完善已上市中药说明书安全信息项内容的探讨.pdf

广 东 药 科 大 学 学 报Journal of Guangdong Pharmaceutical UniversityJul,2023,39(4)收稿日期：2023-03-21作者简介：苏雯（1987），女，副主任药师，从事中药学、国际药事法学、药品监管科学研究与管理研究，Email:。完善已上市中药说明书安全信息项内容的探讨苏雯1，西村一郎2，林生文1，李林3，曾庆钱2（1.广州市黄埔区新药申报服务中心，广东 广州510663；2.广东省中药研究所，广东 广州 510630；3.世界中医药学会联合会真实世界研究专业委员会，北京100028）摘要：目的 基于 中药注册管理专门规定 第七十五条的最新法规要求，以点带面摸清把握中药生产企业已上市中药说明书安全信息项禁忌、不良反应、注意事项内容缺欠或不足之现实，探讨填缺补足其内容的措施。方法以广州市生物医药产业聚集区428个中药批准文号及12家持有人中药企业为对象，对其已上市中药说明书安全信息项内容进行了调查和分析。结果与结论 当前中药说明书安全信息禁忌、不良反应、注意事项内容为“尚不明确”的数量甚大、情况普遍，其中禁忌项占比84.11%，不良反应项占比89.48%，注意事项项占比22.66%；提出了完善已上市中药说明书安全信息项内容的理念、路径与步骤，方略、手段与措施。关键词：中药注册专门规定；中药说明书；安全信息；三项完善中图分类号：R288文献标识码：A文章编号：2096-3653（2023）04-0093-08DOI：10.16809/ki.2096-3653.2023032108Discussion on improving the safety information items of the instructions of listed traditional ChinesemedicineSU Wen1,NISHIMURA Ichiro2,LIN Shengwen1,LI Lin3,ZENG Qingqian2(1.Guangzhou Huangpu District New Drug Application Service Center,Guangzhou 510663,China;2.Guangdong Institute ofTraditional Chinese Medicine,Guangzhou 510630,China;3.World Federation of Chinese Medicine Societies Real-WorldResearch Professional Committee,Beijing 100028,China)*Corresponding author Email:。Abstract:Objective To find out the reality that the safety information items contraindications,adversereactions and precautions of listed traditional Chinese medicine(TCM)instructions of Chinese medicineproduction enterprises are lacking or insufficient,and explore the measures to make up their contents,based on thelatest regulatory requirements of Article 75 of the Special Provisions on the Administration of Traditional ChineseMedicine Registration.Method Based on 12 TCM manufacturers and 428 listed Chinese medicine varieties in thebiomedical industry cluster area of Guangzhou,the safety information items of listed TCM instructions wereinvestigated and analyzed.Results and Conclusion At present,the contents of safety information contraindications,adverse reactions and precautions in the instructions of TCM are unclear in a large number of them,in whichcontraindications account for 84.11%,adverse reactions account for 89.48%and precautions account for22.66%.The strategies,means and measures to improve the content of the safety information items in theinstructions of listed Chinese medicines were discussed and suggested.Key word:special provisions on the registration of traditional Chinese medicine;the instructions of traditionalChinese medicine;safety information;three perfections药品说明书是载明药品的重要信息、指导安全、合理使用药品的法定文件，是医师、药师和患者了解、使用药品的科学依据，对指导正确用药、保证安全用药具有举足轻重、不可替代的作用。药品说明书的内容应包括药品的品名、规格、生产企业、药品批准文号、产品批号、有效期、主要成分、适应证、广东药科大学学报第39卷功能主治、用法、用量、禁忌、不良反应、注意事项和贮藏方法等，中药制剂说明书还包括主要药味（成分）性状、药理作用。新药审批后的说明书，未经补充申请，不得自行修改1。中药是药品的重要组成部分。根据国务院新闻办公室的 中国的中医药2和国家药品监督管理局（National Medical Porducts Administration,NMPA）2021 国家中药监管蓝皮书3的相关统计：截止2021年底，我国共有中药生产企业2 225家，中成药批准文号57 526个。据文献报道，我国目前已上市的中药药品之中，中药说明书安全信息缺欠或不足的，特别是禁忌不良反应注意事项为“尚不明确”的占比达 80%左右4-5。近年来，NMPA陆续发布了100余种已上市的中药说明书修订公告，均将禁忌不良反应注意事项三项内容列为修订重点。2016年，原国家食品药品监督管理总局组织开展了 上市中成药说明书修订完善策略 专项课题研究，广泛查阅国内外相关资料，开展了深入的调查研究，并将课题研究成果予以转化为2022年1月7日NMPA发布的 已上市中药说明书安全信息内容修订技术指导原则（试行）6。在此基础上，NMPA于2023年2月10日发布了 中药注册管理专门规定（以下简称：专门规定），并将于2023年7月1日起正式施行，其中第十章第七十五条明文规定“持有人应当加强对药品全生命周期的管理，加强对安全性风险的监测、评价和分析，应当参照相关技术指导原则及时对中药说明书禁忌不良反应注意事项进行完善（以下简称：三项完善），中药说明书三项完善中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为尚不明确的，依法不予再注册”7。为把握已上市中药说明书安全信息缺欠或不足的现状，广州市黄埔区（广州开发区）新药申报服务中心与广东省中药研究所、世界中医药学会真实世界研究专业委员会于2023年2月共同成立了“已上市中药说明书安全信息三项完善专班（以下简称：专班）”，以广州生物医药产业聚集区（范围为广州市黄埔区、广州开发区）域内中药生产企业作为对象开展调研，以期以点带面摸清把握中药生产企业三项完善内容缺欠或不足的现况，探讨填缺补足其内容的措施。1 已上市中药说明书安全信息项内容缺欠或不足的现况调研以广州生物医药产业聚集区域内包括香雪制药、广州白云山（中一、花城）药业、一品红生物医药等12家中药生产企业和428个中成药批准文号作为对象，调研结果与华润三九创新研究院对国内2 000份已上市中药说明书安全信息禁忌不良反应注意事项三项信息缺失或不足的调研结果比例高度相似，调研结果与缺欠原因见表13。可见，禁忌项欠完善的360个品种，占比84.11%；不良反应欠完善的383个品种，占比89.48%；注意事项欠完善的97个品种，占比22.66%。调研对广州市生物医药产业聚集区中药企业、已上市中药说明书安全信息三项完善的时间节点圈定，信息与NMPA药品注册管理司对我国药品再注册高峰期为2024年、2025年的预估高度一致，428品种的核准日期及需完成“三项完善”时间节点见表4。可见，当前中药说明书安全信息三项完善内容为“尚不明确”的数量甚大、情况普遍。2 完善已上市中药说明书安全信息项内容理念、路径与步骤的探讨2.1 完善已上市中药说明书安全信息内容的理念通过专班调研发现，至今部分中药企业对于三项完善仍然存在认识误区与理念错误：所持中药品种已上市多年，沿用已久，且治疗效果确切并已形表1 广州市生物医药产业聚集区中药品种分类情况表Table 1 Classification of traditional Chinese medicine inGuangzhou biomedical industry cluster品种类型处方药OTC中西药结合类品种品种数量18327016总品种数428428428品种类型占比/%42.7663.083.74表2 广州市生物医药产业聚集区中药品种说明书“三项”欠完善情况Table 2The proportion of three items in the instructions oftraditional Chinese medicine in Guangzhou biomedicalindustry cluster欠完善项目禁忌不良反应注意事项品种数量36038397总品种数428428428品种类型占比/%84.1189.4822.6694第4期苏雯，等.完善已上市中药说明书安全信息项内容的探讨成医学界共识，表明该药品不存在安全风险10-11；此次专门规定中药说明书安全信息三项完善涉及57526个中药批准文号，国家不可能都“依法不予再注册”，最终仍然会像仿制药一致性评价一样“放水”，放宽截止时间、放松审评标准，结果是再注册“一个都不能少”；中药大品种、非独家品种，可以等待“搭便车”，无需当“出头鸟”，例如“我国现有板蓝根颗粒制剂批准文号787个，复方板蓝根颗粒制剂批准文号 146 个12”，企业在再注册方面存在时间上的“优势”，又如某拥有大量非独家品种批准文号的中药企业，经营管理高层将三项完善的目标定位于：回避风险、降低投资、随行就市、坐享其成。专门规定的落地实施，充分体现了国家对中药产业的重视和审慎态度，表明了国家药监部门对完善中药说明书安全信息的改革决心，解决中药说明书安全信息“尚不明确”问题，不是选择题，是必做题，是大势所趋、势在必行，没有犹豫的时间和缓冲的空间。任何中药企业在三项完善方面的判断失误，不但会使部分名方好药由于说明书安全信息缺失或不足问题而被迫退出中药市场，更有可能会使部分中药退岀基药、调岀医保，失去中药品种保护。中药企业需要审时度势、顺势而为，纠正认识误区与理念错误，及时将批准文号中药说明书安全信息三项完善工作尽早提上日程，加大科研投入力度、积极做好修订工作，措施前置、掌握主动才是睿智、正确选择。其意义不仅仅局限于解决部分已上市多年中药说明书安全信息三项完善内容“尚不明确”缺板问题，更在于促进中药企业不断加强中药全生命周期管理理念，强化组织领导、经费保障、人才队伍、责任落实，从而构建岀一套优质完整的中药全生命周期管理体系，“好风凭借力，送我上青云”，为后续新药研发、产品优质优价的良性发展创造有利条件。2.2 完善已上市中药说明书安全信息内容的路径在专班调研中，反映广泛的问题之一是专门规定虽然对三项完善作岀了“任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为尚不明确的，依法不予再注册”，但却没有岀台国家层面的具体实施路径的指引通知文件，例如对同名同方中药批准文号三项完善的具体实施路径等。许多企业提出是否可以通过向省级药监局提交补充申请，由省级药监部门或审评认证中心签发 药品补充申请批件 附带中药说明书安全信息三项完善核准路径，完成专门规定之中药说明书安全信息三项完善？在专门规定公布之前，2021年NMPA已经发布了 已上市中药变更事项及申报资料要求 指导文件，其中明确将中药说明书安全性内容，包括禁忌不良反应注意事项在内的修订，归属为国家药品监督管理部门审批的补充申请事项。中药说明书的安全性信息，即是直接事关人民群众用药安全、公共卫生安全、国家重大安全事项，也关系到全国2 200余家中药生产企业、57 000余中成药批准文号的兴衰存亡、荣辱悲欢，国家层面是不会允许出现表3 中药产品仍存在说明书安全信息项“尚不明确”的原因Table 3 Reasons for the“not yet clear”safety information item in the instructions of traditional Chinese medicine products序号123原因NMPA对不良反应禁忌注意事项等安全信息项并没有具体内容具体阐述的强制要求。2006年6月，NMPA2006 283号 中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则8附件2中规定：不良反应“尚不清楚有无不良反应的，可在该项下以尚不明确表述”；禁忌“尚不清楚有无禁忌的可在该项下以尚不明确表述”；注意事项“尚不明确有无注意事项的，可在该项下以尚不明确来表述”。2020年1月，国家市场监管总局令第27号发布的药品注册管理办法9第84条“有下列情形之一的，不予再注册”之中，亦没有明文规定药品说明书安全信息为三项完善为“尚不明确”的在不予再注册的范围。中药产品沿用已久，且治疗效果确切并形成医学界共识，因此未充分重视说明书相关内容的完善。不同厂家相同产品有质量差异且安全性不稳定的特点，对安全合理用药存在干扰，在说明书修改方面缺失统一标准。表4 广州市生物医药产业聚集区中药说明书再注册日期及需完成“三项完善”期限表Table 4Date of re-registration and the schedule of“ThreePerfections”of instructions for traditional Chinese medicine in Guangzhou biomedical industry cluster area中药品种数3330325913核准日期2018年2019年2020年2021年2022年2023年需完成“三项完善”期限/年56765595广东药科大学学报第39卷中药材式的“地标”不同、标准各异现象发生的。2023年 4月，在 NMPA高级研修学院 2023中药研发注册法规要求暨申报实训培训班 上，药品注册管理司相关领导反复强调和明确，专门规定中药说明书安全信息三项完善的路径为：由中药生产企业在专门规定的时效期间内，向省级药监局报送三项完善相关研究资料并提交补充申请，省局对相关资料和补充申请完成审核后报送国家药品审评中心（Center For Drug Evaluation，CDE），CDE 在完成相关技术审评后报送NMPA药品注册管理司，对中药说明书三项完善符合申报、通过审评的，由 NMPA药品注册管理司发给 药品补充申请批件 并附带三项完善核准后的中药说明书，以此为三项完善的补充申请路径。2.3 完善已上市中药说明书安全信息内容的步骤中药说明书安全信息三项完善从“尚不明确”开始着手收集、归纳、整理和分析信息、数据，制定三项完善的规划与措施，确定适当的申报策略，至实际提出补充申请获得 药品补充申请批件 完成备案，即便有非常专业的团队推动，也需要一定的时间。华润三九创新研究院王勇院长在 中药注册专门规定 七十五条关于修改说明书条款的专项解读与补充申请成功案例分享 中介绍：中药企业准备需要1年的时间，向省局报送、省局报送CDE，CDE报送NMPA药品注册管理司、到发放附带三项完善核准后的中药说明书的 药品补充申请批件所需要的时间为半年。所以，中药企业最少需要提前18个月对临近再注册的中药批准文号的中药说明书进行安全信息三项完善的“挂图作战期”。2023年4月24日，NMPA发布的 关于修订金乌骨通胶囊药品说明书的公告 明确了药品上市许可持有人应当在完成中药说明书统一修订再备案后9个月内，对已出厂的药品说明书及标签予以更换13。NMPA注册管理司相关负责人指出：专门规定在设定再注册环节提出中药说明书安全信息三项完善时限时，即考虑到了留给中药企业充足的整改时间余地，又考虑到了更好的落实 中华人民共和国药品管理法 及相关配套文件要求，加强需再注册的中药批准文号上市后的监管，促使安全性无保障、疗效不明确的中药制品下市。显而易见，中药企业必须对专门规定科学监管的本质与核心做岀透彻的理解。其次，从专班调研结果中可以清楚看到，多数中药企业作为持有人，持有多个中药批准文号。本着面对现实、尊重事实、实事求是的态度，有序排列所持中药批准文号三项完善的时间可以考虑以下原则：（1）企业独家的中药批准文号；（2）面临依法再注册时间更为紧迫的中药批准文号；（3）企业主力、主打、主要营利来源的中药批准文号；（4）企业目前在产的中药批准文号；（5）通过万方、知网、维普等网络文献检索数据库，查询和收集近10年内相关的中医药理论研究、药物警戒文献有理论支持、文献支撑、数据佐证的中药批准文号。3 完善已上市中药说明书安全信息项内容方略、手段与措施的探讨3.1完善已上市中药说明书安全信息项内容的资金方略三项完善需要投入相当的人力、物力、财力，专班在专题调研中发现，其中最大的困难是企业的资金问题。三项完善需要通过向 CDE 提交【补充申请】加以完成，CDE关于药品注册收费标准（见表5）中需技术审评的补充申请注册费用是 9.96 万元。以专班调研对象企业为例，该企业目前拥有77个中药品种的中药批准文号，禁忌与不良反应项均为“尚不明确”，企业完成三项完善需向 CDE 缴纳近770万的“补充注册申请”费。多数调研对象企业表表5 药品注册收费标准Table 5 Drug registration fees万元项目分类新药注册费仿制药注册费补充申请注册费药品再注册费（5年1次）临床试验上市许可无需临床试验的上市许可需临床试验的上市许可无需技术审评需技术审评境内生产19.2043.2018.3631.800.969.96由省级价格、财政部门制定境外生产37.6059.3936.7650.200.9628.3622.7296第4期苏雯，等.完善已上市中药说明书安全信息项内容的探讨示，由于至今为止从国家层面对中药说明书安全信息项不良反应禁忌注意事项等没有强制性的具体表述要求，所以企业没有相应的人才储备与现实的完成能力，只有借助第三方力量才有可能在要求期限内完成三项完善，而目前广州市某第三方机构最新岀台的相关报价金额之高令人望而生畏（见表6）。按此报价金额，被调研中药企业超60%以上的企业高管表示，预计有20%30%的企业不具备承担三项完善的资金能力，也预估会有企业被迫放弃10%15%的已上市中药批准文号。对此，专班提出中药企业可以通过以下方式化解部分资金压力的探讨。第一，排除 NMPA 对中药说明书三项完善统一修订的品种。在专门规定正式出台之后，国家药品监督管理局决定对金乌骨通胶囊说明书不良反应禁忌和注意事项项进行统一修订、国家药品监督管理局决定对壮骨止痛胶囊和小儿咳喘灵制剂说明书中的不良反应禁忌和注意事项项进行统一修订 和 国家药品监督管理局决定对白芍总苷胶囊说明书内容进行统一修订 公告发布4。公告不仅直接为同名同方中药注册批准文号的品种提供了三项完善的结果，也间接地通过实例为其他中药注册批准文号的品种提供了实用性指引类的“实用武器”。近年来，CDE、NMPA 不断加大加强对已上市中药说明书的统一修订的力度，先后对100多个中药批准文号的中药说明书安全信息做出了三项完善的统一修订，虽然距离57 526个中药批准文号的全部完成还只是杯水车薪，但是可以预见：随着专门规定的正式生效与实施，CDE、NMPA 一定会加大对中药说明书统一修订公告的发布力度，扩大中药大品种中药说明书统一修订公告的数量、加快具有代表性的中药品种说明书统一修订公告速度，为中药企业提供示范性、可复制的现实样版。如果中药企业所持药品批准文号之中，恰好有NMPA统一修订品种，则该品种的9.96万元的“补充申请注册费”自然可以通过排除方式减缴。第二，排除NMPA不良反应监测哨点重点关注品种。国家-省-市-医疗机构四级联动药品不良反应监测哨点建设，是国家“十三五”规划重点建设项目，是构建中国药物警戒信息化管控体系和探索主动监测的重要举措。根据3月24日国家药品不良反应监测中心组织发布的 国家药品不良反应监测年度报告（2022年），我国现有药品不良反应监测哨点300余处14。药品不良反应是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应，而药品不良反应监测一般在药品上市后进行。药品不良反应监测除了采用自发报告、集中监测、事件监测、数据分析等方法外，也采用临床性试验和观察性研究等方法。自发报告中不良反应频发药品自然被列入重点、集中监测，其结果就是国家根据药品不良反应监测结果，对其药品说明书安全信息予以统一修订。如企业所持中药批准文号进入或者已经进入了国家药品不良反应监测哨点集中监测系统，企业则可能只需要在专门规定“施行之日起满3年后申请药品再注册”时限之前，按照国家将要统一修订公布内容主动修改说明书，呈送省级药监机构备案即可，该品种的9.96万元“补充申请注册费”亦自然可以通过排除方式减缴。第三，通过与省局、CDE积极沟通，将大品种中药批准文号例入“无需技术审评”的“补充申请注册费”标准范围。按表 5所示，【药品补充申请】分为“需技术审评”和“无需技术审评”2个种类，其“补充申请注册费”为9.96万元和0.96万元。考虑三项完善事关2 225家中药生产企业、57 526个中成药批准文号，影响面大、涉及面广，建议中药企业从切实为企业减负、促进企业持续发展的角度出发，积极与省局、CDE深入沟通，力争将专门规定后中药企业首次对中药说明书安全信息加以三项完善的再注册【药品补充申请】，列入“无需技术审评”的“补充申请注册费”标准范围。第四，通过全国范围内的中药企业合纵连横，协力“出海”，与专业学会、产业协会、药物警戒平台、科研院所、地方服务机构等公益事业方面合作，共同合力完成具有一定市场影响力和规模的非独家、大品种的中药说明书安全信息三项完善模式，一定程度上减轻中药企业相关资金压力。表6 广州某CRO机构发布的三项完善收费表Table 6“Three Perfections”fee schedule issued by a CROinstitution in Guangzhou序号12345项目名称已收集所有不良反应数据并分析的已收集所有不良反应数据和待系统分析的有不良反应数据但待收集和待系统分析的独家品种、无不良反应数据的独家品种、同步中药品种保护需求的费用4.99万元起19.9万元起99万元起199万元起399万元起注：报价日期是2023年4月5日。97广东药科大学学报第39卷3.2完善已上市中药说明书安全信息内容的技术手段专班通过调研得知，在禁忌不良反应注意事项三项完善中，被调研企业对不良反应项感到压力最重。尽管CDE、NMPA已多次发布中药说明书修订的相关法规政策指引，但企业仍然处于时间紧、任务重、不知所措、无从下手的状态，对国家层面及时岀台最新的实用性的指引类通知和文件，求之若渴。比如同名同方品种三项完善的处理指引、统一标准等。特别是关于不良反应的实用性指引类通知文件。被调研企业提议：CDE、NMPA 可以借鉴日本政府对汉方药品的监管经验，在 CDE、NMPA自身积极推动已上市中药说明书的统一修订公告的同时，积极组织、引导、鼓励和支持学会、协会、社会团体、科研院所、教育机构等通过公益性行为参与到药品监管的标准性、技术性工作中。通过团体标准（以下简称：团标），完成超过市场占有率60%以上的非独家、大品种、具有一定市场规模的中药说明书安全信息三项完善，并最终通过政府对“团标”的认定或以“局、部、课长通知（相当于我国药监局的CDE、NMPA通知）”形式，向社会推送大量的中药说明书安全信息的统一修订成果。若此举则即可以精准有效地完成大量中药科学监管技术性基础建设，包括已上市中药说明书安全信息三项完善，又可以通过邀请企业共同参与之方法，为企业在实践中培养相关高质量人才15。CDE、NMPA通过积极组织、引导、鼓励和支持学会、协会、社会团体、科研院所、教育机构在CDE、NMPA药品注册司指导下，公益性的完成大量非独家同名同方大品种中药说明书安全信息三项完善，即解决了自身在职在编人员有限和业务量大的难题，又增强了社会力量的活力与影响力，并且可以切实缓解2 225家中药企业的现实压力，为企业培育人才，事半功倍、货真价实地促进了中药产业健康持续的高质量发展。不良反应项的完善是三项完善中的重中之重。尽管现有已上市的中药品种，大多已经上市多年，沿用已久，并已形成医学界共识。但是，随着已上市中药使用中各种安全信息的不断积累，药物警戒科技水平的不断进步和发展以及监管法律法规标准的不断提升，“中药无毒无副作用”的传统性、经验性认知正在被新的中药用药风险的不断发现而不断的被颠覆，“上市多年，沿用已久”，并不代表其药品不存在不良反应安全隐患。完善不良反应项，首先需要充分地利用好中国药物警戒平台、药物不良反应数据库等国家级的专业化工具。同时，通过万方、知网、维普等网络文献检索数据库，查询和收集近10年内相关的中医药理论研究、药物警戒相关文献，运用中医药理论、临床实用经验和真实世界研究加以归纳、梳理、分析、研究，是有效地完成三项完善，特别是不良反应的首选方法和不可缺少的手段。对于无药物警戒、不良反应相关信息、数据、文献、资料的中成药批准文号，可按处方药、非处方药大类加以区分，处方类中药品种可以通过有代表性的医疗机构和其他若干医疗机构共建的“中药临床应用专家共识”方式，OTC类中药品种则通过有权威性的第三方机构，对大型连锁药店进行相关品种数据的收集、归纳、整理和分析，用以支持佐证三项完善和不良反应完成。3.3 完善已上市中药说明书安全信息内容的举措3.3.1 以“疑罪从有”的态度重视药物肝肾安全信息三项完善众所周知，肝脏是药物发生生物和化学转化代谢的场所，药物进入人体后，在肝脏的作用下先转变为水溶性强的物质，代谢后再由肾脏排出。故此，肝与肾是药物及其代谢产物损伤的重点靶向器官。研究表明：导致肝肾损伤的很多中药，在其中药说明书安全信息中，对药物缺乏清晰的说明，而且没有注明其存在毒性危害的可能，最终导致药物滥用加剧10。以何首乌为例，2006年英国药品和健康产品管理局（MHRA）在接到7例服用何首乌制剂引起肝损害的报告后，发布了有关何首乌不良反应的相关信息并禁止了药材的进口。加拿大、英国、澳大利亚等国药品监管部门均出台了针对何首乌及其制剂进行监管甚至限用政策。同年，国家食品药品监督管理总局发布的一份 药物警戒快讯 转载了相关消息，相关医学文献里多次出现何首乌的不良反应报道。2013年10月，国家食品药品监督管理总局首次针对何首乌发出通知，明确肝肾功能不全者禁用养血生发胶囊、首乌丸、首乌片、首乌延寿片、首乌延寿片颗粒5种含有何首乌的药品，同时将5种含何首乌的药品转为处方药管理，并要求企业修改产品说明书。然而，截至目前为止，我国含有何首乌成分的数百种已上市的中药品说明书上中绝大部分不良反应项仍为“尚不明确”。三项完善的本质意义不仅仅是局限于形式上98第4期苏雯，等.完善已上市中药说明书安全信息项内容的探讨对已上市中药说明书安全信息的填缺补足，更重要的是要从本质上破除中药“无毒无害无副作用”的传统观念、惯性思维。特别是针对中药药物及其代谢产物损伤的重点靶向器官的肝与肾，必须以“疑罪从有”的专业精神、态度和措施，认真完成三项完善。可以说，只要抓住了中药药物及其代谢产物对肝肾药物性损伤的研究，就是抓住了对已上市中药说明书安全信息项三项完善的核心与重点。3.3.2 以长效人才机制落实三项完善专班在专题调研中发现，被调研企业另一难题是相关人才的严重匮乏。如果说资金困难还可以通过银行融资、政策支持得以解决的话，人才匮乏是三项完善无法回避的软肋。事实上，截至2021年12月1日 药物警戒质量管理规范 正式施行，专班调研对象企业中没有1家企业设置了中药说明书安全信息三项完善的专属部门与专职人员，即便是在药物警戒质量管理规范 正式施行之后，也多以兼职性、临时性、拼凑性、一过性的组织形式为主，多以中药注册业务的一个环节性工作性质而存在。三项完善涉及产品研发、质量管理、生产运行、市场跟踪、信息采集、药物警戒各个方面，是中药药品全生命周期科学管理的重要体现，没有先进的管理理念，没有必要的经费支持，没有一支医学药学专业知识到位、综合能力强大、实践经验丰富的人才队伍，三项完善就会无法落地、难以持续、有名无实，所谓的“加强中药全生命周期管理和保障用药安全”就只能是纸上谈兵、昙花一现。解决高素质专业化专职化人才短缺困境的具体举措包括但不限于：（1）依据企业中药批准文号再注册时间顺序、有序排列，及时、积极“请进来”“送岀去”；（2）积极争取省级药监部门及药检所、药物安全评价中心、公益性研究服务机构支持，“借船出海”并在实施过程中，有秩序、有计划、有目标、有层次、有专向地培养、积累和壮大人才团队；（3）以三项完善为契机，建设起对所持中药批准文号全生命周期管理体系的人才队伍，为企业可持续性发展筑牢基础。3.3.3 以医保、基药、中保联动模式促进三项完善随着专门规定的正式实施，中药说明书安全信息三项完善的急迫性日益凸显。对此，专家学者、医药同仁、业内人士在提岀“有效控制中药ADR从中药说明书做起”的有益建议11的同时，也看到了按时完成专门规定中药说明书安全信息三项完善，时间紧、任务重、压力大的不争事实。故此，在5月13日中国中医药科技发展中心主办的 中药监管新政与中药产业发展策略研讨会 上，相关部门领导人再次强调：从国家顶层设计层面，将积极推动三项完善速度快、质量好的中药批准文号品种与基本药物筛选、医保用药目录和国家中药保护品种确定的联动与挂勾，为积极推动三项完善的中药再注册品种更好的发展开绿灯、添助力、送东风，为三项完善优质高效的完成创造良好的综合环境16。4 结语专门规定中药说明书安全信息三项完善法规的发布与实施，即充分展示了国家层面持续加大药品临床综合评价中“安全性”评价的决心，也充分展示了从国家层面彻底解决大量已上市中药说明书安全信息缺欠与不足历史遗留问题的意志。专班专题调研结果证实：三项完善即是中药企业建立对所持中药批准文号全生命周期科学监管体系的契机，又是为企业构筑可持续性高质量发展平台的起点。调动一切可以调动的积极要素、排除一切应该排除的消极障碍，尽快做好成效与问题预判，尽早完善风险与防控对策，以促进所持中药批准文号中药说明书安全信息三项完善与医保、基药、中保联动为目标和动力，积极开展药品上市后研究，主动投身三项完善前导行列，不遗余力做好中药品种全生命周期管理，尽到中药企业加强药品安全科学监管主体责任，为全国中药企业可持续高质量发展筑造牢固基石及提供有力保障。参考文献：1 安娜,王庆利,周贝.已上市中药说明书安全性内容的修订要求J.天津中医药,2023,40(1):63-68.2 国务院新闻办公室.中国的中医药EB/OL.(2016-12-06)2023-05-09.http:/ 人民网.2021国家中药监管蓝皮书R/OL.(2022-07-17)2023-05-09.http:/ 孙亮,项艳,胡珍.某中医院中药说明书规范化调查与问题探讨J.中医药管理,2021,29(22):48-50.5 周沙,杨洪军.中药大品种口服中成药说明书安全性信息分析J.中国药物警戒,2021,18(10):981-985.6 国家药品监督管理局.关于发布 已上市中药说明书安全信息项内容修订技术指导原则（试行）的通告(2022年第1号)EB/OL.(2022-01-07)2023-05-09.https:/ 国家药品监督管理局.关于发布 中药注册管理专门规定99广东药科大学学报第39卷的公告(2023 年第 20 号)EB/OL.(2023-02-10)2023-05-09.https:/ 国家药品监督管理局.关于印发中药、天然药物处方药说明书格式内容书写要求及撰写指导原则的通知:国食药监注2006283 号EB/OL.(2006-06-22)2023-05-09.https:/ 国家市场监督管理总局.药品注册管理办法EB/OL.(2020-01-22)2023-05-09.http:/ 孙昱,韩炜.中药说明书规格表述若干问题探讨J.中国新药杂志,2019,28(2):146-150.11 李秀贤.有效控制中药ADR从中药说明书做起J.中华中医药学刊,2014,32(11):2581-2585.12 中经智盛市场研究.2022-2026年板蓝根市场调查研究报告R/OL.(2022-12-12)2023-05-09.https:/ 国家药品监督管理局.关于修订金乌骨通胶囊药品说明书的公告EB/OL.(2023-04-24)2023-05-09.https:/ 国家药品不良反应监测中心.国家药品不良反应监测年度报 告(2022 年)EB/OL.(2023-03-29)2023-05-09.http:/ 苏雯.关于中日中药生药药材质量保障的法律规制研究D.上海:上海财经大学,2020.16 中国中医药科技发展中心.专家共论中药监管新政与中药产业发展EB/OL.(2023-05-15)2023-05-31.https:/ castration-resistantprostate cancer，mCRPC），适用于伴有同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）基因突变的患者。他拉唑帕尼（talazoparib）全名为甲苯磺酸他拉唑帕尼（talazoparib tosylate），是一种聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1/2（PARP-1和PARP-2）抑制剂，剂型为口服胶囊，最初于2018年10月16日获美国FDA批准用于治疗伴有BRCA基因突变的HER-2阴性转移性乳腺癌。他拉唑帕尼最初由LEAD Therapeutics公司研发，后被辉瑞收购。恩杂鲁胺（enzalutamide/Xtandi）是安斯泰来公司（Astellas）产品，是一种雄激素受体拮抗剂，处方药，剂型有口服胶囊和口服片剂两种，最早于2012年8月31日获美国FDA批准上市（口服胶囊剂，40 mg），用于治疗经激素疗法和化疗无效的转移性前列腺癌，后多次获FDA批准新增其他适应证，2020年8月4日FDA批准新剂型（口服片剂，有40 mg和80 mg两种剂量）。（来源：美国FDA政府公告，2023-06-23夏训明编译）PD-1维持CD8 T细胞对皮肤新抗原的耐受性健康个体的外周T细胞库包含自身反应性T细胞。检查点受体如PD