作为药物载体的微乳液凝胶及卵磷脂凝胶.pdf

http:/www.hxtb.org 化学通报 2005 年 第 68 卷 w101 作为药物载体的微乳液凝胶及卵磷脂凝胶 赵学艳 郑利强*李干佐(山东大学胶体与界面化学教育部重点实验室 济南 250100)摘 要 微乳液凝胶和卵磷脂凝胶型药物载体可作为外用、涂敷制剂和离子电渗疗剂。本文主要介绍了微乳液凝胶及卵磷脂凝胶的概念、形成、性能以及作为药物载体的应用和现状。关键词 微乳液凝胶 卵磷脂凝胶 药物载体 The Microemulsion-based Organogels and Lecithin Organogels as Drug Delivery Systems Zhao Xueyan,Zheng Liqiang,Li Ganzuo(Key Laboratory of Colloid and Interface Chemistry of Education Ministry,Shandong University,Jinan 250100)Abstract Microemulsion-based organogels and lecithin organogels can be widely used as drug delivery systems for coating agents and iontophoresis agents.In this paper,current research status of microemulsion-based organogels and lecithin organogels as drug delivery systems are introduced.Key words Microemulsion-based organogels,Lecithin organogels,Drug delivery systems 向微乳液中加入明胶或纤维素衍生物等水溶性高分子，可以形成透明、稳定的网状结构，在网络中含有 W/O 微乳液液滴，称为微乳液凝胶(microemulsion-based organogels,简称 MBGs)；而向卵磷脂的非极性有机溶液中加入水、丙醇、甲酰胺等小分子时，能够形成热力学稳定的各向同性、无双折射性的凝胶体系，称为卵磷脂凝胶；此外，憎水非离子表面活性剂失水山梨醇单硬脂酸酯(Span 60)能使十六烷、IPM、植物油等有机溶剂发生胶凝作用，而形成凝胶。由于后两种凝胶均以有机溶剂为连续相，又称为有机凝胶1。凝胶中载有的药物可作为外用涂敷制剂，对局部皮肤粘膜起治疗作用，也可透皮吸收后对全身作用，根据药物特性起到不同的疗效。药物透皮吸收过程包括释放、穿透及吸收进入血液循环的三个阶段。释放是指药物从载体中脱离并扩散到皮肤粘膜表面；穿透是指药物分子通过表皮进入真皮、皮下组织，对局部组织起疗效作用；吸收为最后阶段，药物进入血管或淋巴管在人体循环而产生全身作用。药物溶解性，即在油和水中分配系数，对透皮吸收是很重要的，它影响分子渗透的活化能及渗透分子在角质层中的解析能。药物载体不仅是赋型剂，它对药物分子的释放与吸收都有重要影响，为此涂敷制剂应具备下列条件：(1)具有适宜的稠度、粘附性和涂展性，并无刺激性；(2)能与含药物的水溶液或油溶液 赵学艳 女，24 岁，硕士生，现从事微乳液凝胶作为药物载体的研究。*联系人 E-mail: 科技部 973 计划(G200007814，2003CCA02900)及国家自然科学基金(50472069)资助项目 2004-12-23 收稿，2005-04-22 接受 http:/www.hxtb.org 化学通报 2005 年 第 68 卷 w101 2 相互混合，并能吸收分泌物；(3)能促进药物分子对皮肤的渗透和吸收，并保持药物分子的化学稳定性。从目前来看，微乳液凝胶和有机凝胶符合上述要求，逐渐取代常规的软膏。涂敷制剂能将药物分子透过皮肤屏障进入血液循环而达到治疗目的，亦称透皮治疗体系，其优点是：(1)口服药物，经胃肠道往往使有的药物分子发生反应，有的进入肝脏被取代，使药物分子失去疗效；(2)透皮治疗给药方法简便，对患者无痛苦；(3)释药平稳、持续并能控制释放速率，无口服药剂固有的血药浓度峰谷现象；(4)根据需要，可掀去涂敷剂，而随时中断治疗。目前也得到许多药物分子透皮吸收促进剂，常用的如二甲亚砜和二甲基甲酰胺。有报道一种新型促进剂 Azone(十二烷基氮杂环庚酮)，可使多种药物的透皮吸收率提高数倍至数十倍，如 1.8%的 5-氟尿嘧啶(一种抗癌药)的透皮吸收率增加 90 余倍2,3。作为油脂性软膏，皮肤具有类脂性膜，对油溶性药物，如水杨酸、维生素 A、D、K、E 以及激素较易吸收。由于这类赋型剂制备简单，使用方便，并具有良好的控制释药性能，目前已成为药剂学领域的一个研究热点。1 微乳液凝胶 1986 年 Haering 等4发现向 W/O 微乳液中加入固体明胶可发生胶凝作用，并对微乳液凝胶的性质进行了初步表征；同年，Quellet 等5也发现向反相微乳液中加入一定浓度的明胶溶液也可形成微乳液凝胶。可利用核磁共振、小角中子散射、电子顺磁共振及小角 X 射线散射等研究方法，对微乳液凝胶的微观结构进行表征612；Rees 13和 Jenta 14对微乳液凝胶的物理化学性质进行了研究。同时，关于用微乳液凝胶固定酶13,14及药物载体1518的研究引起了人们的极大关注。1.1 微乳液凝胶的结构及作为药物载体的特点 微乳液凝胶组分间相互作用的研究表明19,20，在 AOT/异辛烷/水/明胶形成的微乳液凝胶体系中，AOT 与明胶之间通过静电力相互作用。结合微乳液凝胶微观结构的研究612，明胶高分子在溶液中形成三维网络结构，AOT/明胶/水形成一水相通道，通道内部是明胶(呈轴向线状)和水，管壁是亲水基朝内、亲油基朝外的表面活性剂单分子层，管外是由有机溶剂与微乳液液滴形成的油相通道。如图 1 所示。图 1 微乳液凝胶的结构示意图 Fig.1 Structure of microemulsion-based organogels a 整体网络结构6；b 管道结构12 http:/www.hxtb.org 化学通报 2005 年 第 68 卷 w101 3 基于这种特殊结构，作为药物载体的微乳液凝胶有其独特的优点:(1)由于明胶的加入，大大提高了体系的粘度，增强了体系对药物的缓释作用；(2)具有导电性，在离子电渗疗法方面有应用潜力15；(3)水含量较高，可提高水溶性药物的运载量；(4)以有机溶剂为连续相，可有效防止细菌的侵蚀，提高体系的稳定性。1.2 微乳液凝胶药物载体的组分选择 微乳液凝胶的形成与否主要取决于水与表面活性剂的摩尔比0(0H2O/Saa)、表面活性剂及油的种类等。形成凝胶时的0(gel)称为临界凝胶形成浓度。研究表明10，在明胶及表面活性剂含量一定的情况下，00(gel)时，水含量过高，只能形成溶液；只有00(gel)时，所有组分才能完全参与凝胶结构的形成，从而形成单相稳定的微乳液凝胶。作为药物载体的微乳液凝胶,组分的选择更为苛刻。总的原则是，所选组分必须无毒、无刺激性；其次，要求药物在微乳液凝胶中不起化学反应，并且生物利用率高；另外，还要求微乳液凝胶型药物载体具有较好的储存稳定性(对温度、pH、光、热等不敏感)，能够控制药物的释放速度。1.2.1 表面活性剂的选择 表面活性剂在微乳液的形成中起重要作用。离子型表面活性剂通常形成的微乳液区域较大，较易形成微乳液，但其刺激性太大，而应尽量减少其用量；非离子表面活性剂由于毒性和溶血作用较小，能与大多数药物配伍，而多用于药物载体。但是，仅使用非离子表面活性剂，对药物分子促进吸收效果较差。因此，考虑到形成微乳液凝胶的难易程度及其稳定性，常使用离子表面活性剂与非离子表面活性剂的复配表面活性剂。最常用的离子型表面活性剂是二(2-乙基)己基磺基琥珀酸钠(AOT)。OO-Na+OOOOOSAOT 非离子型表面活性剂18有：(1)失水山梨醇脂肪酸酯(Span 类)：R 代表烷基，Span 20 中R=C11H23；Span 40 中 R=C15H31；Span 60 中 R=C17H35；Span 80 中 R=C17H33。(2)聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(Tween 类)：N 代表(C2H4O)的总数目，且 N=x+y+z=20；R 代表烷基，Tween20中 R=C11H23；Tween40 中 R=C15H31；Tween 60 中 R=C17H35；Tween 80 中 R=C17H33。(3)卵磷脂类：R1、R2代表 C15C17的烷基链。非离子型表面活性剂除以上三类外，还有聚氧乙烯醚。HOCHCHOHCHCHOHCH2OOCROH2C H(OC2H4)H2CROOOxH(OC2H4)(OC2H4)CCCHCHCHyHHCH2OOOz CH2CH2CH2CH2CH3CH3CH3OOOOOOOOCHCCR1R2PN+Span Tween 卵磷脂 1.2.2 油相的选择 油相对于微乳液凝胶的形成也很重要，一般选用生物亲和性强的油作为油相，http:/www.hxtb.org 化学通报 2005 年 第 68 卷 w101 4 如：甘油三酸酯(triglyceride)、乙烷基油酸盐(ethyl oleate)、十四烷酸异丙酯(isopropyl myristate,IPM)及十六烷酸异丙酯(isopropyl palmitate,IPP)等。Kantaria 等14详细研究了庚烷、丁酸乙酯、辛酸乙酯、IPM、大豆油、甘油三酸酯作为油相时的微乳液相图，结果表明，选用 IPM 形成的微乳液区域较大，又因其生物亲合性强，而更适合药用，故常选择 IPM 为油相。1.2.3 胶凝剂的选择 常规的胶凝剂能吸收水，而形成水凝胶或假塑性体。常用的胶凝剂有：卡拉胶、黄原胶、明胶等。胶凝剂的选择应根据药用体系的不同而不同。例如，阴道用药的胶凝剂，所要求的粘度大，而多用多聚糖类胶凝剂卡拉胶或黄原胶17。此外，外界条件对不同的胶凝剂形成的微乳液凝胶体系的影响也不同。例如，向明胶体系中加入电解质，会降低明胶采取三螺旋结构的倾向，而阻碍凝胶的形成15；而向卡拉胶形成的微乳液中加入电解质，能够促进卡拉胶形成双螺旋柱状结构，诱导和加强凝胶的形成18。因此，要根据具体的体系选择胶凝剂，如果所研究的药物本身就可作为一种电解质，就应尽量避免使用明胶作为胶凝剂。1.3 微乳液凝胶在缓释及药物载体方面的研究现状 近年来，关于微乳液凝胶的相行为及微观结构的研究已有大量的报道512，研究最多的是AOT/异辛烷/水体系。因为在这种体系中，可允许0在较大范围内波动，0波动范围越大，越易形成微乳液凝胶；此外，AOT 头基与明胶间存在的静电作用力，对明胶的溶解过程起主要作用18，因此，更有利于微乳液凝胶的形成。微乳液凝胶在固定化酶的酶催化14,2026反应中应用较多，而将微乳液凝胶用于药物载体的研究并不多，主要原因是组分的选择限制了其在制药中的应用。但是，近年来，Kantaria 等15发现，向 AOT/IPM/H2O/明胶的体系中加入生物亲合性强的非离子表面活性剂，如 Tween 类(Tween85、Tween81、Tween21)，可提高体系中水的含量。并且发现，w(Tween85)/w(AOT)=2/1 时，形成的微乳液凝胶最稳定，但是随着非离子表面活性剂含量的增加，微乳液区域减小。因此，应注意选择非离子表面活性剂与离子表面活性剂的最佳摩尔比，这样既降低了 AOT 的毒副作用，又提高了水溶性药物的溶解能力，更有利于微乳液凝胶在制药中的应用。此外，由于微乳液凝胶具有导电性，而将其应用于离子电渗疗法中15。离子电渗疗法能有效提高药物的释放速率，尤其是对那些难透过的亲水性大分子，如多肽、蛋白质及核苷酸等，效果更为明显，离子电渗疗法在近年来得到广泛应用2731。但是，用于电渗疗法的水溶液或水凝胶，存在以下缺点：易受细菌污染；新陈代谢作用能够导致凝胶结构的破坏；pH 的改变及氧化作用降低了药物的疗效。有效的解决办法就是使用微乳液凝胶,因为微乳液凝胶是非极性的(水作为分散相)，能够抵抗细菌的污染；此外，微乳液凝胶是由 W/O 型微乳液制备的热力学稳定体系。1999 年 Kantaria 等15初步考察了微乳液凝胶作为药物载体在离子电渗疗法方面的应用，并比较了加电场与不加电场时药物的释放速率。结果表明，未加电场时，药物在水溶液和微乳液凝胶中的释放速率无明显差别；加电场后，水溶液和微乳液凝胶中药物的释放速率均比没加电场时快，并且水溶液中药物的释放速率比微乳液凝胶中释放率更快。此外，水溶液和微乳液凝胶中药物的释放速率均随电流的增大而增大，因此，可控制电流的大小以达到控释的目的。微乳液凝胶还可用于皮肤给药。皮肤给药的最大缺点是角质层的抗渗透能力特别强，药物很难透过，达不到临床治疗所需要的载药量，从而限制了皮肤给药的应用18,32。最近，Valenta 等18发现，由于卡拉胶能够较好地黏附于皮肤，因此用卡拉胶作为胶凝剂的微乳液凝胶，能增强药物http:/www.hxtb.org 化学通报 2005 年 第 68 卷 w101 5 的渗透率。Valenta 等18分别考察了四种不同组成的微乳液的药物渗透率(各微乳液的组分为(1)2.5g Brij 97/7.2g 水/0.34g 甘油三丁酸酯；(2)1.87g Brij 97/5.17g 水/0.45g miglyol 812；(3)2.5g Brij 97/6.62g 水/0.78g 大豆油；(4)0.75g eumulgin O5/0.75g eumulgin O10/2.75g 水/0.8g 石蜡油)，然后，在这四种微乳液的基础上分别加入了 1.5%的卡拉胶。结果表明，在四种微乳液中加入卡拉胶后，均明显提高了药物的渗透率。因此，微乳液凝胶在大面积皮肤治疗、鼻粘膜及阴道粘膜治疗中具有很强的应用潜力。另外，加入胶凝剂后，增大了体系的粘度，导致了药物在微乳液凝胶中的扩散受阻，有效扩散系数减小，而可将微乳液凝胶用于药物缓释。2 卵磷脂凝胶 1988 年 Luisi 等6首次报道了卵磷脂凝胶的形成，他们发现向含有卵磷脂的异辛烷溶液中加入微量水，就能使体系的粘度增大 104106倍，使原本无粘弹性的溶液转变为胶状。后来，人们又利用红外光谱学、核磁共振、小角中子散射、流变等技术对卵磷脂凝胶的结构、机理及流变特性进行了深入的研究3337。Nasseri 等37,38将卵磷脂凝胶用于药物缓释，引起了人们的极大关注。2.1 卵磷脂凝胶的结构及作为药物载体的优点 将卵磷脂分散到非水介质中后，形成球状反胶束。加入水后，诱导胶束单轴生长，而形成柱状聚集体，当柱状聚集体达到足够的长度，就会相互交联，形成三维网状结构36,39,40。IR 及31P NMR均表明，在卵磷脂的磷酸盐基团与 H2O 分子间存在氢键作用，另外，在体系中加入极性有机分子，也可促成其网状结构的形成。如图 2 所示，甲酰胺、二甲酰胺和水分子分别与卵磷脂分子的磷酸基通过氢键作用，形成线性网络结构。卵磷脂凝胶的形成，在很大程度上取决于0(0=H2O/Lecithin)值。如卵磷脂/正癸烷/水体系，其相图如图 3 所示，随含水量的增加，依次形成胶束溶液、棒状胶束、支链胶束及有机凝胶，图 2 卵磷脂凝胶的结构示意图36,40Fig.2 Structure of lecithin organogels36,40 二甲酰胺分子上的甲基阻止其与第二个卵磷脂分子形成氢键 甲 酰 胺 分 子与 相 邻 卵 磷脂 分 子 形 成氢键 水分子 氢键 http:/www.hxtb.org 化学通报 2005 年 第 68 卷 w101 6 当05.5 时，就有固体沉淀。只有当卵磷脂含量在 350430mg/mL、0在 1.25.0 之间时才会形成凝胶。所以，卵磷脂凝胶的形成对组分的含量要求比较苛刻。图 3 卵磷脂/正癸烷/水体系的相图36 Fig.3 A pseudo-ternary phase diagram of lecithin/n-decane/water systerm36 卵磷脂是生物膜的组成成分，在细胞的新陈代谢中起到了重要作用，为此，将卵磷脂作为一种无毒且具有生物亲和性的表面活性剂，它们在食品、药物、化妆品方面有广泛应用。此外，卵磷脂凝胶作为药物载体引起了人们的极大关注，因为卵磷脂凝胶有其独特的优点：生物亲合性好，对皮肤的刺激小。2.2 卵磷脂凝胶在药物缓释方面的应用 药物在有机凝胶中的释放速率依赖于药物的分配系数、分散液滴的大小、各相体积比、粘度、药物与赋型剂之间的相互作用等。Nasseri 等37研究了抗炎症药物 Ketorolc Tromethamine(KT)在卵磷脂/IPM/水体系中的缓释。KT 是用于手术后的止痛药，口服时，会对肠胃有刺激。因此，多采用皮肤给药的方式。研究发现，随着卵磷脂浓度的增大，药物的释放率降低。原因是卵磷脂浓度高时，长柱状胶束会形成粘度很高的网状结构，降低了包封于其中的药物的自由释放量。此外，随体系水含量的增加，KT 释放率也会降低。因为随水含量的增加，反相球形胶束依次转变为棒状胶束、长管状并具有柔顺性的胶束、高粘度的三维网状结构38。这种网状结构限制了药物在凝胶中的释放，使得其释放率降低，继续增大水的含量，药物释放率会继续降低。因此，该体系可以通过控制卵磷脂及水含量的不同，达到缓释的目的。这种体系的0值较小，约为 3 左右，水含量较难控制。所以，要求纯卵磷脂中不能含有水分，否则水的含量就无法衡量了。3 Span 类有机凝胶 近几年，Murdan 等4144发现，憎水非离子表面活性剂失水山梨醇单硬脂酸酯(Span 60)能使十六烷、IPM、植物油等有机溶剂发生胶凝作用。将 Span 60 形成的 W/O 型微乳液，升温到60，然后再降到室温，即形成凝胶，Span 60 既作为表面活性剂又作为胶凝剂。冷却溶液时，降低了溶剂与胶凝剂之间的亲和力，因此在胶凝温度时，表面活性剂分子会自组装成反相环状囊泡。温度进一步降低，使环状转变成长管棒状，这些长管相互交联，形成三维网状结构。Span 60http:/www.hxtb.org 化学通报 2005 年 第 68 卷 w101 7 形成的凝胶是不透明的、热力学可逆的半固体，在室温下仅能稳定几周，加入 Tween 类表面活性剂后，改变了凝胶的微观结构，使长管状转变为簇状，而使体系能够稳定存在几个月42。从而使 Span 60 类凝胶在药物载体方面具有较大的应用潜力。在 Span 60 形成的凝胶中，表面活性剂形成双层膜结构，水相介于双层膜之间(如图 4 所示)，因此可将亲水性药物包结于水相中，并且有机凝胶能够阻碍药物的扩散，从而达到缓慢释放的目的。图 4 水相在表面活性剂双层膜间的示意图42 Fig.4 Schematic diagram of aqueous phase within bilayers of surfactant42 Murdan 等44用标记放射性元素的牛血清白蛋白(BSA)作为抗原，考察了有机凝胶对药物的缓释作用。将含有药物的水溶液、W/O 乳液、W/O 凝胶分别注入老鼠体内，考察其释放速率。结果表明，注射 8h 后，BAS 水溶液已释放 90%左右，而 W/O 乳液及 W/O 凝胶仅释放 40%左右；48h 后，水溶液及 W/O 乳液均已释放完全，而 W/O 凝胶还有 20%的药物未释放，说明 Span 60形成的凝胶能起到很好的缓释作用。4 结语 上述微乳液凝胶都是将 W/O 微乳液或反相胶束溶液的有机相转变成凝胶，与一般凝胶相比，这些凝胶具有较高的粘性。但是，微乳液凝胶、卵磷脂凝胶及 Span 60 凝胶又是各不相同的：微乳液凝胶必须加入胶凝剂，胶凝剂在其中采取螺旋结构而形成网络结构；卵磷脂凝胶是靠氢键形成的网络结构；在 Span 60 形成的凝胶中，Span 60 既作为表面活性剂又作为胶凝剂，冷却溶液时，降低了溶剂与胶凝剂之间的亲合力，而使得表面活性剂分子自组装形成网络结构。虽然三种凝胶的组分和形成机理不同，但是由于三种凝胶的粘度都较大，均可用于药物载体。参考文献 1 D Capitani,A L Segre,G Haering et al.J.Phys.Chem.,1988,92:35003504.2 郑颉.国外医学药学分册,1987,1:13.3 R R Stoughfen.Arch Dermatol.,1982,118(7):474.4 G Haering,P L Luisi.J.Phys.Chem.,1986,90:58925895.5 C Quellet,H F Eicke.Chimia.,1986,40:233238.6 P L 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