CDK4_6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展.pdf

基金项目 广州市科技计划项目（202002030236）；北京医学奖励基金会（YXJL202009410758）；国家自然基金面上项目（82171898）；广东省人民医院登峰计划（DFJH202109）。作者简介 梁敏渟（1999-），女，广东佛山人，在读硕士研究生，主要从事乳腺肿瘤研究。通讯作者 王坤，Tel：[phone]，Email：。关键词 CDK4/6抑制剂；乳腺癌中图分类号 R737.9文献标识码 ADOI：10.12019/j.issn.16715144.2023.02.001Research Progress of CDK4/6 Inhibitor in Breast Cancer/LIANG Minting1，2，YANG Ciqiu1，WANG Kun1Key words：CDK4/6 inhibitor；breast cancerAuthors address：1.Department of Breast Cancer，GuangdongProvincial Peoples Hospital（Guangdong Academy of MedicalSciences），Southern Medical University，Guangzhou 510080，China；2.Shantou University Medical College，GuangdongShantou 515041，China根据2020年全球癌症统计显示，女性乳腺癌（11.7%）已超越肺癌（11.4%）成为全球最常见的癌症，也是女性癌症死亡的主要原因1。激素受体阳性（hormone receptor positive type，HR+）及人表皮生长因 子 受 体 2 阴 性（human epidermal growth factorreceptor 2 negative，HER2-）是最常见的乳腺癌亚型，约占乳腺癌的70%2。HR+乳腺癌的标准治疗方案为内分泌治疗，其中常用的药物有他莫昔芬、氟维司群和芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）。尽管HR+/HER2-早期乳腺癌的预后比其他亚型良好2，但其在确诊后2年内会出现首个复发高峰3，有约20%的患者可能出现疾病的复发而进展为晚期转移性乳腺癌4。因发生内分泌耐药，许多晚期患者的治疗选择有限，导致生存率的急剧下降。细 胞 周 期 蛋 白 依 赖 性 激 酶 4 和 6（cyclindependent kinase 4/6，CDK4/6）的过度活跃在 HR+乳腺癌中是一种常见现象5。CDK4/6抑制剂主要通过选择性地抑制CDK4/6，恢复细胞周期控制，从而阻断肿瘤细胞增殖6。近年来，CDK4/6抑制剂靶向治疗联合内分泌治疗在早期和晚期HR+乳腺癌的研究中取得了飞跃性进展，使其逐渐成为治疗HR+乳腺癌的重要选择。此文主要探讨CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌的研究进展。1CDK4/6 抑制剂在早期 HR+/HER2-乳腺癌中的辅助治疗进展1.1阿贝西利（abemaciclib）国际、多中心期随机临床试验 monarchE 研究比较了，在HR+/HER2-早期高危复发风险的乳腺癌患者中，来曲唑或阿那曲唑联合或不联合CDK4/6抑制剂阿贝西利的术后辅助强化治疗的疗效7。高危复发风险被定义为：（1）4个阳性腋窝淋巴结；（2）13个阳性腋窝淋巴结，伴肿瘤低分化或肿瘤大小5 cm或Ki6720%。该研究将有4个阳性腋窝淋巴结，或13个阳性腋窝淋巴结，伴肿瘤分级级或5 cm的肿瘤划分为队列1；另一部分13个阳性腋窝淋巴结和Ki6720%作为队列2。monarchE研究共纳入5 637例患者，相比单独内分泌治疗，阿贝西利联合内分泌治疗显著改善了无侵 袭 性 疾 病 生 存（invasive diseasefree survival，iDFS），中位随访42个月，2年iDFS率分别为92.2%和 88.7%风险比 0.75；95%可信区间（confidenceinterval，CI）0.600.93，P0.017。4 年 iDFS 绝对获益为6.4%（85.8%vs.79.4%，风险比0.664，95%CI0.5780.762，P0.000 1）8。生存获益的差异随着CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展梁敏渟1，2，杨辞秋1，王坤1（1.乳腺肿瘤科，南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院），广州 510080；2.汕头大学医学院，广东汕头 515041）循证医学2023年第23卷第2期The Journal of EvidenceBased Medicine，2023，Vol.23，No.2 述评 65循证医学2023 年第23卷第2期随访时间的延长而增大。无论Ki67指数高表达或者低表达（以20%作为阈值）都能够从阿贝西利联合内分泌治疗中获益9。近期美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布的新版阿贝西利应用于早期HR+/HER2-乳腺癌的适应证中，也将 Ki6720%剔除10。在亚洲人群中，包括了 70%以上的中国人群，联合治疗组的iDFS和无疾病生存（diseasefree survival，DFS）改善与整体人群研究结果一致，表示该结果能够代表中国人群。阿贝西利联合内分泌治疗能否改善这些患者的总生存期（overall survival，OS）还需要进一步的随访来确定。联合治疗具有可接受的安全性和耐受性，常见的34级不良事件（adverse event，AE）为中性粒细胞减少和腹泻11。这也是目前为止唯一一个在早期辅助阶段取得阳性数据的 CDK4/6抑制剂。1.2哌柏西利（palbociclib）国际、多中心期前瞻性临床试验PALLAS研究探索哌柏西利辅助治疗HR+/HER2-早期乳腺癌的疗效与安全性12。研究采用哌柏西利给药3周、停药1周，共2年的治疗方案。研究纳入期HR+/HER2-早期乳腺癌患者 5 760 例。主要研究终点为iDFS，次要终点为无癌生存期、远处无复发生存期、局部无癌生存期和OS。最终结果显示，哌柏西利联合内分泌治疗与单独接受内分泌治疗的iDFS 之间不存在显著差异（4 年 iDFS 率为 84.2%vs.84.5%，风险比 0.96，P=0.565）。次要终点在两个治疗组间也无显著差异，也未提示有任何可能获益的亚组13。另外一项随机、双盲、安慰剂对照的期随机临床试验 PenelopeB 研究，旨在探索标准内分泌治 疗 哌 柏 西 利 在 含 紫 杉 醇 的 新 辅 助 化 疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）后仍有残留疾病（nonpathological complete response，nonpCR）、高复发风险CPSEG 评分结合癌症临床分期（pretreatment clinical，CS）、最 终 病 理 分 期（post treatment pathological stage，PS）、雌激素受体状态（oestrogenreceptor status，E）、细胞核分级（grade，G）组建的一个预先定义和需要验证的乳腺癌分期新系统 3或2且ypN+的HR+/HER2-早期乳腺癌中的疗效和安全性差异14。研究纳入1 250例患者，随访42.8个月，哌柏西利+内分泌治疗对比单独内分泌治疗的绝对获益随着随访时间的延长绝对获益率逐渐降低，随访 2 年中位 iDFS 绝对获益为 4.3%，3 年为 3.5%（81.2%vs.77.7%，风险比0.93，P=0.525），4 年仅 0.6%，均没有显著的统计学差异。1.3瑞波西利（ribociclib）一项正在进行的国际、多中心期随机临床试验NATALEE研究，评估瑞波西利联合内分泌治疗在早期辅助治疗的疗效与安全性15。NATALEE研究纳入中危和高危乳腺癌 期或期非转移性乳腺癌（nonmetastatic breast cancer，EBC）人群进行分析，并将试验组进行持续3年的瑞波西利联合内分泌治疗。近期，该研究已达研究主要终点iDFS，我们期待后续数据的报道16。2CDK4/6 抑制剂在早期 HR+/HER2-乳腺癌中的新辅助治疗进展2.1阿贝西利随机、多中心期临床试验 neoMONARCH 纳入B 期绝经后 HR+/HER2-早期乳腺癌患者225 例，研究结果显示，相比阿那曲唑单药治疗，阿贝西利单药或阿贝西利联合阿那曲唑可显著降低 Ki67 的表达，并在治疗 2 周后达到有效的细 胞 周 期 阻 滞（14%vs.58%/68%，P0.001）。最常见的全级别AE为腹泻（62%）、便秘（44%）和恶心（42%）17。2.2哌柏西利既往多个研究证实，相比内分泌单药治疗，哌柏西利联合内分泌治疗有更强的抗增殖活性。期 NeoPalAna 研究被证实在阿那曲唑中加入哌柏西利后，完全细胞周期阻滞（complete cellcycle arrest，CCCA）率 显 著 升 高（87%vs.26%，P0.001），且哌柏西利联合内分泌治疗在不同临床病理和突变谱中均表现出活跃的抗肿瘤活性18。期PALLET试验探究哌柏西利联合来曲唑作为绝经后雌激素受体（estrogen receptor，ER）阳性早期乳腺癌新辅助治疗的临床反应，得到了阴性结果。哌柏西利联合来曲唑组与来曲唑单药治疗组临床反应无显著差异（P=0.20），其中，完全缓解+部分缓解率分别为 54.3%vs.49.5%，疾病进展分别为3.2%vs.5.4%19。NeoPAL研究是第一个评估哌柏西利联合来曲唑（LETPAL）对比化疗（5氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺3周期序贯多西他赛3周期，FEC3T3）作为高危局部晚期luminal型乳腺癌新辅助治疗疗效和安全性的期临床研究20。研究纳入 ER+/66HER2-，不接受保乳术的淋巴结阳性的期乳腺癌患者。主要研究终点为残存肿瘤负荷率（residual cancer burden，RCB 0I）。结 果 显 示，LETPAL 组 与 化 疗 组 的 RCB 率 分 别 为 7.7%vs.15.7%，病 理 完 全 缓 解 率（pathological completeresponse，pCR）分别为3.8%和5.9%，化疗组出现的严重不良事件更多（2例 vs.17例）。该研究两组之间的 40 个月无进展生存（progressfree survival，PFS）（86.7%vs.89.9%，风 险 比 1.01，P=0.98）和iDFS（风险比0.83，P=0.71）没有显著差异，OS获益倾向于化疗组（log rank P=0.047）。虽然研究不足以得出明确的生存获益结论，但强烈提示这种术前非化疗方法值得进一步探索。2.3瑞波西利一项多中心随机期临床试验 CORALLEEN试验，比较了瑞波西利联合来曲唑新辅助治疗与标准多药联合新辅助化疗对绝经后 luminal B 型早期乳腺癌的生物学和临床活性21。联合组接受 6 个周期 28 天的瑞波西利（口服 600 mg，QD，持续 3 周，停 1 周）+来曲唑（口服 2.5 mg/d，QD）；化疗组接受标准阿霉素+环磷酰胺 4 周期序贯紫杉醇 12 周（AC4T12w）。新辅助治疗的总疗程为24周。研究主要终点，两组间的手术时PAM50低复发风险（riskofrelapse，ROR）无显著差异，联合组的 ROR 评分为 25.0（95%CI 19.530.5），而化疗组的评分为29.4（95%CI 23.535.3）。研究表明瑞波西利联合来曲唑的新辅助治疗实现了大比例的分子降期。3CDK4/6 抑制剂在晚期 HR+/HER2-乳腺癌中的治疗进展3.1哌柏西利期临床 PALOMA1 研究针对绝经后 ER+/HER2-晚期乳腺癌，比较了哌柏西利联合来曲唑与来曲唑单药一线治疗的疗效与安全性22。试验组用药方案为来曲唑2.5 mg/d或连续口服来曲唑2.5 mg/d+哌柏西利 125 mg/d，QD，持续 3 周，停药1 周，疗程周期为 28 天。结果显示哌柏西利联合来曲唑对比来曲唑单药获得了PFS显著获益（20.2个月 vs.10.2个月，风险比0.488，95%CI 0.3190.748，P0.001）。哌柏西利联合来曲唑主要增加的34级AE包括中性粒细胞减少（54%vs.1%）、白细胞减少（19%vs.0）、疲劳（4%vs.1%），但AE可逆且可控制。虽然中位随访时间64.7个月的OS差异并无统计学意义23，但鉴于其显著的 PFS 获益及可耐受的毒副作用，FDA 批准了哌柏西利联合来曲唑一线治疗绝经后 ER+/HER2-晚期乳腺癌的适应证24。国际多中心期PALOMA2研究对该治疗方案进行更长期的随访，将哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的中位PFS延长到超过2年（中位PFS达24.8个月），比来曲唑单药治疗（中位PFS为14.5个月）有显著PFS获益（风险比0.58，95%CI 0.460.72，P0.001）25。为进一步扩大哌柏西利在晚期乳腺癌中的应用，PALOMA3研究将入组人群的绝经状态扩展到绝经前和围绝经期，及既往戈舍瑞林服用史的患者中26。研究纳入了既往内分泌治疗期间复发或进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者521例。结果显示，相比氟维司群单药，哌柏西利+氟维司群组的 PFS 有显著获益（3.8 个月 vs.9.2 个月，风险比0.42，95%CI 0.320.56，P0.001）。OS 虽然没有观察到统计学差异（28.0 个月 vs.34.9 个月，风险比0.81，95%CI 0.641.03，P=0.09），但绝对差异达6.9 个月27。探索性分析发现，哌柏西利+氟维司群联合方案组在ESR1突变的患者中取得显著的OS 获益（27.7 个月 vs.20.2 个月）。最常见 34 级AE 主要是血液毒性，包括中性粒细胞减少、贫血和白细胞减少。PALOMA4是目前最大规模的针对一线ER+/HER2-晚期乳腺癌绝经后亚洲女性的 CDK4/6 抑制剂的国际、双盲、随机期研究2829。试验组接受哌柏西利+来曲唑治疗，对照组为安慰剂加来曲唑治疗。相比单药治疗，哌柏西利联合治疗显著延长了 PFS（13.9 个月 vs.21.5 个月，风险比 0.68，P=0.001 2），这与以白人患者为主的 PALOMA2期临床研究结果一致25，而且，在亚洲队列中并未发现联合治疗的新发安全问题。FLIPPER 研究探索了在内分泌敏感的绝经后 HR+/HER2-晚期乳腺癌中，氟维司群联合哌柏西利或安慰剂一线治疗的疗效及 AE 差异30。氟维司群联合哌柏西利组比安慰剂组表现出更 好 的 1 年 PFS 率（83.5%vs.71.9%，风 险 比0.55，P=0.064）和中位 PFS（31.8 个月 vs.22.0 个月，风险比 0.48，P=0.001）。相比安慰剂组，联合治疗组主要增加了血液学相关 34 级 AE，包括中 性 粒 细 胞 减 少（68.1%vs.0）、白 细 胞 减 少（26.6%vs.0）、贫血（3.2%vs.0）和淋巴细胞减少（14.9%vs.2.1%）。梁敏渟，等.CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展67循证医学2023 年第23卷第2期为评估一线氟维司坦联合哌柏西利是否优于来曲唑。国际多中心期PARSIFAL 临床试验纳入了 486 例内分泌敏感 ER+/HER2-晚期乳腺癌，头对头对比哌柏西利+氟维司群或来曲唑的初始治疗疗效31。结果显示两组间在主要研究终点PFS中无显著差异（27.9个月 vs.32.8个月，风险比1.13，P=0.32），结果在分层因素中是一致的。且两组 间 客 观 缓 解 率（objective response rate，ORR）（46.5%vs.50.2%）与3年OS（79.4%vs.77.1%）的差异均无统计学意义。两个治疗组的3级或4级AE发生率相似，分别为80.9%vs.78.5%。中性粒细胞减少是两个治疗组中最常见的 3 级或 4 级 AE（66.0%vs.68.2%）。多中心期随机临床研究PADA1，在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者使用AI联合哌柏西利治疗期间，对比血液中ESR1突变（bESR1mut）升高后改用和不改用氟维司群和哌柏西利的疗效与安全性32。研究最终分析了88例患者改用氟维司群和哌柏西利，84例患者继续使用AI和哌柏西利。结果显示氟维司群和哌柏西利组中位PFS为11.9个月，AI和哌柏西利组为5.7个月（风 险 比 0.61，95%CI 0.430.86，P=0.004 0）。bESR1mut对早期靶向治疗的指导意义有助于解决CDK4/6抑制剂耐药性的问题。TREnd试验评估了HR+/HER2-晚期绝经后乳腺癌患者在哌柏西利联合或不联合内分泌治疗后的临床预后。结果表明，无论接受何种治疗，哌柏西利单药后线有可能逆转既往有持久反应史的患者的内分泌抵抗33。3.2瑞波西利期 MONALEESA2 研究探索了瑞波西利联合来曲唑一线治疗 HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效。结果表明，联合治疗相比单药AI治疗，不仅显著延长了 PFS，1.5 年 PFS 率分别为 63%和 42.2%（风险比0.56，95%CI 0.430.72，P0.001）34。中位随访6.6年后，瑞波西利加来曲唑显示出显著的OS获益，其中位 OS 为 63.9 个月，安慰剂加来曲唑为51.4 个 月（风 险 比 0.76，95%CI 0.630.93，P=0.008），对比单药治疗组 OS 延长超过 12 个月，相对死亡风险降低24%35。这是目前针对绝经后人群唯一一个实现OS获益的CDK4/6抑制剂期临床试验。MONALEESA7 期临床研究进一步探索瑞波西利联合内分泌治疗在绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌的疗效，相比安慰剂+内分泌治疗组，同样获得了显著的PFS获益（23.8个月 vs.13.0个月，风险比0.55，95%CI 0.440.69，P0.000 1）36，42个月OS显著改善（70.2%vs.46.0%，风险比0.71，95%CI0.540.95，P=0.01）37。因瑞波西利联合内分泌治疗的出色生存获益，2023年瑞波西利在中国获得绝经期/围绝经期和绝经后的 HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗适应证。期临床试验MONALEESA3研究表明，相比安慰剂加氟维司群，瑞波西利联合氟维司群一线或二线治疗晚期绝经后HR+/HER2-乳腺癌，中位PFS得到显著改善（12.8个月 vs.20.5个月，风险比0.593，95%CI 0.4800.732，P0.001），复发或死亡风险显著减少 40.7%（风险比 0.59，95%CI 0.480.73，P0.001）38。相比安慰剂组，瑞波西利组42 个月OS率有显著获益（45.9%vs.57.8%，风险比0.72，95%CI 0.570.92，P=0.004 55），死亡风险显著 减少 28%（风险比 0.72，95%CI 0.570.92，P0.001）39。2020年更新数据显示接受一线治疗的患者的中位 PFS 为 33.6 个月，安慰剂组为 19.2 个月，主要增加的 AE 为中性粒细胞减少和白细胞减少。3.3阿贝西利期MONARCH1研究表明，在既往内分泌治疗和化疗失败的多线治疗后（中位3线全身治疗）的HR+/HER2-晚期乳腺癌，阿贝西利单药治疗表现出良好的临床活性和耐受性，临床获益率为42.4%，PFS 为 6 个月，OS 为 17.7 个月40。期MONARCH2研究比较了阿贝西利联合氟维司群与氟维司群单药对内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗结果，发现联合治疗提高了ORR（48.1%vs.21.3%），而且显著延长患者的PFS（16.4 个月 vs.9.3 个月，风险比 0.55，95%CI 0.450.68，P0.001）41，最终使平均 OS 得到 9.4 个月的提高（46.7 个月 vs.37.3 个月，风险比 0.76，95%CI0.6060.945，P=0.01）42。联合治疗能够延迟接受后续化疗的时间，而且AE方面主要增加了腹泻、中性粒细胞减少、恶心、疲劳等。MONARCH3 研究进一步探索了阿贝西利联合来曲唑或阿那曲唑在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。结果显示阿贝西利联合AI治疗组 的 ORR 显 著 高 于 AI 单 药 治 疗 组（61.0%vs.45.5%，P=0.003），PFS显著延长（28.2个月 vs.14.8个月，风险比 0.54，95%CI 0.410.72，P0.000 1），并且有可接受的安全性4344。68国际多中心期试验 MONARCH plus 研究更是证实了相比单药内分泌治疗，阿贝西利联合AI 或氟维司群显著提高绝经后 HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的生存获益45。其中，患者里面中国人群占比约82%，更能代表中国人群的获益情况。3.4达尔西利（dalpiciclib）达尔西利为中国自研的新型 CDK4/6 抑制剂46。针对内分泌治疗后疾病进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌，期临床试验DAWNA1研究探索了达尔西利联合氟维司群在该人群中的疗效47。研究纳入361例患者随机2 1接受氟维司群联合达尔西利或安慰剂治疗。结果显示达尔西利联合组比安慰剂组显著延长了 PFS（15.7 个月 vs.7.2 个月，95%CI 5.69.2；风险比 0.42，95%CI 0.310.58，P0.000 1）。并且取得可接受的安全性，达尔西利加氟维司特的严重AE发生率为5.8%，而安慰剂组为6.7%。期DAWNA2研究将达尔西利与阿那曲唑或来曲唑联合治疗应用在任何绝经状态的HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗中，纳入中国42家医院共456例患者进行2 1随机分配到联合治疗组和安慰剂组中。结果显示达尔西利组的中位PFS显著长于安慰剂组 30.6个月（95%CI 30.6未达到）vs.18.2 个月（95%CI 16.522.5）；风险比0.51，95%CI 0.380.69，P0.000 148。这些结果支持达尔西利联合氟维司群或 AI 作为 HR+/HER2-晚期乳腺癌的有力的治疗选择，其OS获益仍需进一步的随访数据支持。4其他CDK4/6抑制剂的应用不仅局限于HR+/HER2-乳腺癌患者，在 HR+/HER2+患者的临床研究，如期monarcHER研究，比较了阿贝西利、氟维司群、曲妥珠单抗三联与标准化疗联合曲妥珠单抗在HR+/HER2+晚期乳腺癌患者中的疗效。在转移后接受过2 次抗 HER2 治疗、恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，TDM1）和紫杉醇治疗，但没接受过 CDK4/6 抑制剂或氟维司群治疗的患者被纳入研究。结果显示，三联组改善患者的PFS（8.3个月vs.5.7个月，风险比0.67，P=0.051），但差异没有统计学差异，安全性良好49。TRINITI1研究使用瑞波西利+依维莫司+依西美坦三药联合治疗CDK4/6抑制剂后持续进展的绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和毒性，中位 PFS 达 5.7 个月50。另外，哌柏西利联合靶向治疗已被临床研究证实可能为 HER2+早期新辅助51或晚期乳腺癌提供的治疗方案52，但仍需进一步的期临床试验确定。5讨论monarchE、PALLAS、Penelope B 研 究 表 明CDK4/6 抑制剂阿贝西利、哌柏西利联合治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌的辅助治疗中有显著的抗肿瘤活性，但它们之间的疗效、生存获益和安全性结果是存在差异的。早期HR+/HER2-乳腺癌在确诊2年后会有一个复发高峰，延长研究随访时间发现，monarchE研究的iDFS生存获益的差异随着随访时间的延长而增大，2 年 iDFS 有 3.5%的绝对获益，4 年 iDFS 绝对获益为 6.4%。相反，PenelopeB研究的iDFS绝对获益随着随访时间的延长绝对获益率却逐渐降低，随访 2 年中位 iDFS 绝对获益为4.3%，而4年中位iDFS绝对获益仅0.6%。相似地，PALLAS 研究的 4 年中位 iDFS 绝对获益仅 0.3%。目前尚无头对头的研究，不能通过跨试验比较得出疗效的差异。对于存在这样的差异，考虑可能原因如下：第一，不同CDK4/6抑制剂在药物作用机制上还是有所差异的，阿贝西利对CDK4的抑制比对CDK6的抑制能力更强，而哌柏西利则对两者的抑制强度相当，并且阿贝西利对 CDK9 也有一定的抑制作用53。药物作用机制的不同是否会带来疗效和安全性的差异还需要进一步的研究对比。第二，3个研究对高危HR+/HER2-乳腺癌患者定义和纳入群体不同。PALLAS研究允许淋巴结阴性患者入组，而monarchE 研究仅纳入淋巴结阳性患者，入组的人群有更高的疾病复发风险。monarchE 研究和PALLAS研究采用TMN分期系统，而PenelopeB研究采用 CPSEG 评分筛选出新辅助化疗后高复发风险的患者。这3个研究的入组人群基线特征存在差异，到底哪一部分患者更合适接受CDK4/6抑制剂辅助治疗，还需要进一步的研究探索和比较。第三，治疗方案的差异可能会导致研究结果的差异。患者依从性、药物剂量强度、药物剂量调整比例的差异、药物中断率不同等都可能影响疗效。monarchE研究中位随访19.2个月时阿贝西利停药率为28%，PenelopeB研究中哌柏西利停药率为20%，而PALLAS研究中哌柏西利早期停药率高达 42%。PALLAS 研究高停药率可能是原因是采用的治疗方案（哌柏西利给药 3 周、停药 1 周，共2 年）导致患者治疗依从性差以及给药时间不够，梁敏渟，等.CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的研究进展69循证医学2023 年第23卷第2期可能影响生存结局。目前对 CDK4/6 抑制剂辅助治疗的用药时长尚无定论。monarchE 研究和PALLAS研究都采用2年CDK4/6抑制剂联合治疗，大部分的患者能够完成2年的治疗，且没有观察到新的安全事件。但PenelopeB研究CDK4/6抑制剂的用药时长仅1年，疗程的缩短可能会影响疗效和长期获益。NATALEE研究纳入中危和高危乳腺癌（期或期早期乳腺癌）进行分析，针对人群更广，瑞波西利联合内分泌治疗的持续时间为3年，相较于其他 CDK4/6 抑制剂的辅助治疗研究的治疗持续时间更长，延长治疗时间是否会带来更显著的疗效和生存获益以及是否会带来更多、更严重的副作用尚未得知，我们非常期待不同的治疗方案设计会有怎样不同的结果。PALOMA 系 列 研 究、monarch 系 列 研 究、MONALEESA系列研究以及国产原研的DAWNA系列等大型临床试验证实了CDK4/6抑制剂为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供新的治疗手段，极大地改善了患者的生存预后，还可延迟开始化疗时间，且不良反应可耐受、可控。PALOMA系列研究探索了哌柏西利联合来曲唑或氟维司群在绝经前和围绝经期以及绝经后患者的一线治疗的疗效与安全性。虽然研究显示哌柏西利联合治疗能获得良好的PFS获益，但OS都没有观察到统计学差异，因此还需要更大规模的临床试验数据证实其OS获益。DAWNA2 研究也提示在任何绝经状态的HR+/HER2-晚期乳腺癌中，达尔西利联合AI一线治疗可获得显著的PFS获益。monarch3研究提出阿贝西利联合 AI 一线治疗绝经后 HR+/HER2-晚期乳腺癌，不仅能延长疾病进展PFS，还取得显著的OS获益。MONALEESA系列研究也同样发现，瑞波西利联合来曲唑或氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗，具有良好的临床活性和PFS与OS的生存获益。因此，CDK4/6抑制剂成为晚期乳腺癌强有力的一线或二线治疗。几种 CDK4/6 抑制剂的联合治疗的疗效及安全性的对比对临床决策的指导有重要意义。PARSIFAL 研究直接对哌柏西利、氟维司群或来曲唑一线治疗的疗效和安全性做了头对头的比较，发现两组间的临床效应和 PFS 获益并无显著差异，但 AE 方面仍存在可比性。这提示临床工作者需要根据临床实践，结合患者的个体情况及对药物耐受性选择合适的治疗方案。目前仍需要大型临床试验对比不同一线治疗方案的生存获益和安全性的差异。另外，CDK4/6抑制剂与其他药物都存在共同的问题，即原发性或获得性耐药，这是目前临床治疗的难点和研究热点。CDK4/6 抑制剂治疗失败后，尚无一级推荐药物。目前有研究表明，针对HR+/HER2-乳腺癌 CDK4/6 抑制剂治疗进展后可采取跨线治疗、更换内分泌方案、三联方案等。期MAINTAIN 随机试验显示，当CDK4/6抑制剂治疗出现进展后，相比内分泌治疗，选用跨线治疗，即瑞波西利+内分泌治疗的PFS得到显著改善（2.76 个月 vs.5.2 个月，风险比 0.57，95%CI 0.390.85，P=0.006）。在 6 个月和 12 个月时，瑞波西利组的PFS率分别为41.2%和24.6%，而安慰剂组为23.9%和7.4%54。PADA1研究发现哌柏西利联合AI治疗期间出现血液ESR1突变升高后改用氟维司群和哌柏西利方案比维持方案的疗效更佳。这意味着当发生CDK4/6抑制剂治疗耐药时，可尝试更改内分泌治疗方案以扭转耐药局面，给予患者更多的治疗选择和机会。同时可以通过生物标志物的监测，早期调整靶向方案，减少疾病进展的可能。HR+/HER2+晚期乳腺癌患者在抗HER2治疗失败后可以考虑使用三联方案 瑞波西利+氟维司群+PI3K抑制剂（alpelisib或buparlisib），有良好的疗效和耐受性50。总之，CDK4/6抑制剂是HR+/HER2-乳腺癌治疗发展的里程碑，CDK4/6抑制剂的应用显著提高HR+/HER2-早期和晚期乳腺癌患者的疗效，改善生存结局，增加治疗选择，延迟化疗开始时间，且毒副反应可耐受。但其中仍存在许多值得研究者深入思考的问题和仍待解决的挑战，克服耐药，寻找潜在的预测性生物标志物，实现个体化治疗仍任重而道远。参考文献1SUNG H，FERLAY J，SIEGEL R L，et al.Global cancerstatistics2020：GLOBOCANestimatesofincidenceandmortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CACancer J Clin，2021，71（3）：209-249.2GIAQUINTO A N，SUNG H，MILLER K D，et al.Breastcancer statistics，2022 J.CA Cancer J Clin，2022，72（6）：524-541.3CHENG L，SWARTZ M D，ZHAO H，et al.Hazard ofrecurrenceamongwomenafterprimarybreastcancertreatmenta 10year followup using data from SEERMedicareJ.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2012，21（5）：800-809.704Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group（EBCTCG）.Aromatase inhibitors versus tamoxifen in early breast cancer：patient level meta analysis of the randomised trialsJ.Lancet，2015，386（10001）：1341-1352.5PEROU C M，SRLIE T，EISEN M B，et al.Molecularportraits of human breast 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