外泌体miRNAs在器官纤维化中作用的研究进展.pdf

外泌体是由多种细胞主动分泌产生的可携带蛋白质、脂质、等生物分子的微小囊泡。外泌体微小（）稳定的存在于体液循环中，参与器官多项病理过程。在器官纤维化疾病中，外泌体 的含量与正常组织相比呈现出明显的差异性表达，通过调控不同信号通路促进或抑制器官纤维化。外泌体 可作为临床诊断器官纤维化及判断其纤维化程度的最新生物指标和纤维化疾病新的治疗靶点。关键词：外泌体；外泌体；纤维化疾病中图分类号：文献标志码：，；，：，（），：；外泌体是由机体大多数细胞分泌的携带多种生物分子的微小囊泡，是细胞与细胞之间相互作用的关键介质。纤维化疾病是器官和组织损伤后过度修复导致的纤维结缔组织细胞过度增殖和细胞外基质过度沉积的现象，严重影响器官功能。由细胞分泌的外泌体可以通过包裹具有源细胞特性的微小（，）影响靶细胞功能，促进或抑制器官纤维化，从而影响器官纤维化的进程。由于外泌体较稳定的存在于各种体液中，因此对体液中的外泌体提取后检测其 含量已成为疾病研究的关注点。本文综述外泌体 在器官纤维化中作用的研究进展。方路 外泌体 在器官纤维化中作用的研究进展 外泌体及外泌体 外泌体是由多种细胞主动分泌产生的具有磷脂双分子层结构的微小囊泡，具有源细胞特性、器官靶向性和生物功能性这三大特征，可作用于靶细胞，改变其基因表型和修饰其所处的微环境，起到调节靶细胞生理活性的作用。（）作为 的调节基因可以调节器官纤维化疾病；当细胞释放的 被整合到外泌体中后，外泌体及其 可以抵抗细胞或循环体液的降解，同样具有调节器官纤维化的生物作用。与 相比，外泌体 的特殊性在于：在不同病理状态下，被外泌体包裹转运的 稳定的存在于体液循环中；因此，提取体液循环中的外泌体，检测其外泌体 的含量可作为预测和诊断纤维化疾病的潜在生物学指标。外泌体 在器官纤维化中的作用在器官纤维化疾病中，差异性表达的外泌体 可作用于不同信号通路促进或抑制器官纤维化。检测循环体液中外泌体 含量的变化可作为诊断器官纤维化及判断其纤维化严重程度的无创生物标志物，具有潜在的临床应用价值。外泌体 与肝脏纤维化多种高表达的外泌体 可以抑制肝脏纤维化的发展。由肝星形细胞来源的外泌体 可以通过与 基因 相结合抑制 蛋白的表达，抑制肝脏纤维化的进程。同样由肝星形细胞分泌的外泌体 可通过增加肝细胞自噬作用缓解肝脏纤维化。血清外泌体 可通过抑制 通路，增加肝自噬，减轻肝脏纤维化。来源于骨髓间充质干细胞的外泌体 通过靶向抑制 抑制肝脏纤维化的进展。由此可见，多种高表达的外泌体 通过不同途径抑制肝脏纤维化的发展，为临床抗肝脏纤维化药物的研究提供新的突破点。同时，外泌体 也可作为临床判断肝脏纤维化严重程度的生物标志物，如：血清外泌体 含量的显著增加提示晚期肝脏纤维化。外泌体 与肾脏纤维化肾脏纤维化患者尿液中多种高表达的外泌体 可加速或缓解肾脏纤维化进程。肾脏纤维化患者尿液中高表达的外泌体 可通过 途径激活成纤维细胞，加速肾脏纤维化的发展。来自骨髓间充质干细胞的外泌体抗 和外泌体 均可通过 途径，改善肾脏纤维化；同样由骨髓间充质干细胞分泌的外泌体 可通过调节 轴抑制肾脏纤维化。因此，外泌体 可作为临床早期诊断肾脏纤维化的无创工具；同时为探索将外泌体 作为肾脏纤维化的治疗策略提供了新的见解。外泌体 与心肌纤维化心肌细胞分泌的外泌体 可改善心肌纤维化。心肌细胞来源的外泌体 通过下调早 期 生 长 应 答 蛋 白 （，）可减轻心肌纤维化。同样由心肌 细 胞 来 源 的 外 泌 体 和 外 泌 体可通过靶向介导 信号通路，上调 和下调 的表达，促进间充质内皮细胞转化抑制心肌梗死后心肌纤维化。多种干细胞来源的外泌体 也可抑制心肌纤维化，如，外泌体 和外泌体 通过抑制 的表达对心肌纤维化起负性调控作用，并且可作为预测心肌纤维化的潜在指标。因此，外泌体 在抑制心肌纤维化方面的作用不可忽视，为后期探索抑制心肌纤维化的有效方法提供新的切入点。外泌体 与肺纤维化肺纤维化中，肺组织来源的外泌体 呈现出明显的高表达状态。慢性阻塞性肺疾病患者肺支气管上皮细胞来源的外泌体 含量明显升高，作用于肿瘤抑制蛋白，诱导成纤维细胞分化，导致肺纤维化的形成。而肺血管内皮细胞来源的外泌体 通过抑制 信号通路减轻肺纤维化。巨噬细胞来源的高表达的外泌体 也可抑制或加重肺纤维化的程度。巨噬细胞来源的高表达的外泌体 在肺泡上皮细胞和成纤维细胞中能抑制 和促纤维化基因的表达从而抑基础医学与临床 （）制肺纤维化。而巨噬细胞来源的外泌体 可通过沉默 的表达加重肺纤维化。外泌体 的异常表达是肺纤维化形成的可靠指标，可作为诊断肺纤维化的生物标志物，对肺纤维化严重程度的判断同样具有相关性。外泌体 与其他器官组织纤维化皮肤纤维化疾病中，脂肪源性干细胞来源的外泌体 作用于 途径可抑制成纤维细胞分化、胶原沉积，有效预防增生性瘢痕的形成。而瘢痕疙瘩成纤维细胞中高表达的外泌体 通过激活 信号通路促进成纤维细胞的增殖和胶原沉积，导致皮肤纤维化。胰腺肿瘤细胞来源的外泌体 可通过抑制 的表达，增加胰腺星状细胞促纤维化活性，导致胰腺纤维化的形成。胰腺纤维化作为胰腺癌的重要病理特征，探索外泌体 在胰腺纤维化发生发展中的作用对于临床早期干预胰腺癌的形成具有深远的临床意义。在子宫内膜异位症患者中，外泌体 和外泌体 可以通过下调内源性结缔组织生长因子 和 型胶原蛋白 的表达，从而抑制子宫内膜纤维化。因此，基于外泌体 的治疗方案有可能成为治疗子宫内膜异位症纤维化的一种通用策略。不同干细胞来源的外泌体 能抑制眼组织纤维化，有利于眼组织相关纤维化疾病的预防和治疗。间充质干细胞来源的外泌体 可有效抑制视网膜色素上皮细胞（，）的迁移减缓视网膜纤维化。脂肪干细胞来源的外泌体 通过抑制 的表达，导致促纤维化标志物和细胞外基质成分的表达减少，从而抑制角膜角化细胞向肌成纤维细胞的分化。以上这些研究为深入了解纤维化相关疾病的发生发展机制提供了一种新的思路，对器官纤维化的治疗具有潜在指导意义。未提及的器官目前暂无研究发现其纤维化与外泌体 存在相关性，需待后续研究发现。外泌体 在器官纤维化中作用的问题及展望 细胞分泌的外泌体通过携带生物分子起着调节与细胞通讯相关的多种生物过程的作用，可反应细胞的生理及病理状态。由于外泌体 具有显著的稳定性，检测体液中的外泌体 可作为临床早期诊断疾病的生物标志物。以上研究已经证实外泌体 在器官纤维化疾病中呈现出明显的差异性表达，促进或抑制器官纤维化疾病的发生发展，被认为是诊断以及治疗器官纤维化疾病的最新生物指标。但是目前大部分研究仅限于外泌体 的差异性表达与器官纤维化疾病的相关性，对于其在不同器官纤维化疾病进展中的具体作用机制仍有待进一步探索；且与器官纤维化相关的外泌体 种类繁多，尚未发现上游共同作用靶点，可作为未来研究关注点。以外泌体为靶点，直接抑制其在介导疾病中的有害作用，或通过外泌体稳定的生物屏障传递核酸和相关药物，正作为一种新颖的疾病治疗策略，如通过外泌体靶向疗法可抑制组织损伤和纤维化形成。因此，随着对外泌体 研究的不断深入，其有可能成为未来诊断以及治疗纤维化疾病的新靶点。综上，外泌体 明显的差异性表达对器官纤维化疾病的发生发展起着不可忽视的作用，并且部分研究已经发现其差异性表达调控器官纤维化疾病的主要作用机制；因此，外泌体 为探究纤维化疾病的发生机制提供新的突破点，也为将来纤维化疾病的治疗提供新的靶点。参考文献：，：，方路 外泌体 在器官纤维化中作用的研究进展 ：，：，：，：，：，：，：，：，（）：，：，：，（）：，：，：，：，：，：，：，：，：，：，：基础医学与临床 （），：，：，（），：，：，：，：