NETs在急性呼吸窘迫综合征新生儿中的变化及意义.pdf

效提高骨密度值,改善骨代谢指标。本研究结果初步证实 DEN 较 ZOL 在增加腰椎(L1 4)、股骨颈、全髋等部位骨密度值及减轻患者疼痛方面更有优势。本研究仍存在一定的局限性:由于是回顾性研究,BMD 和 BTM 只能从数量有限的患者中收集,可能导致患者选择偏倚;各组样本量偏小、随访时间短也可能对研究结果产生一定的影响,为了进一步评估DEN 和 ZOL 对 PMO 的疗效,后期需要开展更大样本量的随机对照试验予以进一步证实。参考文献1 马远征,王以朋,刘强,等.中国老年骨质疏松诊疗指南J.中国老年学杂志,2019,39(11):2561-25792 Ishizu H,Arita K,Terkawi MA,et al.Risks vs.benefits of switchingtherapy in patients with postmenopausal osteoporosisJ.Expert RevEndocrinol Metab,2021,16(5):217-2283 中国老年学和老年医学学会骨质疏松分会妇产科专家委员会与围绝经期骨质疏松防控培训部.围绝经期和绝经后妇女骨质疏松防治专家共识J.中国临床医生杂志,2020,48(8):903-9084 Reid IR,Billington EO.Drug therapy for osteoporosis in older adultsJ.Lancet,2022,399(10329):1080-10925 季逸超,张林林,杨惠林.特立帕肽与唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松性椎体骨折的疗效对比研究J.中华骨与关节外科杂志,2021,14(12):1011-10156 夏维波,章振林,林华,等.原发性骨质疏松症诊疗指南J.中国骨质疏松杂志,2019,25(3):281-3097 汤淑女,尹香君,余卫,等.中国 40 岁及以上绝经后女性骨质疏松症患病率及其影响因素研究J.中华流行病学杂志,2022,43(4):509-5168 王秋怡,陈显英,符茂雄.2 型糖尿病女性患者绝经后骨质疏松预测模型的构建与验证J.中国现代医学杂志,2022,32(10):53-599 郭轶铭,胡云秋,李淼,等.阿仑膦酸钠序贯唑来膦酸治疗绝经后骨质疏松症的疗效:2 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No.7试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)分别检测 NETs 成分中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)的含量及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-,TNF-)水平。结果ARDS 各组、对照组 cf-DNA、NE 及 TNF-水平比较,差异均有统计学意义(F=57.517,P 0.001;F=219.408,P 0.001;F=133.200,P=0.005),ARDS 各组 cf-DNA、NE 及 TNF-水平均明显高于对照组(P 均 0.05),ARDS 各组中中度组 NE 水平高于轻度组(P 0.05),重度组 cf-DNA、NE 及 TNF-水平均高于轻度组及中度组(P 均 0.05)。各 ARDS 组治疗 3、7 天时的 cf-DNA、NE 及 TNF-水平较治疗前均有不同程度下降,差异均有统计学意义(时间:F=52.750,P 0.001;F=44.859,P 0.001;F=62.098,P 0.001;组间:F=21.237,P 0.001;F=75.427,P 0.001;F=31.776,P=0.005;交互:F=3.042,P=0.023;F=3.047,P=0.023;F=8.618,P 0.001)。ARDS 患者cf-DNA 与 NE 及 TNF-水平呈正相关(r=0.804,P 0.001;r=0.790,P 0.001)。结论新生儿 ARDS 存在 NETs 的形成,cf-DNA/NETs 水平在监测新生儿 ARDS 病情严重程度及治疗效果中有一定的临床价值。关键词急性呼吸窘迫综合征中性粒细胞胞外诱捕网游离 DNA新生儿中图分类号R722.1文献标识码ADOI 10.11969/j.issn.1673-548X.2023.07.030Changes and Significance of NETs in Neonates with Acute Respiratory Distress Syndrome.WU Zeming,ZHU Haijin,CHEN Hai,et al.Department of Pediatrics,Affiliated Hospital of Jiangsu University,Jiangsu 212001,ChinaAbstractObjectiveTo observe the formation of neutrophil extracellular traps(NETs)in neonates with acute respiratory distresssyndrome(ARDS),and todynamically observe the significance of plasma cell-free DNA(cf-DNA)/NETs changes in the severity andtherapeutic effect of ARDS.MethodsA total of 37 neonates with ARDS who were admitted to Affiliated Hospital of Jiangsu Universityfrom October 2020 to April 2022 were prospectively divided into mild ARDS group(4OI 8),moderate ARDS group(8OI 16)and severe ARDS group(OI16)according to oxygenation index(OI).A total of 27 normal newborn who delivered at the same time wasused as the control group.The content of cf-DNA was detected by fluorescence spectrophotometer.The content of neutrophil elastase(NE)and the levels of tumor necrosis factor-(TNF-)in NETs were detected by enzyme linked immunosorbent assay(ELISA).ResultsThe levels of cf-DNA,NE and TNF-in ARDS group and control group were significantly different(F=57.517,P 0.001;F=219.408,P 0.001;F=133.200,P=0.005),the levels of cf-DNA,NE and TNF-in ARDS groups were significant-ly higher than those in control group(P 0.05),and NE level in moderate ARDS group was higher than that in mild ARDS group(P 0.05).The levels of cf-DNA,NE and TNF-in severe group were higher than those in mild group and moderate group(P 0.05).The levels of cf-DNA,NE and TNF-in ARDS groups decreased at 3d and 7d after treatment,and the differences were statisticallysignificant(time:F=52.750,P 0.001;F=44.859,P 0.001;F=62.098,P 0.001;between groups:F=21.237,P 0.001;F=75.427,P 0.001;F=31.776,P=0.005;interaction:F=3.042,P=0.023;F=3.047,P=0.023;F=8.618,P 0.001).cf-DNA was positively correlated with NE and TNF-levels in ARDS patients(r=0.804,P 0.001;r=0.790,P 0.001).ConclusionNETs are formed in neonatal ARDS,and the level of cf-DNA/NETs has certain clinical value in monitoring the severityand therapeutic effect of neonatal ARDS.Key wordsAcute respiratory distress syndrome;Neutrophil extracellular traps;Cell-free DNA;Neonates急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distresssyndrome,ARDS)是急性肺损伤(acute lung injury,ALI)的严重阶段,是由感染、创伤及休克等因素引起的急性弥漫性肺损伤,临床上多表现为急性呼吸窘迫、低氧血症及呼吸衰竭,尽管临床上已出现众多支持治疗应对 ARDS,但总体病残率仍很高,预后差1。ARDS 发病机制复杂,至今未被阐明,目前认为大量中性粒细胞聚集、活化及凋亡引起肺部炎性反应导致肺损 伤 是 ARDS 发 生 的 病 理 基 础2。Brinkmann等3在 ARDS 患者肺泡灌洗液及血浆中发现中性粒细 胞 胞 外 诱 捕 网(neutrophilextracellulartraps,NETs),推测 NETs 与肺损伤的发生密切相关。NETs是由活化的中性粒细胞释放的染色质,其组成成分包括 DNA、中性粒细胞弹性蛋白酶(neutrophil elastase,NE)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)等,一方面 NETs 利用 DNA 的网状结构抓捕病原体,同时 NE、MPO 等蛋白成分杀灭病原体;另一方面 NE、MPO 等通过诱导上皮和内皮细胞连接失调或细胞死亡损害肺上皮-内皮屏障,导致肺泡中蛋白质渗出和炎性细胞的大量积累,加速 ARDS 的发生4。本课题组前期动物研究发现,相较于健康大鼠,肺损伤新生大鼠 MPO 等蛋白表达量显著增高,游离DNA(cell-free DNA,cf-DNA)水平上升,提示急性肺损伤中存在 NETs 的形成5。Marcos 等6研究结果提示,活化的新生儿中性粒细胞可以形成 NETs。目前 NETs 在成人 ARDS 及小鼠 ALI 中均有研究,新351医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期论著生儿 ARDS 的研究报道较少。本研究旨在探讨新生儿 ARDS 中是否存在 NETs 的形成,以及动态观察cf-DNA/NETs的变化在新生儿 ARDS 病情严重程度及治疗效果判断中的意义,现报道如下。资料与方法1.一般资料:前瞻性选取 2020 年 10 月 2022年 4 月江苏大学附属医院收治的需呼吸机治疗的 37例 ARDS 新生儿为 ARDS 组,其中男性 21 例,女性 16例,平均胎龄为 38.1 1.2 周。诊断标准:符合 2017年蒙特勒诊断标准7;具体如下:明确或可疑临床损伤后出现了 ARDS,氧合障碍伴随残气量下降,需要正压通气以利于肺复张;排除与 ARDS 有不同的病理生理基础的新生儿 ARDS、新生儿短暂呼吸增快,以及先天性肺畸形、肺表面活性物质(pulmonarysurfactant,PS)合成相关基因缺陷所致 ARDS;肺部影像学显示双侧弥漫性不规则的透光度下降、渗出或白肺,这些改变不能被其他原因完全解释,如局部积液、肺不张、新生儿 ARDS、新生儿短暂呼吸增快或先天性肺畸形等;肺水肿引起的呼吸衰竭不能够完全由心力衰竭来解释;根据氧合指数(oxygenation in-dex,OI)判断病情轻重:轻度为 4OI 8,中度为8OI 16,重度为 OI16。其中 OI=(吸入氧浓度 平均气道压 100)/动 脉血氧分压(cmH2O/mmHg)。同时满足上述 5 条标准即可以诊断为 ARDS,依据第5 条可知本研究 ARDS 组分为轻度组 12 例、中度组15 例及重度组 10 例。选择同期分娩的 27 例正常新生儿为对照组,其中男性 16 例,女性 11 例,新生儿平均胎龄为 38.5 0.7 周。以上入选对象均征得家属同意,本研究经江苏大学附属医院医学伦理学委员会审核批准(伦理学审批号:SWYXLL20191119-14)。2.方法:ARDS 组于治疗前、治疗 3 天及治疗 7天 3 个时间点各抽取静脉血 2ml,对照组抽取一次静脉血 2ml,离心血清(离心转速 3000r/min,离心时间10min),取上层血清于-80 冰箱保存。采用基于PicoGreen 荧 光 染 料 法 检 测 cf-DNA/NETs 水 平,Quant-ItTM PicoGreen dsDNA Assay Kit 购自美国 In-vitrogen 公司;采用酶联免疫吸附试验(enzyme linkedimmunosorbent assay,ELISA)检测血浆 NE 及 TNF-水平,ELISA 试剂盒购自武汉伊莱瑞特生物科技有限公司。3.统计学方法:应用 SPSS 22.0 统计学软件对数据进行统计分析。计量资料以均数 标准差(x s)表示,两组间比较采用 t 检验,多组间比较采用单因素方差分析,3 组间多个时间点比较采用重复测量资料方差分析;计数资料以例数(百分比)n(%)表示,组间比较采用 2检验。采用 Pearson 法分析变量间的相关性,以 P 0.05),详见表 1。表 1ARDS 组和对照组新生儿的一般资料比较 n(%),x s组别n胎龄(周)体重(g)男性对照组2738.5 0.73219 39016(56.8)ARDS 组3738.1 1.23069 39821(59.3)t/21.9051.498-0.040P0.0620.1390.841 2.ARDS 各组和对照组新生儿的 cf-DNA、NE及肿瘤坏死因子-(tumor necrosis factor-,TNF-)水平比较:结果显示,差异均有统计学意义(F=57.517,P 0.001;F=219.408,P 0.001;F=133.200,P=0.005)。经两两比较发现,ARDS 各组cf-DNA、NE 及 TNF-水平均高于对照组(P 0.05),重度组 cf-DNA、NE 及 TNF-水平均高于轻度组及中度组(P 0.05),中度组 NE 水平高于轻度组(P 0.05),详见表 2。表 2ARDS 各组和对照组新生儿的 cf-DNA、NE 及 TNF-水平比较(x s)组别ncf-DNA(ng/ml)NE(pg/ml)TNF-(pg/ml)轻度组12133.63 24.90280.91 29.4342.75 3.45中度组15146.05 32.68309.06 30.73#45.17 4.97重度组10189.85 31.79#410.61 25.60#53.02 7.84#对照组2793.45 16.78212.36 33.2926.61 4.34F57.517219.408133.200P 0.001 0.0010.005与对照组比较,P 0.05;与轻度组比较,#P 0.05;与中度组比较,P 0.05451论著J Med Res,July 2023,Vol.52 No.7 3.ARDS 各组新生儿不同时间 cf-DNA、NE 及TNF-水平比较:与治疗前比较,ARDS 各组治疗 3天及 7 天时 cf-DNA、NE 及 TNF-水平均有不同程度下降,差异有统计学意义(时间:F=52.750,P 0.001;F=44.859,P 0.001;F=62.098,P 0.001;组间:F=21.237,P 0.001;F=75.427,P 0.001;F=31.776,P=0.005;交 互:F=3.042,P=0.023;F=3.047,P=0.023;F=8.618,P 0.001),详见表 3。表 3ARDS 各组新生儿不同时间 cf-DNA、NE及 TNF-水平比较(x s)组别cf-DNA(ng/ml)NE(pg/ml)TNF-(pg/ml)轻度组(n=12)治疗前149.25 25.43295.26 32.7044.01 3.39治疗 3 天132.20 21.13276.48 26.2341.92 4.42治疗 7 天119.44 19.76271.02 25.4140.23 2.13中度组(n=15)治疗前174.60 28.00317.79 32.9548.71 5.00治疗 3 天135.78 24.44308.88 33.6444.87 3.17治疗 7 天127.76 25.10300.53 24.3141.93 4.23重度组(n=10)治疗前208.84 17.38428.44 19.7361.16 5.63治疗 3 天195.39 37.13413.10 23.8451.30 5.88治疗 7 天165.34 21.75390.28 18.3246.61 3.00F时间52.75044.85962.098P时间0.0010.0010.001F组间21.23775.42731.776P组间0.0010.0010.005F交互3.0423.0478.618P交互0.0230.0230.001 4.cf-DNA 与 NE 及 TNF-水平相关性分析:Pearson 相 关 性 分 析 结 果 显 示,cf-DNA 与 NE 及TNF-水平均呈正相关(P 0.05),详见表 4。表 4cf-DNA 水平与 NE 及 TNF-水平相关性分析cf-DNANETNF-r0.8040.790P 0.001 0.001讨论ALI/ARDS 是多种因素导致的肺部病变,临床上表现为进行性呼吸困难和低氧血症,在新生儿危重症中较为常见8。新生儿作为人生的一个特殊阶段,引起 ARDS 的病因与儿童及成人也有所差异,肺内因素(肺炎、胎粪吸入综合征)和肺外因素(败血症、围生期窒息)是引起新生儿 ARDS 的重要原因,其自身较差的环境适应能力、未发育完善的器官及不成熟的免疫功能更是难以阻止病情恶化,甚至死亡9,10。因此早期判断病情严重程度,控制病情发展,有利于降低 ARDS 新生儿的病死率。目前认为,各种直接或间接因素损伤上皮细胞及内皮细胞,引起肺泡-毛细血管屏障功能丧失,液体涌入肺泡中,造成肺水肿;同时外界刺激使中性粒细胞和巨噬细胞活化,释放各种细胞因子产生持续炎性反应,如 TNF-、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)等,加速 ARDS 的进展2。近年来研究显示,ARDS 患者体内被刺激活化的中性粒细胞释放出 NETs,在此过程中,活化的肽基精氨 酸 脱 亚 胺 酶 4(peptidylarginine deiminase 4,PAD4)、MPO 及 NE 共同引起组蛋白裂解,弱化组蛋白及 DNA 的结合力,导致染色质解凝聚,核膜及细胞膜破裂后 NETs 释放到细胞外发挥灭菌作用,但 NE及 MPO 等细胞毒性作用破坏肺上皮-内皮屏障结构完整性,富含蛋白质的液体向外释放,造成肺水肿,加剧 ARDS 的进展11。目前在多种疾病中都已发现NETs 的参与12,13。通过测量 NETs 中的蛋白成分和DNA 复合物间接反映 NETs 含量14。在一项临床研究中,研究者检测未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membranes,PPROM)新生儿及正常新生儿脐血的 NE 水平,发现 PPROM 组NE 水平高于正常对照组,并且 PPROM 组中发生新生儿肺炎者 NE 水平高于未发生新生儿肺炎者,考虑NE 对肺组织的过氧化损伤促进新生儿肺炎的发生、发展15。本研究结果显示,与对照组比较,ARDS 组新生儿的 NE 水平上升,间接反映新生儿 ARDS 中存在 NETs;与轻度组比较,中度组及重度组 NE 水平逐步升高;ARDS 各组新生儿治疗前 NE 水平均高于治疗 3 天及 7 天时,推测高水平 NE 加重肺损伤程度,影响 ARDS 的进展与预后。既往研究发现,肺泡巨噬细胞可分泌各种促炎性细胞因子如 TNF-等,促进中性粒细胞、单核细胞及巨噬细胞聚集,并使上皮细胞及效应 T 细胞活化加重肺部炎症表现,甚至发展为 ARDS16。解霞等17通过监测新生儿 ALI 肺泡灌洗液中的 TNF-水平,发现 ALI 组 TNF-高于健康对照组,ALI 组治疗后TNF-水平明显降低,提示 TNF-或许可以作为预测新生儿 ALI 病情程度及预后的指标。本研究结果显示,ARDS 各组新生儿的 TNF-水平均高于对照组,提示 TNF-参与 ARDS 的发生;ARDS 各组新生儿的 TNF-水平比较,重度组高于轻度组及中度551医学研究杂志 2023 年 7 月第 52 卷第 7 期论著组,但轻度组与中度组比较差异无统计学意义,猜测与机体内部抗炎有关,治疗后 ARDS 各组新生儿的TNF-水平均下降,以上结果提示 TNF-在评估新生儿 ARDS 病情程度及治疗效果中有一定价值。cf-DNA 是由中性粒细胞衍生而来,故可通过检测 cf-DNA 来获悉血浆中 NETs 的含量18。临床研究中 用 PicoGreen 荧 光 染 料 法 检 测 重 症 肺 炎 并 发ARDS 及重症肺炎患者外周血 cf-DNA 水平,结果显示,重症肺炎并发 ARDS 组 cf-DNA 水平较重症肺炎组明显升高,ARDS 组治疗 48h 后 cf-DNA 水平逐步下降,提 示 高 水 平 的 NETs 影 响 ARDS 发 生、发展19。本课题组前期研究结果提示,ALI 小鼠中存在 NETs 的形成,cf-DNA 可以作为评估 ALI 小鼠肺损伤严重程度的指标5。本研究结果显示,ARDS 各组新生儿的 cf-DNA 水平高于对照组,进一步提示ARDS 存在 NETs 形成;ARDS 各组中重度组 cf-DNA水平最高,轻度组与中度组 cf-DNA 整体水平无明显差异,猜测体内过量的 NETs 可加速 ARDS 进展,治疗后 ARDS 各组均有下降,提示监测 cf-DNA 对新生儿 ARDS 病情严重及治疗效果评估有一定价值。研究发现,在 ALI/ARDS 发生时,NETs 激活巨噬细胞,诱导 M0 巨噬细胞分化为 M1 型并产生 TNF-等炎性介质促进炎性反应,同时 TNF-等也可以促进 NETs 的 生 成,循 环 反 复4。本 研 究 结 果 显 示,ARDS 新生儿的 cf-DNA 与 NE 及 TNF-均呈正相关,考虑 NETs 与炎性介质及免疫细胞相互作用,共同促进炎性反应,影响新生儿 ARDS 发生、发展。综上所述,本研究对 NETs 相关标志物进行动态监测,发现 ARDS 新生儿外周血 NETs 及相关标志物NE 及 TNF-水平显著升高,病情程度越重,差异性越明显;治疗后 NETs 相关标志物 NE 及 TNF-水平逐渐降低,且 cf-DNA 与 NE 及 TNF-均呈正相关,提示 cf-DNA/NETs 对新生儿 ARDS 病情严重程度及治疗效果评估有一定的价值。本研究后期需扩大样本量,延长随访时间,完善 cf-DNA/NETs 在该疾病中的作用机制,予以验证本研究结论。参考文献1 Elkabany ZA,El-Farrash RA,Shinkar DM,et al.Oxidative stressmarkers in neonatal respiratory distress syndrome:advanced oxidationprotein products and 8-hydroxy-2-deoxyguanosine in relation todisease severityJ.Pediatr Res,2020,87(1):74-802 Lv D,Xu Y,Cheng H,et al.A novel cell-based assay for dynami-cally detecting neutrophil extracellular traps-induced lung epithelialinjuriesJ.Exp Cell Res,2020,394(2):1121013 Brinkmann V,Reichard U,Goosmann C,et al.Neutrophil Extracel-lular traps kill bacteria J.Science,2004,303(5663):1532-15354 Song C,Li H,Li Y,et al.NETs promote ALI/ARDS inflammationby regulating alveolar macrophage polarization J.Exp Cell Res,2019,382(2):1114865 徐苏晴,常明,宓兰兰,等.中性粒细胞胞外诱捕网在新生大鼠急性肺损伤中的作用 J.中国病理生理杂志,2020,36(5):913-917,9236 Marcos V,Nussbaum C,Vitkov L,et al.Delayed but functional 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