西妥昔单抗联合XELOX方案治疗转移性结直肠癌患者的临床疗效.pdf

癌症进展2023 年 4 月第 21 卷第 8 期ONCOLOGY PROGRESS,Apr 2023 V ol.21,No.8*论著*西妥昔单抗联合西妥昔单抗联合XELOXXELOX方案治疗转移性结直肠癌患者的方案治疗转移性结直肠癌患者的临床疗效临床疗效马朝峰#，高丹，李茜焦作煤业（集团）有限责任公司中央医院肿瘤内二科，河南 焦作 4540000摘要摘要：目的目的探讨西妥昔单抗联合奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）方案治疗转移性结直肠癌（CRC）患者的临床疗效。方法方法根据治疗方法的不同将118例转移性CRC患者分为对照组（n=58）和联合组（n=60），对照组患者采用单纯XELOX方案治疗，联合组患者采用西妥昔单抗联合XELOX方案治疗。比较两组患者的近期疗效、肿瘤标志物癌胚抗原（CEA）、糖类抗原19-9（CA19-9）、糖类抗原125（CA125）、糖类抗原50（CA50）水平、T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）水平、不良反应发生情况及生存情况。结果结果联合组患者的疾病控制率为76.67%，高于对照组患者的58.62%，差异有统计学意义（P0.05）。治疗后，两组患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50水平均低于本组治疗前，联合组患者的 CEA、CA19-9、CA125、CA50 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。治疗后，联合组患者的CD3+、CD4+水平均高于本组治疗前及对照组，CD8+水平低于本组治疗前及对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。两组患者腹泻、血小板减少、口腔黏膜炎、恶心呕吐、白细胞减少、脱发发生率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。随访 18 个月，联合组患者的生存率为 70.00%，高于对照组患者的51.72%，差异有统计学意义（P0.05）。结论结论西妥昔单抗联合XELOX方案治疗转移性CRC患者能够提高近期疗效和生存率，降低肿瘤标志物水平，改善免疫功能，且具有一定的安全性。关键词关键词：转移性结直肠癌；西妥昔单抗；XELOX方案；肿瘤标志物；T淋巴细胞亚群中图分类号中图分类号：R R735735.3 3文献标志码文献标志码：AdoiAdoi：10.11877/j.issn.1672-1535.2023.21.08.20Clinical efficacy of cetuximab combined with XELOX regimen in the treatmentClinical efficacy of cetuximab combined with XELOX regimen in the treatmentof patients with metastatic colorectal cancerof patients with metastatic colorectal cancerMAChaofeng#,GAO Dan,LI QianSecond Department of Oncology,Central Hospital of Jiaozuo Coal Industry(Group)Co.,Ltd.,Jiaozuo 454000,He nan,ChinaAbstract:ObjectiveAbstract:ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of cetuximab combined with oxaliplatin plus capecitabine(XELOX)regimen in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer(CRC).MethodMethodA total of 118 metastat-ic CRC patients were divided into control group(n=58)and combination group(n=60)according to different treatmentmethods.Patients in the control group were treated with the XELOX regimen alone,and patients in the combinationgroup were treated with cetuximab combined with the XELOX regimen.The short-term curative effect,tumor markerscarcinoembryonic antigen(CEA),carbohydrate antigen 19-9(CA19-9),carbohydrate antigen 125(CA125),carbohy-drate antigen 50(CA50)levels,T lymphocyte subsets(CD3+,CD4+,CD8+)levels,adverse events,and survival were com-pared between the two groups.ResultResultThe disease control rate of the combination group was 76.67%,which was higherthan 58.62%of the control group,and the difference was statistically significant(P0.05).After treatment,the levels ofCEA,CA19-9,CA125,and CA50 in the two groups were lower than those before treatment,and the levels of CEA,CA19-9,CA125,and CA50 in the combination group were lower than those in the control group,and the differenceswere statistically significant(P0.05).After treatment,the levels of CD3+and CD4+in the combination group were high-er than those before treatment and the control group,and the level of CD8+was lower than that before treatment and thecontrol group,and the differences were statistically significant(P0.05).After 18 months of follow-up,the survival rate of the combination group was 70.00%,which was higherthan 51.72%of the control group,and the difference was statistically significant(P0.05).ConclusionConclusionCetuximab com-bined with the XELOX regimen in the treatment of patients with metastatic CRC could improve the short-term curativeeffect and survival,reduce the levels of tumor markers,improve immune function,and has certain safety.Key words:Key words:metastatic colorectal cancer;cetuximab;XELOX regimen;tumor marker;T lymphocyte subsetOncol Prog,2023,21(8)#通信作者（corresponding author），邮箱：887癌症进展2023年4月第21卷第8期结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是目前最常见且病死率较高的一种消化系统恶性肿瘤，据统计，2018年中国CRC的发病率居全部恶性肿瘤第3位，病死率居全部恶性肿瘤第5位1。随着人们生活水平的不断提高、饮食习惯及生活方式的改变，CRC 的发病率逐渐升高，由于该病早期缺乏典型症状，容易与其他胃肠疾病混淆，因此大多数患者在确诊时已为中晚期，术后5年生存率较低，复发率较高，且病灶转移是影响患者预后的关键因素2。针对转移性CRC患者，化疗是首选的治疗方法，其中奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）方案是目前临床治疗CRC较为常用的化疗方案，其在抑制肿瘤细胞增殖、控制疾病进展方面具有一定的效果，但会在一定程度上抑制淋巴细胞、骨髓细胞分化，导致患者的免疫功能和化疗耐受性降低，继而影响治疗效果3。近年来，随着临床对恶性肿瘤研究的不断深入，靶向药物应运而生，其可阻断肿瘤细胞信号转导通路，抑制肿瘤细胞增殖、转移，诱导肿瘤细胞凋亡，有助于延长肿瘤患者的生存期。西妥昔单抗是一种作用于表皮生长因子受体（epider-mal growth factor receptor，EGFR）的靶向药物，研究显示，西妥昔单抗在转移性CRC的辅助治疗中具有良好效果4。本研究探讨西妥昔单抗联合XE-LOX方案对转移性CRC的治疗效果，现报道如下。1 1资料与方法资料与方法1 1.1 1 一般资料一般资料选取 2017 年 5 月至 2020 年 5 月焦作煤业（集团）有限责任公司中央医院收治的转移性CRC患者。纳入标准：符合 中国早期结直肠癌筛查及内镜诊治指南（2014年，北京）5中CRC的诊断标准，经实验室、影像学及病理学检查确诊为CRC；经 CT 检查存在肝、肺、淋巴结转移或其他部位转移；肝、肾功能基本正常；生存期3个月；临床资料完整。排除标准：合并其他恶性肿瘤或全身性疾病；合并消化道出血；存在化疗禁忌证及对本研究所使用的药物过敏；卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分60分。依据纳入和排除标准，本研究共纳入118例患者，根据治疗方法的不同将患者分为对照组（n=58）和联合组（n=60），对照组患者采用单纯 XE-LOX方案治疗，联合组患者采用西妥昔单抗联合XELOX 方案治疗。对照组中，男 36 例，女 22 例；年龄3977岁，平均（61.877.12）岁；肿瘤类型：结肠癌32例，直肠癌26例；临床分期：期24例，期34例。联合组中，男35例，女25例；年龄3775岁，平均（61.767.26）岁；肿瘤类型：结肠癌33例，直肠癌27例；临床分期：期26例，期34例。两组患者的性别、年龄、肿瘤类型、临床分期比较，差异均无统计学意义（P0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意。1 1.2 2 治疗方法治疗方法对照组患者采用单纯XELOX方案治疗，具体方法：奥沙利铂130 mg/m2，持续静脉滴注2 h，每3周 1 次；在应用奥沙利铂的第 1 天开始，口服卡培他滨1000 mg/m2，每天2次，持续用药2周后停药1周；3周为1个疗程，连续治疗4个疗程。联合组患者采用西妥昔单抗联合XELOX方案治疗，首先给予患者肌内注射盐酸异丙嗪25 mg，30 min后给予西妥昔单抗静脉滴注2 h，初始剂量为每次400 mg/m2，滴注速度控制在5 ml/min内，每周1次，之后维持在每次250 mg/m2，每周1次，完成滴注1 h后，给予患者XELOX方案治疗，具体剂量和方法与对照组相同，3周为1个疗程，连续治疗4个疗程。1 1.3 3 观察指标及评价标准观察指标及评价标准近期疗效：治疗4个疗程后，通过分析实验室、影像学检查结果，采用实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumour，RE-CIST）6评估两组患者的近期疗效。完全缓解（complete response，CR），肿瘤病灶完全消失，至少持续 1 个月；部分缓解（partial response，PR），肿瘤病灶长径总和与基线相比减少30%，至少持续1个月；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤病灶长径总和与基线相比减少30%或增加20%；疾病进展（progressive disease，PD），肿瘤病灶长径总和与基线相比增加20%或出现新病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例数/总例数100%。肿瘤标志物水平：治疗前后采集两组患者静脉血，离心后分离血清，采用 ARCHITECT i4000SR 全自动化学发光免疫分析仪及相关配套试剂检测癌胚抗原（car-cinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbo-hydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原125（carbo-hydrate antigen 125，CA125）、糖类抗原50（carbohy-drate antigen 50，CA50）水平。T淋巴细胞亚群水平：治疗前后采集两组患者静脉血，采用流式细胞仪检测CD3+、CD4+、CD8+水平。不良反应：统计并比较两组患者的不良反应发生情况，包括腹泻、血小板减少、口腔黏膜炎、恶心呕吐、白细胞减少、脱发。预后情况：对两组患者随访18个月，比较两组患者的生存率。1 1.4 4 统计学方法统计学方法采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析，计量资料以均数标准差（x-s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用2检验。以P0.05为差异有统计学意义。888ONCOLOGY PROGRESS,Apr 2023 V ol.21 No.82 2结果结果2 2.1 1 近期疗效的比较近期疗效的比较联合组患者的疾病控制率为76.67%（46/60），高于对照组患者的58.62%（34/58），差异有统计学意义（2=4.399，P=0.036）。（表1）2 2.2 2 肿瘤标志物水平的比较肿瘤标志物水平的比较治疗前，两组患者的 CEA、CA19-9、CA125、CA50水平比较，差异均无统计学意义（P0.05）；治疗后，两组患者的 CEA、CA19-9、CA125、CA50水平均低于本组治疗前，联合组患者的 CEA、CA19-9、CA125、CA50水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。（表2）2 2.3 3 T T淋巴细胞亚群水平的比较淋巴细胞亚群水平的比较治疗前，两组患者的CD3+、CD4+、CD8+水平比较，差异均无统计学意义（P0.05）；治疗后，联合组患者的CD3+、CD4+水平均高于本组治疗前及对照组，CD8+水平低于本组治疗前及对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。（表3）2 2.4 4 不良反应发生情况的比较不良反应发生情况的比较两组患者腹泻、血小板减少、口腔黏膜炎、恶心呕吐、白细胞减少、脱发发生率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。（表4）2 2.5 5 预后情况的比较预后情况的比较随访18个月，联合组患者的生存率为70.00%（42/60），高于对照组患者的 51.72%（30/58），差异有统计学意义（2=4.141，P=0.042）。3 3讨论讨论CRC 是一种恶性程度高、病情进展较快的消化系统肿瘤，手术切除是临床治疗CRC的有效手段，但由于该病早期无明显表现7-8，确诊后部分患者已出现远处转移，错过了最佳手术治疗时机；而且不少患者术后仍会出现转移9-10，此时再进行手术治疗效果并不理想，还有可能导致更大的手术创伤和更严重的并发症11。因此，针对已经出现转移的CRC患者，化疗是目前控制疾病最有效的方法。伊立替康+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶（FOLFOX-IRI）方案、XELOX方案是临床常用的治疗转移性CRC的一线化疗方案。徐琳12的研究报道指出，相较于 FOLFOXIRI 方案，XELOX 方案治疗转移性CRC 的近期疗效更为理想，并且不良反应较少。本研究选取的 118 例转移性 CRC 患者均采用 XE-LOX方案治疗，该方案中的奥沙利铂是第3代铂类药物，进入机体后能够与肿瘤细胞中的DNA交联，形成DNA复合物，抑制肿瘤细胞增殖，促进肿瘤细胞凋亡；卡培他滨是氟尿嘧啶类药物，进入机体后能够快速被肠黏膜吸收，然后在肝脏中被羟基脂酶转化为无活性中间体5-脱氧-5-氟胞苷，最终在肿瘤组织中经胸苷磷酸化酶催化为氟尿嘧啶，进而发挥促进肿瘤细胞凋亡的作用13。本研究结果显示，联合组患者的疾病控制率为76.67%，高于对照组患者的58.62%（P0.05）。说明西妥昔单抗联合XELOX方案治疗转移性CRC患者能够提高近期疗效。余峰彬和王光华14的研究显示，单纯XE-LOX方案治疗结肠癌肝转移患者的疾病控制率为78%，西妥昔单抗联合XELOX方案的疾病控制率为 88%，该研究认为，西妥昔单抗辅助 XELOX 方案治疗结肠癌肝转移患者能够进一步提高临床疗效，与本研究结果相似。Cremolini等15研究指出，FOLFOXIRI 联合贝伐珠单抗可作为右侧转移性CRC患者的首选一线治疗方案。这就意味着靶向药物辅助化疗已成为临床治疗转移性 CRC 的趋势。EGFR 作为一种具有酪氨酸激酶活性的膜表面传感器，除在人体表皮细胞和基质细胞中分布外，在头颈部肿瘤、CRC 等恶性肿瘤中也呈高表达；除此之外，EGFR还与肿瘤细胞的侵袭、转移、新生血管生成密切相关。西妥昔单抗作为一种免疫球蛋白 G1（immunoglobulin G1，IgG1）型单克隆表表4 4两组患者的不良反应发生情况两组患者的不良反应发生情况 n n（%）不良反应腹泻血小板减少口腔黏膜炎恶心呕吐白细胞减少脱发联合组（n=60）33（55.00）27（45.00）24（40.00）40（66.67）39（65.00）37（61.67）对照组（n=58）29（50.00）24（41.38）20（34.48）34（58.62）35（60.34）34（58.62）表表3 3治疗前后两组患者治疗前后两组患者T T淋巴细胞亚群水平的比较淋巴细胞亚群水平的比较指标CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）注：*与本组治疗前比较，P0.05时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后联合组（n=60，x-s）45.127.1450.086.63*30.456.6735.884.18*28.325.1123.855.30*对照组（n=58，x-s）45.857.1845.766.3831.066.7032.084.2628.275.1426.675.29t值0.5543.6050.4963.6040.0532.892P值0.5810.010.6210.010.9580.01表表2 2治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较治疗前后两组患者肿瘤标志物水平的比较指标CEA（ng/ml）CA19-9（U/ml）CA125（U/ml）CA50（U/ml）注：*与本组治疗前比较，P0.05时间治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后联合组（n=60，x-s）36.278.4218.476.03*211.5858.31102.9529.57*93.6230.2845.1615.88*78.6526.8833.6710.45*对照组（n=58，x-s）35.948.3922.196.22*213.4560.24124.0233.93*92.8530.1756.3418.75*79.6427.1541.2512.82*t值0.2133.2990.1713.5990.1383.4990.1993.526P值0.8320.010.8640.010.8900.010.8430.01表表1 1两组患者的近期疗效两组患者的近期疗效 n n（%）组别联合组（n=60）对照组（n=58）CR3（5.00）1（1.72）PR16（26.67）9（15.52）SD27（45.00）24（41.38）PD14（23.33）24（41.38）889癌症进展2023年4月第21卷第8期抗体，主要用于治疗EGFR过表达的肿瘤患者，其能够特异性抑制 EGFR 的表达，对内源性配体与EGFR的结合起到竞争性抑制作用。研究表明，西妥昔单抗能够通过抑制EGFR的表达提高对转移性CRC的治疗效果16。本研究比较两种治疗方案对转移性CRC患者肿瘤标志物水平的影响，结果发现，治疗后，两组患者的CEA、CA19-9、CA125、CA50水平均低于本组治疗前，联合组患者的 CEA、CA19-9、CA125、CA50 水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。提示西妥昔单抗联合XELOX方案治疗转移性CRC患者可降低肿瘤标志物水平。CEA作为肿瘤组织和胚胎组织中广泛存在的一种高分子糖蛋白，是目前临床诊断 CRC 的标志物之一；CA19-9是黏蛋白型的糖类蛋白肿瘤标志物，通常分布于胎儿胰腺、胆囊、肝、肠与成年人胰腺、胆管上皮中，其在CRC患者中的表达明显升高；CA125是一种糖蛋白复合物，临床主要用于卵巢癌的诊断，但在CRC患者中也出现明显升高，是临床辅助诊断CRC的标志物之一；CA50是一种广谱的肿瘤标志物，通常在正常组织中不表达，当细胞发生恶变时，CA50表达升高，其在CRC患者中表达升高较为明显17-18。上述指标可在一定程度上反映肿瘤的发生发展情况。西妥昔单抗不仅可有效提高铂类药物对肿瘤活性的抑制作用，还能够提高耐药细胞的敏感性，与化疗药物具有良好的协同作用，因此能够进一步增强抗肿瘤作用。除此之外，由于转移性CRC患者具有个体差异，部分患者对化疗不良反应难以耐受；再加上化疗对机体免疫功能的抑制作用，会在很大程度上降低患者对化疗的耐受性，继而影响治疗效果。T淋巴细胞亚群中，CD3+是T淋巴细胞表面的一类抗原，可以向T淋巴细胞内传递抗原信号，其水平升高表示机体免疫功能增强；CD4+是辅助/诱导T细胞因子，可发挥辅助体液免疫与细胞免疫功能的作用；CD8+则是抑制/杀伤T细胞因子，主要通过介导细胞毒作用杀伤肿瘤细胞。CD4+、CD8+分别代表了辅助性T细胞（helper T cell，Th）和抑制性T细胞（suppres-sor T cell，Ts）的功能。本研究比较两种治疗方案对转移性 CRC 患者 T 淋巴细胞亚群水平的影响，结果发现，治疗后，联合组患者的CD3+、CD4+水平均高于本组治疗前及对照组，CD8+水平低于本组治疗前及对照组，差异均有统计学意义（P0.05）。秋玉珍19比较单纯 XELOX 方案（对照组）和西妥昔单抗联合 XELOX 方案（观察组）治疗晚期结肠癌患者的疗效，结果发现，治疗后，观察组患者的 CD3+、CD4+水平均高于对照组，CD8+水平低于对照组，与本研究结果相似。提示西妥昔单抗联合XELOX方案治疗转移性CRC患者能够有效改善机体免疫抑制情况，在提高患者免疫功能的基础上，调动机体免疫系统的抗肿瘤作用，进一步提高抗肿瘤效果。本研究对所有患者随访18个月，发现联合组患者的生存率高于对照组（P0.05）。分析可能是因为西妥昔单抗可提高铂类、紫杉类化疗药物的抗肿瘤活性，与化疗药物产生协同作用，继而提高临床治疗效果。Sunakawa等20研究指出，西妥昔单抗治疗转移性CRC患者时，可能受病变位置影响，左侧肿瘤患者的疗效更为理想。但本研究条件有限，未对这一影响因素进行深入探究。在安全性方面，本研究结果显示，两组患者腹泻、血小板减少、口腔黏膜炎、恶心呕吐、白细胞减少、脱发发生率比较，差异均无统计学意义（P0.05）。提示西妥昔单抗治疗转移性 CRC 患者具有一定的安全性。综上所述，西妥昔单抗联合XELOX方案治疗转移性CRC患者能够提高近期疗效和生存率，降低肿瘤标志物水平，改善免疫功能，且具有一定的安全性。参参 考考 文文 献献1 中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)专家组.国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范(2020年版)J.中华胃肠外科杂志,2020,23(6):521-540.2 卢锐敏,刘涛,王心吉,等.西妥昔单抗联合FOLFOXIRI方案治疗不可切除结直肠癌肝转移的临床效果J.中国医药导报,2020,17(5):95-98;103.3 宁真真.西妥昔单抗联合XELOX化疗治疗晚期结直肠癌的近远期疗效分析J.中国肛肠病杂志,2020,40(5):8-10.4 韩晶,门鹏,刘维,等.西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的快速卫生技术评估J.中国新药杂志,2020,29(5):582-588.5 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