铜催化C—H活化_C—S偶联反应合成环烷基芳基硫醚_吴嘉豪.pdf

收稿日期:2022-05-25;修订日期:2022-06-30。基金项目:浙江省自然科学基金资助项目(Y18B020003)。第一作者简介:吴嘉豪(2000 )，男，汉族，浙江金华人，学士，主要从事制药工程研究，E-mail:1972355606 qq com。通信联系人:黄凌，副教授，E-mail:huangltzu163 com。合成化学，2023，31(3)，193 198Chin J Syn Chem 2023，31(3)，193 198http/hchxcioc com研究论文铜催化 CH 活化/CS 偶联反应合成环烷基芳基硫醚吴嘉豪，吴杨昊，宋绍睿，杨毓恒，徐英倩，黄凌*，陈定奔(台州学院 医药化工与材料工程学院，浙江 台州318000)摘要:为设计一种利用廉价催化剂以达成 CH 活化构建 CS 的方法，本文研究了铜催化 CH 活化/CS 偶联反应合成系列环烷基芳基硫醚化合物。以芳基磺酰肼与环烷烃为原料，溴化亚铜为催化剂，二叔丁基过氧化物(DTBP)为氧化剂，120 反应 24 h，经氧化脱氮 CH 活化/CS 偶联串联反应过程，合成了系列环烷基芳基硫醚化合物。该反应适合环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷和环十二烷等环烷烃和不同取代基团(甲氧基、硝基、氯和甲基)的芳基酰肼，合成得到了 18 个芳基硫醚类化合物，产率为 41%72%。其结构经1H NM、13C NM和 H-MS 进行了表征。关键词:铜催化;CH 活化;CS 偶联;环烷基芳基硫醚;环烷烃中图分类号:O623 82文献标志码:ADOI:10 15952/j cnki cjsc 1005-1511 22087The Syntheses of Cycloalkylaryl Sulfides via Copper-catalyzedCH bond Activation/CS Coupling eactionWU Jiahao，WU Yanghao，SONG Shaorui，YANG Yuheng，XU Yingqian，HUANG Ling*，CHEN Dingben(School of Pharmaceutical and Materials Engineering，Taizhou University，Taizhou 318000，China)Abstract:In order to design a method of using cheap catalyst to achieve CH bond activation andconstruct CS bond In this paper，copper-catalyzed CH bond activation/CS coupling reaction tosynthesize a series of cycloalkylaryl sulfide compounds was studied A series of cycloalkyl aryl sulfidecompounds were synthesized via oxidative denitrogenation CH bond/CS coupling procedure usingarylsulfonyl hydrazide and cycloalkane as raw materials，CuBr as catalyst，di-tert-butyl peroxide(DT-BP)as oxidant，reacted at 120 for 24 hours The reaction is suitable for cycloalkanes such as cy-clopentane，cyclohexane，cycloheptane，cyclooctane，cyclododecane and aryl hydrazides with differentsubstituent groups(methoxy，nitro，chlorine，methyl)Eighteen aryl sulfide compounds were synthe-sized with the yields ranging from 41%to 72%Their structures were characterized by1H NM，13C NM and H-MSKeywords:copper-catalyzed;CH bond activation;CS coupling;cycloalkylaryl sulfides;cycloal-kane图 1环烷基芳基硫醚的合成路线Figure 1The synthesis route of cycloalkylaryl sulfides含硫化合物在化工、医药和生物等方面扮演着十分重要的角色，因此，CS 构建方法的发展对于促进有机合成、药物合成及新材料制备具有十分重要的意义。传统 CS 的构建可以利用金属催化交叉偶联反应或者亲核取代反应制得，这类反应可以通过预先制备的相对昂贵卤代烃参与反应1。近年来，通过脂肪烃羧酸脱羧和硫酚发生自由基反应来制备烷基芳基硫醚也得到了发展2。而 CH 活化反应在取得长足进步的同时，利用 CH 活化构建 CS 也引起人们的关注。如硫酚和环己烷发生直接反应或苯基二硫醚和环己烷在过氧化物作用下反应均可生成环己基苯基硫醚3 4;芳基磺酰肼和环烷烃在钯催化下以及过氧化物作用下于120 反应形成环烷基芳基硫醚5。铜催化剂作为一种廉价催化剂，自ULLMANN 反应6 和 GOLDBEG 反应7 报道以来，Cu 催化 CS 偶联引起了人们的广泛关注。随着铜催化偶联研究的不断深入，铜催化 CH活化偶联反应也备受青睐8 9。基于此，本文以芳基磺酰肼和环己烷为原料，在廉价金属铜催化下，经氧化脱氮 CH 活化/CS 偶联串联反应过程，合成了系列环烷基芳基硫醚化合物。1实验部分1 1仪器与试剂LC-DMS-H 型恒温磁力搅拌器(上海力晨仪器厂);JJ223BC 型分析天平(江苏双杰电子科技有限公司);D2F-6021 型恒温干燥箱(宁波江南仪器厂);核磁共振谱仪(布鲁克科技有限公司)。对甲基苯磺酰肼(湖北德超化工有限公司，99%)，环己烷、环戊烷、环庚烷、环辛烷(上海阿拉丁生化科技股份有限公司，99%)，溴化亚铜、溴化铜、氯化铜、氯化亚铜、醋酸铜(上海源叶生物科技有限公司，98%)，二叔丁基过氧化物(DT-BP，西亚化学科技有限公司，99%)，过氧化羟基异丙苯溶液、过氧化苯甲酰(西亚化学科技有限公司，75%)。1 2合成环己基对甲基苯硫醚的合成。称取对甲基苯磺酰肼 93 0 mg(0 50 mmol)和溴化亚铜 7 0 mg(0 05 mmol)加入到干燥的 Schlenk 管中，并加入一颗小磁子。先抽真空再充氮气反复 3 4 次，在充入氮气的氛围下用针筒注入环己烷 0 53 mL(5 00 mmol)，DTBP 214 0 mg(1 50 mmol)于Schlenk 管中，将 Schlenk 管放入油浴锅中于 120下搅拌 20 h。反应结束后，加入水 10 00 mL，用 CH2Cl2萃取(3 10 00 mL)得到有机层，有机层用水反萃取(3 10 00 mL)后，将溶剂用旋转蒸发仪旋干。粗产物以石油醚为展开剂，通过TLC 大板来分离反应产物，得到目标产物环己基对甲基苯硫醚10 74 0 mg，产物为无色液体，产率72 0%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.32(d，J=8.0 Hz，2H)，7.10(d，J=7.9 Hz，2H)，3.02(s，1H)，2.33(s，3H)，1.97(d，J=10.4Hz，2H)，1.77(dd，J=5.9 Hz，4.2 Hz，2H)，1.62 1.58(m，1H，1.39 1.22(m，5H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:136.8，132.8，131.2，129.5，47.1，33.4，26.1，25.8，21.1。用类似的方法可得到如下产物:环戊基苯硫醚10，无色油状物，产率69 5%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.36(d，J=7.1Hz，2H)，7.29 7.25(m，2H)，7.17(t，J=7.3Hz，1H)，3.73 3.49(m，1H)，2.05(d，J=6.8Hz，2H)，1.84 1.72(m，2H)，1.67 1.57(m，4H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:137.3，130.0，128.7，125.9，45.9，33.6，24.8。环己基苯硫醚10，无色液体，产率 68 6%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.44 7.36(m，2H)，7.29 7.24(m，2H)，7.20(dd，J=8.5Hz，6.1 Hz，1H)，3.27 2.90(m，1H)，1.98491合 成 化 学Vol 31，2023(d，J=10.7 Hz，2H)，1.77(dd，J=7.7 Hz，2.7Hz，2H)，1.62 1.57(m，1H)，1.45 1.20(m，5H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:135.2，131.9，128.7，126.6，46.6，33.4，26.1，25.8。环庚基苯硫醚11，无色液体，产率 56.4%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.31(t，J=8.8Hz，2H)，7.23(d，J=8.8 Hz，2H)，7.15(t，J=7.2 Hz，1H)，3.35 3.25(m，1H)，2.03 1.93(m，2H)，1.72 1.62(m，2H)，1.55(dd，J=18.6 Hz，4.5 Hz，6H)，1.46 1.36(m，2H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:136.2，131.2，128.8，126.3，48.0，34.7，28.3，26.0。环辛 基 苯 硫 醚12，无 色 油 状 液 体，产 率54.5%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.37(d，J=7.2 Hz，2H)，7.27(dd，J=12.4 Hz，4.6 Hz，2H)，7.19(t，J=7.3 Hz，1H)，3.45 3.33(m，1H)，2.03 1.90(m，2H)，1.80 1.64(m，4H)，1.62 1.46(m，8H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:136.2，131.4，128.8，126.4，47.7，32.0，27.2，25.9，25.2。1-氯-4-环己基苯硫醚10，无色液体，产率63.7%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.39(d，J=8.5 Hz，2H)，7.32(d，J=8.7 Hz，2H)，3.13(s，1H)，2.01(t，J=11.8 Hz，2H)，1.84(d，J=5.8 Hz，2H)，1.73 1.60(m，2H)，1.37(dd，J=20.4 Hz，9.4 Hz，4H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:133.7，133.3，132.7，128.9，46.9，33.2，26.0，25.7。1-氯-4-环庚基苯硫醚，无色油状液体，产率57.5%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.29(d，J=8.7 Hz，2H)，7.25(t，J=5.6 Hz，2H)，3.36 3.20(m，1H)，2.06 1.92(m，2H)，1.71(dd，J=6.5 Hz，3.8 Hz，2H)，1.64 1.51(m，6H)，1.50 1.41(m，2H);13C NM(101MHz，CDCl3)，:134.8，132.6，132.4，128.9，48.4，34.6，28.2，25.9;H-MS(TOF，EI+)m/z:Calcd for C13H17ClS:240.7890，found240.0739。1-环戊基-4-硝基苯硫醚14，淡黄色固体，产率 51.6%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:8.11(d，J=9.0 Hz，2H)，7.33(d，J=9.0 Hz，2H)，3.79 3.70(m，1H)，2.18(dd，J=7.4 Hz，1.8Hz，2H)，1.87 1.76(m，2H)，1.73 1.63(m，4H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:147.8，125.5，124.8，122.9，43.0，32.3，23.9。1-环己基-4-硝基苯硫醚11，无色液体，产率44.9%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:8.11(d，J=8.8 Hz，2H)，7.35(d，J=8.8 Hz，2H)，3.36(t，J=9.7 Hz，1H)，2.06(d，J=11.0 Hz，2H)，1.89 1.75(m，2H)，1.60 1.27(m，6H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:147.0，127.7，125.9，123.9，44.9，32.9，25.9，25.6。1-环庚基-4-硝基苯硫醚，黄色油状物，产率40.9%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:8.12(d，J=9.0 Hz，2H)，7.32(d，J=9.0 Hz，2H)，3.61 3.46(m，1H)，2.14 2.03(m，2H)，1.77(ddd，J=9.2 Hz，6.8 Hz，3.0 Hz，2H)，1.58(tdd，J=12.4 Hz，6.6 Hz，2.7 Hz，8H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:146.7，126.4，124.9，122.9，45.2，33.3，27.2，25.0;H-MS(TOF，EI+)m/z:CalcdforC13H17NO2S:251.3440，found 251.0980。1-环辛基-4-硝基苯硫醚，黄色油状物，产率41.6%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:8.12(d，J=8.8 Hz，2H)，7.33(d，J=8.7 Hz，2H)，3.60(dt，J=8.8 Hz，8.0 Hz，1H)，2.00(d，J=12.1 Hz，2H)，1.83 1.51(m，12H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:147.6，127.6，125.9，124.0，46.0，31.9，26.9，25.9，25.2;H-MS(TOF，EI+)m/z:CalcdforC14H19NO2S265.3710，found 265.1136。1-环戊基-4-甲基苯硫醚10，无色液体，产率43.8%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.37(d，J=7.9 Hz，2H)，7.18(d，J=7.6 Hz，2H)，3.70 3.54(m，1H)，2.41(s，3H)，2.09(s，2H)，1.86(s，2H)，1.67(s，4H);13C NM(101MHz，CDCl3)，:136.2，133.3，131.0，129.5，46.6，33.5，24.8，21.1。1-环庚基-4-甲基苯硫醚13，无色油状液体，产率 44.8%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.29(d，J=8.1 Hz，2H)，7.10(d，J=7.9 Hz，2H)，3.31 3.19(m，1H)，2.33(s，3H)，2.05 1.97(m，2H)，1.72(tdd，J=10.7 Hz，7.4 Hz，3.7 Hz，2H)，1.61 1.52(m，6H)，1.50 1.39(m，2H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:136.6，132.4，132.1，129.6，48.6，34.7，28.2，26.0，21.0。591第 3 期吴嘉豪等:铜催化 CH 活化/CS 偶联反应合成环烷基芳基硫醚表 1对甲基苯磺酰肼与环己烷在不同条件下反应产物的产率aTable 1yield of the product under different conditions序号催化剂氧化剂温度/产率/%1DTBP12035 02过氧化异丙苯12003过氧化苯甲酰12004叔丁基过氧化氢水溶液12013 65过硫酸钾12006过苯甲酸叔丁酯120073-氯过氧化苯甲酸12008过氧化羟基异丙苯溶液12030 19Cu(OAc)2DTBP12035 010CuCl2DTBP12060 211CuBr2DTBP12040 812CuIDTBP12047 613CuBrDTBP12062 114CuBrDTBP14063 115CuBrDTBP8032 0注:a表示对甲基苯磺酰肼 0 50 mmol，催化剂 0 05 mmol，氧化剂 1 50 mmol，环己烷 1 00 mL，N2氛围，温度 120，反应时间为 24 h。1-环辛基-4-甲基苯硫醚10，无色油状物，产率41.8%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.29(d，J=8.1 Hz，2H)，7.10(d，J=8.0 Hz，2H)，3.36 3.26(m，1H)，2.32(s，3H)，1.98 1.89(m，2H)，1.68 1.44(m，12H);13C NM(101MHz，CDCl3)，:136.6，132.3，132.3，129.6，48.3，32.0，27.2，25.9，25.2，21.1。1-环戊基-4-甲氧基苯硫醚15，无色液体，产率 45.2%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.37(d，J=8.8 Hz，2H)，6.84(d，J=8.7 Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.48 3.37(m，1H)，1.99 1.89(m，2H)，1.76(s，2H)，1.57(s，4H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:159.0，134.1，127.0，114.4，55.3，48.0，33.4，24.7。1-环己基-4-甲氧基苯硫醚10，无色液体，产率 58.7%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.38(d，J=8.6 Hz，2H)，6.84(d，J=8.5 Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.90(s，1H)，1.93(d，J=10.4Hz，2H)，1.75(d，J=5.8 Hz，2H)，1.61 1.57(m，1H)，1.37 1.19(m，5H);13C NM(101MHz，CDCl3)，:158.3，134.6，123.9，113.5，54.3，46.8，32.3，25.1，24.7。1-环庚基-4-甲氧基苯硫醚16，淡黄色油状物，产率 47.4%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.37(d，J=8.7 Hz，2H)，6.84(d，J=8.7 Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.13(s，1H)，2.01 1.91(m，2H)，1.72 1.65(m，2H)，1.52(dd，J=17.2 Hz，3.9 Hz，6H)，1.42(dd，J=10.3 Hz，7.1 Hz，2H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:158.1，133.9，125.1，113.3，54.25，48.6，33.6，27.2，24.8。1-环辛基-4-甲氧基苯硫醚10，无色油状物，产率 48.4%。1H NM(400 MHz，CDCl3)，:7.37(d，J=8.6 Hz，2H)，6.84(d，J=8.6 Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.25 3.15(m，1H)，1.91(dd，J=12.7 Hz，10.3 Hz，2H)，1.73(s，2H)，1.65 1.42(m，10H);13C NM(101 MHz，CDCl3)，:159.2，135.1，126.2，114.4，55.3，49.3，31.8，27.2，25.8，25.1。691合 成 化 学Vol 31，2023图 2环烷基芳基硫醚合成的可能机理Figure 2The possible mechanism of synthesis of cycloalkylaryl sulfides2结果与讨论2 1反应条件的分析考察了催化剂，氧化剂，反应温度等因素对反应的影响，其结果如表 1 所示。首先，在相同情况下，改变氧化剂类型，发现 DTBP 的反应效果最好，产率达到 35 0%。而用 3-氯过氧化苯甲酸、过苯甲酸叔丁酯、过硫酸钾和过氧化异丙苯没有目标产物生成，用过氧化苯甲酰所生成的产物甚少。因此，本文选择 DTBP 作为氧化剂，进一步筛选催化剂，可以明确地看出溴化亚铜作催化剂时的反应效果最好，产率达 62 1%，而醋酸铜反应效果最差。而对温度进行筛选时发现，在 120 的情况下，随温度的升高，产率没有明显的增加，而随着温度的降低，产率明显下降。2 2可能反应机理的分析据文献17 19 报道，本文合成环烷基芳基硫醚化合物的可能机理如图所示(图 2)。DTBP 在加热条件下分解生成叔丁氧基自由基，之后从环烷烃摄取氢生成相应的环烷基自由基中间体 I;另一方面，芳基磺酰肼在 CuBr 作用下转化为二硫醚中间体，随后 I 与二硫醚反应生成产物和芳基硫自由基，同时芳基硫自由基也与环烷基自由基反应生成产物。3结论本文研究了铜催化 CH 活化/CS 偶联反应合成系列环烷基芳基硫醚化合物。通过条件筛选，确定对甲基苯磺酰肼 0 50 mmol，CuBr 10mol/%，DTBP 3 倍当量，环己烷 1 00 mL 在 120的 N2氛围下反应 24 h 为最优反应条件。通过对不同环烷烃和取代苯磺酰肼的反应进行研究，合成得到了 18 个芳基硫醚类化合物，产率为41%72%，其中以环己烷或吸电子苯磺酰肼为原料参与的反应，能获得较高的产率。参考文献 1 YAMADA T，HASHIMOTO Y，TANAKA III K，et alThioether ligand-enabled cationic palladium(II)-cata-lyzed electrophilic c-h arylation of，-unsaturated ox-ime ethers J J Org Chem2020，85(19):12315 2 ZHUANG Y，QU J，KANG Y Deprotonated salicylal-dehyde as visible light photocatalyst J J Org Chem2020，85(6):4386 3 TATSUHIO U，YUINA H，KAZUSHI T，et al Vis-ible-light-driven CS bond formation based on electrondonor-acceptor excitation and hydrogen atom transfercombined systemJ ACS Organic Inorganic Au，2021，1(1):23 4 ZHAO J，FANG H，HAN J，et al Metal-free prepa-ration of cycloalkyl aryl sulfides via di-tert-butyl perox-ide-promoted oxidative C(sp3)H bond thiolation ofcycloalkanes J Adv SynthCatal，2014，356:2719 5 GUO S，HE W，XIANG J，et al Palladium-catalyzedthiolation of alkanes and ethers with arylsulfonyl hydra-zides J Chem Comm，2014，50:8578 6 ULLMAN F The Ullmann condensation and the syn-thesis of diarylaminesJ ChemBer，1903，36:2382 2384 7 GOLDBEG I Ueber phenylirungen bei gegenwart vonkupfer als katalysator J Chem Ber，1906，39(2):1691 1692 8 成宜娟，孙丽萍 铜催化 CN，CO 偶联反应的研究进展 J 有机化学，2013，33:877 890791第 3 期吴嘉豪等:铜催化 CH 活化/CS 偶联反应合成环烷基芳基硫醚(CHENG Y J，SUN L P esearch progress towardscopper-catalyzed coupling reactions for CN bondsand CO bondsJ Organic Chemistry，2013，33:877 890)9 于海珠，苏圣钦，张弛，等 铜催化 CH 官能团化反应的研究进展J 有机化学，2013，33:1628 1646(YU H Z，SU S Q，ZHANG C，et al ecent progressin copper catalyzed CH functionalizationsJ Or-ganic Chemistry，2013，33:1628 1646)10GUO S，HE W，XIANG J，et al uthenium-cata-lyzed direct thiolation of alkanes and ethers using ar-ylsulfonyl chlorides as a sulfur sourceJ Tetrahed-ron Letters，56(17):2159 2162 11LI Q L，GUO L Y，SHI J，et al Nickel-catalyzeddeaminative cross-coupling of disulfides with katritzkypryidium salts to construct sulfidesJ JOrgChem，2021，10:2525 12MAO，BEA S，TULA A，et al Copper-cata-lyzed intermolecular functionalization of unactivated C(sp3)-H bonds and aliphatic carboxylic acidsJ Journal of the American Chemical Society，2021，143(36):14667 14675 13 LIU S，JIN S，WANG H，et al Nickel-catalyzed ox-idative dehydrogenative coupling of alkane with thiolfor C(sp3)S bond formation J Tetrahedron Let-ters，68:152950 14 PANIGAHI，SAHU S K，BEHEA P K，et alCuMoO4bimetallic nanoparticles，an efficient catalystfor room temperature CS cross-coupling of thiolsand haloarenes J Chem Eur，2020，26:620 15 WANG L，ZHOU W Y，CHEN S C，et al A highlyefficient palladium-catalyzed one-pot synthesis of un-symmetrical aryl alkyl thioethers under mild condi-tions in waterJ Adv Synth Catal，354(5):839 845 16 ZHANG F，WANG Y，WANG Y，et al Electrochem-ical deoxygenative thiolation of preactivated alcoholsand ketonesJ Organic Letters，2021，23(19):7524 7528 17 AHUL S，SINGH D，NAND S K，et al egiose-lective hydrothiolation of alkynes by sulfonyl hydra-zides using organic ionic base-brnsted acidJ Or-ganic Letters，15(16):4202 4205 18 NEETU S，AHUL S，DUSHYANT S，et al Con-venient MW-assisted synthesis of unsymmetrical sul-fides using sulfonyl hydrazides as aryl thiol surrogate J Organic Letters，15(22):5874 5877 19Yang F L，Tian S K Iodine-catalyzed regioselectivesulfenylation of indoles with sulfonyl hydrazides J Angew Chem Int Ed，52:4929 4932891合 成 化 学Vol 31，2023