转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病的研究进展_赵燕.pdf

心脏淀粉样变性是由于心肌内蛋白质错误折叠、聚集和沉积为淀粉样纤维在细胞外沉积引起的限制性心肌病。淀粉样物质可沉积于全身各组织，如皮肤、胃肠道、神经系统等，浸润心肌组织引起心脏结构及功能受损则称为心肌淀粉样变（），目前发现人体内能引起淀粉样变的蛋白类型 多种，但只有 种淀粉样蛋白在心肌中积累，导致严重的心脏疾病。其中最常见且易累积心脏主要有免疫球蛋白轻链型心肌淀粉样变性（，）、转甲状腺素蛋白淀粉样变（，）、继发性淀粉样变性（）、载脂蛋白 淀粉样变（）等。转甲状腺素蛋白淀粉样变性（）为常染色体显性遗传病，由于早期症状不典型导致就医延迟，临床上诊治患者多处于 晚期，临床上多表现为心力衰竭且常规治疗心衰的药物效果较差。随着诊断方法及新型疾病修饰疗法的不断进展，对转甲状腺素蛋白淀粉样变心肌病（）的流行病学、临床表现、诊断和治疗进行综述，加深对疾病的认识。概述 的特征为淀粉样物质在细胞外病理性蓄积，在血管、骨骼和主要器官中错误折叠、聚集。甲状腺素蛋白（）突变可降低正常折叠蛋白的稳定性，从而促进 错误折叠后在心肌组织中的沉积。循环中错误折叠的 引起间质细胞浸润，导致氧化应激和线粒体损伤增加、心脏室壁厚度增加和舒张功 能 障 碍。包 括 野 生 型 淀 粉 样 变 性（）和遗传性突变型淀粉样变性（）。通常发生在 岁以上老年人，表现为心肌损害、腕管综合征和神经根病变。淀粉样变性见于年轻（早发性）和老年患者（晚发性），导致周围神经病变、心肌病或两者合并存在。的真实发病率和患病率目前尚不清楚。曾一直被认为是一种主要影响老年人的罕见疾病，主要是源于各种 突变的不同影响，受遗传和人口因素，如年龄和性别，以及环境因素。在一项意大利人群流行病学研究中发现，年龄 岁的肥厚型非扩张性的患者中 的患病率为 ，在接受有临床指征的超声心动图检查中，证实 的患病率至少为 ，的患病率至少为。在 岁以上的射血分数保留型心力衰竭（）患者中，大约 的患者在尸检中发现转运甲状腺素沉积。的研究表明心力衰竭的种族患病率存在差异，表明患有射血分数保留心力衰竭（）的非白人患者的 患病率可能高于白人。遗传学和基因型分布转甲状腺素是一种四聚体血清转运蛋白，由 基因编码于 染色体上。密码子的传统编号来自循环蛋白的早期氨基酸序列分析，其缺乏 个残基的 末端信号肽。目前已经报道了 多种与家族性 相关的 致病变异。在美国，最常见的 突变是、和，而世四川医学 年 月第 卷（第 期），界范围内最常见的 突变是、和。可能是世界上最常见的突变，主要分布在葡萄牙、西班牙、法国、日本、瑞典、南美和非洲一些非流行地区。与 相关的 的发病率可能最高。是美国迟发型（诊断年龄 岁）的最常见原因。其他常见的 原因包括（早发型表型），意大利的（晚发型表型），丹麦的（早发型表型）。早发型 的个体中家族史是影响因素之一，但 由于基因突变外显率降低导致各不相同。疾病表型存在异质性，主要是神经性（家族性淀粉样多神经病变，或），主要是心脏型（淀粉样变性心肌病，或），或两者混合表型。根据一项国际多中心的长达 年研究，转甲状腺素淀粉样变结果调查，与来自欧洲登记的患者相比，从美国登记的大多数患者是 和心脏主导表型的老年男性。倾向于产生一个主要的心脏表型。遗传性 患者的主要表型因潜在的突变而不同。在一项大型 队列研究中，与非 变异或野生型疾病患者相比，变异 患者的中位生存期明显较差。不同基因型对于疾病的预后判断有一定帮助。的临床特点 心肌淀粉样变性，淀粉样物可浸润心血管系统的任何部位，包括传导系统、心房和心室肌、瓣膜组织、冠状动脉和大动脉，导致相应的临床表现。心脏传导系统受累时束支传导阻滞，偶尔发生房室和窦房阻滞。左心室射血分数（）正常或只有轻微下降；心肌浸润引起左心室壁及房间隔的逐渐增厚。与 相比，患者房颤更常见，高达。房颤、房扑或房室传导阻滞与预后较差有关。房室传导阻滞常发生在 患者中，需要起搏器治疗，但生存率较差。最近的一项研究中，使用植入式心脏装置的 患者中，心室起搏负荷较高（）的患者心衰、和二尖瓣反流严重程度加重。相比之下，采用双室起搏的患者、级和二尖瓣反流严重程度均有改善。患者血栓栓塞的风险增加，一项研究了房性心律失常的心脏复律结果，尽管抗凝足够，由于存在心内血栓（高达）。室性心律失常也很常见，最常见的是非持续性室性心动过速（高达）。然而，用于一级或二级预防的植入式心律转复除颤器（）尚未被证明能提高生存率。目前，植入在这一人群中的益处尚不明确。需要前瞻性研究来确定其作为 的药物治疗方法的效用，这可能会提高生存率。患者的临床特征，包括功能状态、某些共病条件和特定基因型，与死亡率增加存在一定相关性。同时有些患者还存在心脏外表现，最多见的特征是感觉神经系统病变是大多数 型淀粉样变性病例的特点，主要合并有周围神经系统病变的 型淀粉样变性，也称家族性淀粉样变多神经疾病（）；主要以心肌病为表现的称为家族性淀粉样心肌病（）。在一项研究中，患有 的白人和黑人混合人群中，的人报告有神经病变。早发性 主要引起多发性神经病，但晚发性常累及心脏。具有多发性神经病和心肌病的混合表型。主要表现为感觉神经异常和感觉迟钝，有 无疼痛。腕管综合征可以是 型淀粉样变性唯一的临床表现。的诊断依据诊断 主要分 个步骤：第一步要考虑到该病的可能性及组织学证实淀粉样蛋白的存在；第二步证实淀粉样蛋白累及心肌；第三步准确分型以决定相关治疗方法。心内膜组织学活检是确诊的金标准。通过刚果红染色与偏振显微镜对淀粉样前体蛋白进行鉴定，淀粉样物质是以异常的 折叠形式沉积在细胞外的某种自体蛋白纤维，经过刚果红染色在偏振光显微镜下，呈现苹果绿双折射。钆增强磁共振成像（）对淀粉样心肌病具有较高的敏感性和特异性，典型表现为弥漫性左心室增厚伴特征性心内膜下强化，利用 测量心肌细胞外体积（）可进一步提高诊断的敏感性。焦磷酸（）和 二磷，丙二碳酸（）闪烁扫描法和 已被证明是良好的诊断工具，尤其是心脏淀粉样沉积物，淀粉样蛋白的 和 摄取显著高于轻链（）淀粉样蛋白。例如，等通过心脏显像发现，四川医学 年 月第 卷（第 期），约 的 和壁厚 的心衰患者可能有心肌淀粉样变，二维心脏彩超典型表现为左心室壁对称性增厚而左心室腔大小正常，心肌内散在闪烁的颗粒状强回声，近年来利用二维斑点追踪显像超声技术（）可评估心室壁各个节段的心肌功能，可早期提示 并能与肥厚性心肌病进行鉴别，主要表现为“心尖应变保留”（基底运动功能减退，但中间段至心尖段心室水平功能保留）。其中心脏彩超提示主动脉狭窄的患者，约 的严重钙化性主动脉瓣狭窄（）患者接受经皮导管主动脉瓣植入术后有 的部分患者心肌生物标志物中肌钙蛋白、利钠肽水平不同程度升高，但无特异性。风险预测预后模型为了帮助诊断预测，两种风险模型被广泛用于 患者。风险模型中：根据肌钙蛋白 和 末端前体 型利钠肽（）将 患者分为 个预后阶段。期包括无生物标志物升高的患者，期患者一种生物标志物升高，期患者两种生物标志物均升高。与 期患者相比，期患者的中位生存期明显较差。、和 期患者的中位生存期分别为、和 个月。英国风险模型：基于肾功能不全 （）和 升高定义了 个预后阶段。期包括 和 未高于或等于阈值的患者，期包括 和 低于阈值的患者，期包括队列中的其余患者（无论是 升高或单独 低）。分期越高，结果越差。期、期和 期患者的中位生存期分别为 、和 个月。无论是哪一种分类方法，患者的生存周期和预后均较差，需要定期监测相关指标。的治疗 主要源于 的淀粉样原纤维在器官和组织中的形成、聚集和沉积导致终末器官损伤，治疗手段从原来的原位肝移植转变成新型疾病修饰疗法如 稳定剂、小干扰（）和反义寡核苷酸（）。不同 变体的潜在分子机制可能是特定器官、发病年龄、治疗反应或预后差异各不相同。心脏淀粉样变性的治疗涉及两个领域：通过特异性治疗阻止或延缓淀粉样蛋白沉积，治疗的靶点包括 沉默、稳定和 破坏；治疗和预防并发症。通过特异性治疗阻止或延缓淀粉样蛋白沉积：稳定剂氯苯唑酸，其原理是一种可阻止血清 四聚体解离的小分子。氯苯唑酸占据甲状腺素的结合位点，与甲状腺素类似的四聚体结合，从而阻止其解离。氯苯唑酸可减缓神经病变和心肌病的进展，服用氯苯唑酸的患者在 分钟步行测试中的步行距离和 评分（一种生活质量的衡量指标）均有显著好转，可降低全因死亡率和心血管相关住院率。年 月被美国食品和药物管理局批准用于，是目前获批用于治疗 淀粉样变性的第一种特异性药物，临床试验（）的结果表明，与 类或 类疾病患者相比，稳定剂氯苯唑酸在 功能 类患者中的获益减少。另一种 稳定剂，（以前称为）是一种新型、更强效的 动力学稳定剂，可与四聚体结合，模拟 突变的共遗传，提供 的自然稳定，以防止淀粉样纤维的形成和沉积。的 期临床试验显示了其可接受的安全性，的 期临床试验显示了其可接受的安全性。来自开放标签的数据表明，在 个月时，开放标签扩展参与者的死亡率和心血管住院率低于安慰剂治疗的 参与者。的 期临床试验正在进行（）。另外一种 蛋白沉默子：蛋白沉默子靶向 的肝脏合成。双链小干扰（）是一种静脉给药的，可降解 。研究的结果表明，对遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性伴多发性神经病的患者的神经病变损伤评分、米行走测试和生活质量均有显著改善。对与高血压或主动脉狭窄无关的左室壁增厚增加的预先指定的亚组分析表明，试验组左心室总体纵向应变下降幅度明显小于安慰剂组，主要归功于基底段的改善。评估 沉默子在 中的疗效的试验正在进行中：一项评估 患者（淀粉样变伴心肌病患者）的研究（；，个月的 淀粉样心肌病的耐受性和疗效研究）。同四川医学 年 月第 卷（第 期），时，还开发了，是一种含 个左右核苷酸的单链寡聚物，以序列特异方式与编码 蛋白的 相结合，导致 降解，抑制 蛋白生成，来减少肝脏 蛋白合成和血清 水平。另外 伴有严重的肾小球肾炎（）和严重的血小板减少症等不良事件；和 都被美国食品和药物管理局批准用于，但不适用于无神经病变的 或。通过开发和利用合成 制剂选择性控制靶基因表达、调节蛋白功能或改变基因组以管理疾病，使得 患者获益，但能否可以用于 患者需要进一步研究证实。许多的新型药物，目前国外已经批准上市的有、和。这些药物多用于 的神经病变，而针对 证据较为明确的仅有。我国 的患病率、临床病程和治疗效果等仍需进一步探索。治疗和预防并发症：心脏淀粉样变患者中限制性左室充盈和每搏量 心输出量减少的生理学使容量维持困难。利尿剂可缓解充血，尽管它们可能会损害晚期限制性疾病患者的肾功能或全身灌注，导致低心排血量。尚无数据支持使用 中射血分数降低或 的心衰的标准指南指导的药物治疗，包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂或血管紧张素受体阻滞剂奈普利菌素抑制剂。此外，当存在淀粉样蛋白相关的自主神经功能障碍时，这些治疗方法可能会加剧低血压。阻滞剂和非二氢吡啶钙通道阻滞剂通常耐受性较差。由于 的心房功能障碍，房颤 房扑 评分，可能需要经验性抗凝治疗。地高辛可以谨慎地用于速率控制，尽管有人担心地高辛与淀粉样原纤维的结合可能导致潜在的地高辛毒性。胺碘酮是节律和心率控制的首选药物，特别是在不能耐受 阻滞的情况下；在某些情况下也应考虑转复和消融。小结和展望总之，众多的研究表明，在 患者中，与未接受疾病修饰治疗的患者的历史数据相比，接受 治疗的患者的发病率和死亡率显著改善。尤其是在疾病早期诊断时。在临床表现中有相当大的异质性，表型异质性取决于遗传和环境因素。早期诊断、发现心脏浸润早期阶段并开始治疗对优化长期预后至关重要。未来需要更对临床研究数据，寻找 早期诊断手段以及最佳的治疗方法，延长患者生存周期。参考文献：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：，（）：四川医学 年 月第 卷（第 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