，针对子宫内膜血管肉瘤，靶向药物也可作为治疗方案的选择。免疫检查点程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）在部分肿瘤的研究中已取得重大进展，PD-1/PD-L1抑制剂如帕博利珠单抗等免疫药物可能成为PD-1/PD-L1阳性的子宫内膜血管肉瘤未来治疗的新方向。目前临床应用的抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂等药物对改善患者总生存率的情况尚不清楚。本例患者选择吡柔比星和异环磷酰胺作为前期的化疗方案，以期延长患者的无进展生存期。化疗后期或可选择靶向药物或免疫抑制剂等，但选择用药的最佳时机尚待确定。综上，子宫内膜血管肉瘤作为一种间叶源性恶性肿瘤，发病率低，临床上比较罕见，但发病后进展较快，恶性程度高，手术后复发时间短且具有远处转移的风险，整体预后较差。早期诊断、规范治疗是改善预后的关键。考虑子宫内膜恶性肿瘤的患者，可尽早行盆腔MRI及诊断性刮宫等检查辅助诊断，手术联合辅助性放化疗可以提高患者的生存率，病理检查及免疫组织化学检查既可作为确诊的重要手段，也可指导靶向治疗和抗血管生成治疗。参考文献1Patel SJ，Pappoppula L，Guddati AK.Analysis of Trends in Race andGender Disparities in Incidence-Based Mortality in PatientsDiagnosed with Soft Tissue Sarcomas from 2000 to 2016J.Int J GenMed，2021，14：3787-3791.doi:10.2147/IJGM.S296309.（下转p312）308国际妇产科学杂志2023年6月第50卷第3期J Int Obstet Gynecol，June 2023，Vol.50，No.32Chinczewski L，Taube ET，Feldhaus FW，et al.Angiosarcomas ofPrimary Gynecologic Origin-A Case Series and Review of theLiteratureJ.AnticancerRes，2020，40（10）：5743-5750.doi:10.21873/anticanres.14590.3Karlsson F，Granath F，Smedby KE，et al.Sarcoma of the 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