特应性皮炎与皮肤微生物屏障_王珊.pdf

作者单位 国家儿童医学中心，首都医科大学附属北京儿童医院皮肤科，北京 100045 通信作者 马琳，E-mail:bch_maleen 中图分类号 758 23 文献标识码 A 文章编号 2096 4382(2023)01 0025 052023 年 2 月第 40 卷第 1 期Feb.2023，Vol.40，No.1Dermatology Bulletin025http:/pfxbxzz paperopen com专家笔谈特应性皮炎与皮肤微生物屏障王珊，刘盈，马琳 摘要 特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)的发病机制与皮肤屏障功能和皮肤微生物密切相关。皮肤的微生物屏障是皮肤屏障的一部分，也是皮肤屏障中的最外层防护，与这两方面机制均有密切联系，在 AD 的发病中起到重要作用。近年来，基于修复微生物屏障的外用治疗也有广泛的应用探索与进展。皮本文将从皮肤微生物屏障角度，综述其在维护皮肤屏障功能的作用、在 AD 发病中的作用及临床应用等热点问题。关键词 特应性皮炎;皮肤屏障;微生物屏障;皮肤微生态Atopic Dermatitis and Skin Microbial BarrierWANG Shan，LIU Ying，MA Lin(Department of dermatology，Beijing Childrens Hospital，Capital Medical University，NationalCenter for Childrens Health，Beijing 100045，China)Corresponding author Ma Lin，E-mail:bch_maleen Abstract The pathogenesis of atopic dermatitis(AD)is closely related to skin barrier functionand skin microbiome.The skin microbial barrier is a part of the skin barrier，and alsothe outermost protective barrier against the external environment.This barrier isclosely related to the two mechanisms above mentioned，and plays an important rolein the pathogenesis of AD.In recent years，the topical application based on the repairof microbial barrier has also been widely explored and developed.This review willfocus on the hotspot topic，from the perspective of skin microbial barrier，about therole of microbial barrier in maintaining skin barrier function，its role in thepathogenesis of AD and its clinical application.Key words Atopic dermatitis;Skin barrier;Microbial barrier;Skin microbiomehttp:/pfxbxzz paperopen com特应性皮炎(atopic dermatitis，AD)是临床最常见的慢性、复发性、炎症性、瘙痒性皮肤病。近 30 年来全世界发病率均逐渐上升，在我国 1 7 岁儿童的患病率由 2002 年的 2.78%1 上升到 2014 年的12.94%2。因皮损反复发作和剧烈瘙痒，严重影响患儿及整个家庭的生命质量。AD 的具体发病机制仍在研究中，目前认为遗传因素是重要的内因，而皮肤屏障功能障碍、免疫应答异常、皮肤菌群紊乱等是发病的基础。其中皮肤屏障和皮肤菌群紊两方面乱均与皮肤表面的微生物密切相关，在 AD 的发病机制中起到重要的作用，亦是研究的热点。二者融合而成的“微生物屏障”，在肠道领域已有较为广泛的综述。本综述从皮肤微生物屏障角度，对其在维护皮肤功能及在 AD 发病中的作用及临床应用等热点问题进行综述。1皮肤的微生物屏障皮肤是人体最大的器官，维持着人体的完整性和功能稳态，是抵御病原体、紫外线和理化物质的第一道防线。其中表皮在屏障功能中发挥着最重要的防护作用，可限制被动失水、阻挡外界环境因素干扰以及防止微生物入侵等。在传统概念里，皮肤屏障主要指的是皮脂膜和角质层的物理屏障。而广义上的皮肤屏障的功能体现在多重方面 微生物屏障、物理屏障、化学屏障、神经屏障和免疫屏障3-4。微生物屏障是皮肤屏障的最外层，是皮肤屏障密不可分的一部分。皮肤表面存在着大量的微生物，由细菌、真菌、病毒及节肢动物等各种微生物与皮肤表面的组织、细胞及各种分泌物、微环境等共同组成的动态可变的生态系统，称为皮肤微生态或皮肤微生物组5，其与表皮各种细胞、皮肤免疫系统等相互联系，构成了皮肤屏障的最外层防护，即本文所综述的“微生物屏障”。皮肤表面的微生物包括常驻微生物和暂驻微生物，宏基因组学研究表明，皮肤表面的常驻微生物以细菌为主，其中主要包括四大类:放线菌门(丙酸杆菌和棒状杆菌)、厚壁菌门(葡萄球菌)、变形菌门和拟杆菌门，其中葡萄球菌、丙酸杆菌、棒状杆菌是最为丰富的三大菌属6，而暂驻菌是引起皮肤感染的主要病原菌。皮肤表面微生物的组成处于动态平衡的状态，即“微生态平衡”。微生态失衡会导致微生物屏障破坏，从而诱发多种皮肤病，在这其中最有代表性的就是 AD。后文将从微生物屏障与其他皮肤屏障的“交流”、微生物屏障在 AD 中的作用、以及微生物屏障修复在AD 治疗中的作用等方面分别阐述。2微生物屏障与其他屏障间的相互作用微生物屏障影响着皮肤屏障的各个方面，与其他皮肤屏障相互“交流”作用，共同维护着皮肤屏障的完整性与皮肤内环境的稳态。2.1与物理屏障的相互作用物理屏障主要包括角质层、紧密连接体系(即常说的“砖墙结构”)以及其调节功能 调节经表皮水分流失(transepidermal water loss，TEWL)等。基底层角质形成细胞经历了一系列调控程序完成终末分化，分化为角质层的角质细胞后，与细胞间成分(如中间丝和脂质颗粒)一起形成所谓表皮通透屏障中的“砖墙结构”。因该层屏障直接与微生物直接接触，这一过程也可被皮肤微生物所调控。在小鼠模型中，皮肤微生物是维持正常皮肤屏障结构和功能所必须的，其可通过角质形成细胞芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor，AH)信号通路调控，促进上皮的分化和完整性7。此外，皮肤物理屏障的形成及功能的发挥，依赖于酸性 pH 环境8。而皮肤表面微生物如痤疮丙酸杆菌和棒状杆菌可分解皮脂中的甘油三酯为游离脂肪酸9-10，参与了皮肤表面弱酸性环境的形成。亦有研究表明，皮肤菌群同时可以分泌鞘磷脂酶，其可将板层小体加工转化为神经酰胺 是角质层关键的结构性脂质11。神经酰胺的代谢异常与皮肤屏障功能障碍密切相关，并参与 AD 发病。2.2与化学屏障的相互作用除了角质层与外界环境间的物理屏障外，皮肤表面的酸性环境还创造了一个限制细菌定植的化学屏障。化学屏障包含着维持皮肤表面酸性 pH 值的因子、“天然保湿因子(natural moisturizing factors，NMF)”和抗菌肽(antimicrobial peptides，AMP)等。微生物的定植可以触发化学屏障的响应，如前文所述皮肤表面微生物分泌的脂肪酶，可分解皮脂中的甘油三酯为游离脂肪酸9-10，后者不仅参与皮肤表面酸性 pH 环境的形成，还可进一步通过刺激人抗防御素 2(human-defensin 2，hBD-2)的表达，直接抑制细菌生长，增强皮肤免疫12。62皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com2.3与免疫屏障的相互作用表皮和真皮中有着各种免疫细胞，形成了皮肤屏障最后的“免疫屏障”。微生物与宿主免疫间也存在“交流”。天然免疫方面，微生物可以刺激一系列的天然免疫反应，这些反应常依赖于菌群代谢物和炎症反应。如表皮葡萄球菌通过表达特定的葡聚糖，与宿主天然免疫细胞上的 C 型凝集素相互作用，从而进一步启动 T 细胞免疫反应13。皮肤微生物刺激宿主 AMP 的产生，后者作为天然抗生素发挥作用，进一步增强皮肤免疫，既是前述化学屏障的一部分，也是免疫屏障中的重要因子。其中，AMP 中的 LL-37 是抗菌肽蛋白 cathelicidin 的片段，其表达随着微生物信号启动的 Toll 样受体(Toll-like recep-tors，TL)信号的激活而增加14。皮肤产生的AMP 除了 cathelicidin 家族外，还产生-defensin 家族的防御素，以抑制大肠杆菌和金黄色葡萄球菌(以下简称金葡菌)等。不同种类的 AMP 发挥协同作用，为皮肤提供一系列的抗菌防御，以启动天然免疫对抗环境中遇到的微生物。适应性免疫方面，皮肤中有大量驻留的记忆 T 细胞，准备对各种环境刺激做出反应，包括致病微生物和共生微生物。在婴儿期早期，皮肤暴露于共生表皮葡萄球菌可介导调节性 T 细胞(Treg)进入皮肤15，对宿主形成和建立适应性免疫功能起到重要的调节作用。3微生物屏障在 AD 发病中的作用近年来皮肤微生物屏障领域已经成为 AD 相关研究热点。目前已公认，同 Th1/Th2 型免疫失衡一样，皮肤微生物菌群的改变或失衡与 AD 的发生密切相关，甚至发生在 AD 皮损出现之前16。研究表明，经剖腹产分娩的婴儿与经阴分娩的婴儿相比，前者皮肤表面暴露的微生物较少，其特应性疾病(包括 AD)的发病风险显著升高17。生命早期非致病性共生葡萄球菌的皮肤定植可降低 AD 发生风险18。“卫生假说”和“Th1/Th2 免疫功能失衡”理论可解释微生物屏障失衡在 AD 发病中的作用，因婴儿出生时的免疫反应以 Th2 型占优势，随着细菌和病毒的逐渐暴露和感染，引发固有免疫反应可以刺激 Th1 型细胞因子的产生和释放，使免疫系统逐渐向 Th1 型发生转化，达到 Th1/Th2 平衡。而“过度卫生”使儿童早期对病原微生物的暴露机会越少，使得免疫系统异常发育，免疫反应仍以 Th2 型占优势，因此容易发生以 AD 为代表的一系列 2 型炎症疾病16，19。AD 患者皮肤表面的菌群随着皮损不同时期而变化。已公认 AD 的发生与皮肤微生物菌群多样性的减少有关，金葡菌不成比例的过度定植是 AD 的显著特点。最经典的研究即通过宏基因组学技术表明，AD 皮损的菌群多样性在急性期显著下降，且与疾病的严重程度密切相关。经过正规治疗后(外用抗炎药物和抗菌药物)，金葡菌丰度下降，尤其是链球菌、棒状杆菌以及丙酸杆菌的丰度上升，皮肤菌群的多样性恢复20。金葡菌的感染与定植在 AD 中的作用已得到公认，与诱发加重 AD 炎症相关的金葡菌产物目前认为主要是金葡菌超抗原(staphylo-coccal super antigen，SsAg)的作用有关16。研究者团队的既往研究也进一步发现，AD 患者可分为金葡菌优势组(AD.S 组)和金葡菌非优势组(AD.ND组)，相比 AD.ND 组，AD.S 组的金葡菌相对丰度更高，而微生物多样性更低，临床治疗 2 周后，微生物菌群特点的变化更加显著。AD.S 组的金葡菌相对丰度在治疗后显著下降，微生物群多样性提高，与既往报道一致，而 AD.S 组的变化不著21。此外，乳腺炎棒状杆菌(Corynebacterium mastitidis)、金葡菌和牛棒状杆菌(Corynebacteruim bovis)已被发现在AD 发病急性期依次增多。金葡菌驱动 AD 的发生，而牛棒状杆菌辅助诱导 Th2 细胞炎症反应。在使用有针对性的抗生素后，菌群失衡和炎症过程均被逆转22。在 AD 的急性期，菌群多样性下降的同时，皮损组织中的用来抵抗外源性微生物入侵的 AMP(如前文述 cathelicidins 和-防御素)的水平也下降，因 AMP 的主要来源就是皮肤的微生物23。这也部分解释了 AD 皮损易继发微生物如病毒、细菌或真菌感染的原因。在 AD 中，由于微生物结构的失衡，亦会出现可维护皮肤屏障的代谢产物的异常。例如，国内学者发现在 AD 患者皮损中色氨酸代谢产物吲哚-3-甲醛(IAId)的含量降低，对促炎细胞因子 TSLP 的抑制作用减弱，可能与 AD 的发病机制密切相关;当使用该代谢物作治疗 AD 时，可通过 AH 活化而减轻AD 小鼠模型的炎症反应24。另一发面，AD 的发生可进一步促进微生物屏障的破坏，导致皮肤表面菌群失调。AD 患者物理屏障功能破坏、皮损内 NMF 的减少，以及皮损 pH的增加，均导致皮肤对外界其他微生物的抵御能力下降，引起菌群结构的改变与微生物屏障的破坏。AD 患者皮肤表面脂质成分的改变，也会影响微生72皮肤科学通报 2023 年 2 月第 40 卷第 1 期http:/pfxbxzz paperopen com物定植25。此外，2 型炎症相关的细胞因子(IL-4和 IL-13)可引起引起皮肤 AMP 表达减少，如 HBD-2、HBD-3、LL-37 等，皮肤抵御病原菌入侵的能力下降，也加剧了微生物屏障的破坏12，14，26。AD 的炎症与微生物屏障异常互为因果，“鸡和蛋”问题难以阐明，但无论是病因还是结果，微生物屏障的改变都可以介导 AD 皮肤的损伤和/或炎症。4微生物屏障修复与 AD 局部外用治疗策略由于微生物屏障在 AD 发病机制中的作用，强化皮肤微生物屏障的方法(如益生菌和益生元等)正在被探索作为 AD 等皮肤病的治疗新途径。局部外用制剂是改变皮肤微生物菌群以及改善 AD 皮损的一种直接方法。有多项研究探索了局部治疗对皮肤微生物群的影响，以及对 AD 后续进一步的影响。外用皮肤屏障修复剂，即功效性护肤品是 AD 治疗的基石，已公认可以降低 TEWL、增加角质层含水量而修复 AD 的皮肤屏障功能，这主要是从物理屏障角度阐明的。一项研究表明，对 147 名 AD 高危婴儿长期使用润肤剂可降低皮肤 pH，增加皮肤中唾液葡萄球菌的比例27。另一项研究对 49 名中度 AD患者单独使用含有乳木果油和烟酰胺的润肤剂 84天，发现 72%患者临床症状改善，皮损部位治疗后的微生物多样性更接近非皮损部位，即微生物多样性增加、金葡菌相对丰度减少28。因此，外用皮肤屏障修复剂对于微生态屏障的修复亦有作用，其产生的微生态变化可能在调节皮肤微生态生态失调和预防 AD 方面发挥作用。部分功效性护肤品中还外源性添加特定微生物或其代谢物成分，研究表明可减轻 AD 皮损严重程度、改善瘙痒等临床症状。在一项纳入60 例中度 AD 患者的 CT 研究中，使用添加了一种来自温泉水的线状透明颤菌(Vitreoscillafiliformis)的润肤剂 1 个月后，与使用普通润肤剂相比，微生物润肤剂组的 AD 临床评分改善更显著。作者结论证明含有特定微生物的润肤剂能够使皮肤微生物群正常化，并减少 AD 复发的次数和严重程度29。从健康的人皮肤中分离出来的革兰氏阴性的黏膜玫瑰单胞菌(oseomonas mucosa)曾被探索用于治疗 AD，对于改善皮损的严重程度、减少糖皮质激素的使用、提高儿童生活质量有效30-31，但其后续临床试验最终因未能达到终点而终止32。此外，还有应用含有罗伊氏乳杆菌 DSM、约氏乳酸杆菌(Lactobacillus johnsonii)、嗜热链球菌(Streptococ-cus thermophilus)或 Aquaphilus dolomiae 细菌提取物的外 用 制 剂 改 善 AD 皮 损 严 重 程 度 的 类 似报道33-35。其他针对 AD 的微生物组移植的治疗方法正在研究中，既往研究表明在 AD 患者的皮肤上重新引入凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 菌 株 人 葡 萄 球 菌S.hominis(从健康受试者和 AD 患者分离)可减少金葡菌的定植36。在金葡菌阳性 AD 患者中进行的 1 期临床试验(n=54)证明了人葡萄球菌 A9 的安全性，并可使金葡菌定植减少，尽管疾病的临床总体疾病严重程度并无显著改善37。此外，寻找调节宿主炎症反应的微生物也是潜在治疗策略。例如，有研究发现“Flowers Flora”，即从健康人表皮分离的包含表皮葡萄球菌在内的多种微生物构成的共生体，可刺激角质形成细胞 AH 活化，该共生体的定植改善了无菌小鼠的皮肤屏障功能，并降低了 AD小鼠模型的疾病严重程度7。亦有其他以微生物为靶向的治疗方法，但在皮肤病中的探索并未广泛研发，潜在方法包括针对病原体的噬菌体定向治疗、使用生物工程方法使共生菌表达有益分子，和/或益生元方法来改善微生态等38。然而目前微生物治疗手段还未完全成熟，还需要更多的探索和临床研究提供更佳充足的临床证据。了解皮肤微生物群落如何与宿主相互作用，对于制定基于微生物菌群的微生物屏障修复疗法至关重要。参考文献 1顾恒，尤立平，刘永生，等 我国 10 城市学龄前儿童特应性皮炎现况调查J 中华皮肤科杂志，2004，37(1):29 31 2Guo Y，Li P，Tang J，et al Prevalence of Atopic Dermatitis in Chi-nese Children aged 1-7 ys J Sci ep，2016，6:29751 3Lefvre-Utile A，Braun C，Haftek M，et al Five Functional Aspectsof the Epidermal BarrierJ Int J Mol Sci，2021，22(21):11676 4Luger T，Amagai M，Dreno B，et al Atopic dermatitis:ole ofthe skin barrier，environment，microbiome，and therapeutic a-gentsJ J Dermatol Sci，2021，102(3):142 157 5中国人体健康科技促进会皮肤病专业委员会，中国非公立医疗机构协会皮肤专业委员会，鞠强，等 皮肤微生态与皮肤健康专家共识(第 1 部分:皮肤微生态概述)J 临床皮肤科杂志，2022，51(11):4 6Human Microbiome Project Consortium 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