伪膜性肠炎的治疗与预防.pdf

?综?述?伪膜性肠炎的治疗与预防田晓云(枣庄矿业集团中心医院药剂科,山东 枣庄 277011)关键词:伪膜性肠炎;药物治疗;艰难梭菌;合理用药中图分类号:R978.1?文献标识码:A?文章编号:1005?4529(2010)02?0298?03收稿日期:2009?08?15;?修回日期:2009?10?23?伪膜性肠炎(PMC)是主要发生在结肠,也可累及小肠的急性黏膜坏死、纤维素渗出性炎症,黏膜表面覆有黄白或黄绿色伪膜。多是在应用抗菌药物后导致正常肠道菌群失调,能难梭菌(CD)大量繁殖,产生毒素而致病1。该病多发生于老年、重病、腹部手术者以及抗病能力和免疫能力极度低下的患者,或因病情需要而接受抗肿瘤化疗的患者,如各种大手术后,特别是手术后鼻饲置管,以及有其他严重疾病,如肠道恶性肿瘤、尿毒症、糖尿病、心力衰竭、败血症等患者。因为这些患者机体的内环境发生变化,肠道菌群失调,而利于 CD 繁殖致病。PM C主要表现为腹泻、腹胀、腹痛、发热,并可引发低蛋白血症、中毒性休克,甚至死亡,该病病情比较严重,治疗不及时病死率较高。本综述 PMC 的发病机制、诊断、治疗及预防等报道如下。1?PMC 的病原学与发病机制1.1?PMC 病原学?Finney 于 1893 年首先描述本病,在使用抗菌药物以前是罕见的疾病。20 世纪 50 年代初期,由于临床青霉素、四环素和氯霉素的广泛应用,PMC 成为常见的并发症,发生率达 14%27%,当时认为金黄色葡萄球菌可能是引起 PM C 病原菌,1977 年才确认 PMC 与 CD 的关系,在 PMC 患者的粪便中检出 CD 及毒素,从此确定 CD 是医院获得性腹泻的主要病原菌2。CD 为厌氧革兰阳性杆菌,主要产生两种毒素:A 毒素(肠毒素)、B 毒素(细胞毒素)。肠毒素是主要的致病因子,通过激活巨噬细胞、肥大细胞及其后的中性粒细胞,释放强效的炎症递质和细胞因子,引起局部黏膜血管通透性增加,黏液分泌,炎性细胞浸润、出血及绒毛损害,甚至黏膜坏死。细胞毒素在肠毒素的基础上有可能直接到达肠壁肌层作用于平滑肌致肠运动功能紊乱,二者联合加重黏膜损害 3,4。1.2?PM C 发病机制?抗菌药物,特别是广谱抗菌药物的应用,抑制了肠道内的正常菌群,引起肠道菌群相互遏制机制的紊乱,使 CD 得以迅速繁殖并产生毒素,从而导致 PMC。据相关资料显示,几乎所有抗菌药物可引起 PMC 5,广谱抗菌药物更易发生,有报道,广谱抗菌药物引起 PMC 的概率是窄谱抗菌药物的 10 70 倍。以广谱青霉素或加酶抑制剂最常见,其次是头孢菌素类、克林霉素、氨基糖苷类等,青霉素类中以阿莫西林和阿莫西林/克拉维酸报道最多,头孢菌素类中以第二、三代头孢菌素为主 6。通过资料分析发现,联合使用抗菌药物较单一应用抗菌药物发病率高,抗菌药物使用时间越长,PMC 的发生率越高 7。其相对危险性与抗菌药物的使用频率、强度和使用时间有关 8,9。2?PMC 的诊断2.1?PMC 的病理表现?PMC 主要侵犯直肠、乙状结肠,呈连续性分布,严重者可累及全结肠及远端小肠。文献报道,直肠、乙状结肠的病变率达 80%100%10。肠黏膜充血水肿、凝固性坏死,覆有大小不一、散在的斑点状黄白色伪膜,从数毫米到 30 mm 不等。严重者伪膜可融合成片,并可见到伪膜脱落的大、小裸露区,伪膜界限分明,周边黏膜相对正常。病理见伪膜是由纤维素、中性粒细胞、单核细胞、黏蛋白及坏死细胞碎屑组成。黏膜固有层有中性粒细胞、浆细胞及淋巴细胞浸润,重者腺体破坏断裂、细胞坏死。黏膜下层因炎症渗出而增厚,伴血管扩张、充血及微血栓形成。坏死一般限于黏膜下层,偶尔累及肠壁全层导致肠穿孔。2.2?PMC 的镜下表现?因假膜具有特征性和确诊性,故诊断 PMC 直接、快速而可靠的方法是乙状结肠镜或结肠镜检查。它不仅可以直观病变范围、病变程度,还可通过复查结肠镜判断疗效。有报道,PMC 的镜下分类方法:(1)重度PMC,可见斑片状、地图状假膜。(2)轻度 PMC,以黏膜水肿、充血为主,部分见假膜。(3)非特异性结肠炎,仅见黏膜充血、水肿而无假膜。(4)黏膜基本正常。(5)其他特异表现10。苗丰等 11报道,9 例患者镜下表现为:轻度者黏膜充血、水肿,极少黄白色伪膜或无伪膜;中度者散在分布的黄白色假膜,假膜略隆起于黏膜表面,周边红晕,灶间黏膜充血水肿,血管纹理不清;重度者黏膜充血糜烂,质脆,黄白色假膜密集分布,应用活检钳难以清除。结肠镜检查主要特征性表现:多个霜样黄色斑块(直径 2 5 mm)覆盖于炎症黏膜表面,斑块边界清楚,也可融合,并紧附于其下的黏膜层。斑块之间的黏膜多正常,但可呈颗粒状、脆弱,与溃疡性结肠炎相似。结肠镜是一种有效的早期诊断方法。2.3?PMC 的临床表现?PMC 临床表现不一,可分为轻、中、重度及暴发型。腹泻是最主要的症状,腹泻程度和次数不一,轻者大便 2 3 次/d,停抗菌药物后自愈;重者有大量水样便,30次/d,部分患者可排出斑块状伪膜。常伴有腹痛,多?298?Chin J Nosocomiol Vol.20 No.2 2010在下腹部,呈钝痛、胀痛或痉挛性疼痛,也可伴有腹胀、恶心、呕吐、发热等。重症及暴发型者,可出现水电解质紊乱、低蛋白血症、中毒性及低血容量性休克。PMC 多发生于 50 岁人群,女性多于男性。患者多有胃肠手术或其他严重疾病史,并在近期内用抗菌药物,尤其是广谱抗菌药物。症状的发生多见于抗菌药物治疗 4 10 d 内或在停用抗菌药物后1 2周内 8。2.4?PM C 的化验检查?血常规可见中性粒细胞增多;粪检可见脓细胞,粪普通细菌培养无致病菌,粪厌氧菌培养可见到 CD,但阳性率低,若内镜下取病灶行厌氧菌培养阳性率可达 87.5%12。确诊需要进行 CD 毒素鉴定,目前毒素 A、B检测均比较复杂且结果出现较晚,故对临床指导意义有限。有研究认为,连续直接涂片查大便革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌比例,也是一种简单而方便的诊断方法,姜秀菊等 13研究发现,对腹泻 3 d 或疾病中并发腹泻的患者革兰阳性球菌及革兰阴性杆菌比例为 3/7 8/2,革兰阳性球菌 40%者占 89.8%,正常人大便革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌比例为3.5 5!1。虽然早期大便革兰阴性杆菌及革兰阳性球菌比例并不失调,为 3 4!1,但一般 1 2 d 后其比例明显失调为 1!1 或倒置。3?PMC 的治疗?确诊或高度疑诊 PM C 的患者应尽早积极治疗。主要治疗措施包括以下几点。3.1?停用导致 PMC 的抗菌药物?对于确诊的患者要立刻停用,对于疑诊患者也要及时试停抗菌药物,对原发病必须使用者,可换用针对性强的窄谱抗菌药物。3.2?支持治疗,纠正水、电解质紊乱?对重症 PMC 患者应加强支持疗法,纠正水、电解质紊乱,补充血容量,补充血浆、白蛋白,以增强患者的抵抗力,使患者渡过危险期,为病因治疗赢得时间,避免使用解痉剂和止泻药,防止毒素滞留于肠内。3.3?药物治疗?治疗 CD 所致 PMC 相应的一线用药是甲硝唑,一般用法为 200 400 mg,每天 3 4 次,餐后服用(胃管或肠管注入),7 10 d。95%的 PMC 病例治疗反应良好。重症频繁呕吐者可静脉给药,但疗效明显低于口服用药。甲硝唑为硝基咪唑衍生物,抗菌谱广,包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌、梭菌属、产气芽胞杆菌、真杆菌属、消化球菌属和消化链球菌属等。甲硝唑对缺氧情况下生长的细菌和厌氧微生物起杀灭作用,它在人体中还原时生成的代谢物,也具有抗厌氧菌作用,但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用。厌氧菌的硝基还原酶在敏感菌株的能量代谢中起重要作用。药物的硝基还原成一种细胞毒,从而作用于细菌的 DNA 代谢过程,抑制细菌的脱氧核糖核酸的合成,干扰细菌的生长、繁殖,最终导致细胞死亡。口服时的不良反应,主要有肠胃道症状,如恶心、厌食、呕吐、腹泻、便秘、口腔金属异味、舌炎等。其他还有可逆性粒细胞和红细胞减少、心电图 T 波平坦、眩晕、抑郁、失眠、荨麻疹、排尿困难、阴道真菌生长等。治疗 CD 最有效的药物是万古霉素,一般用法:0.250.5 g,4 次/d,疗程 7 10 d,一般治疗 48 h 起效,4 7 d 内应恢复正常,但严重的病例可能需要更长时间的治疗。由于万古霉素胃肠道吸收差,在粪便中浓度高,故万古霉素治疗CD 感染所致 PM C 以口服为宜。万古霉素对多数病原微生物具有杀菌作用。可抑制 CD 生长,抑制细菌细胞壁的合成,与细菌细胞壁前体的 D?丙氨酰?D?丙氨酸部分紧密结合,导致细菌细胞溶解,而且可改变细菌细胞膜渗透性,并选择性地抑制 RNA 的合成。关于甲硝唑与万古霉素疗效的比较,国内外文献显示观点不同,黄德旺等 14对 42 例伪膜性肠炎患者进行分析,经停用原用抗菌药物,使用万古霉素或甲硝唑及微生态制剂综合治疗后,患者临床痊愈,大便检查正常,未见复发,并认为万古霉素是治疗 PM C 最有效的药物。T abaqchali 等 2认为万古霉素治疗 CD 感染比甲硝唑效果更好。Bartlett 8提出二者疗效相当,有效率为 90%97%,但甲硝唑比万古霉素价格便宜,故治疗 PMC 首选甲硝唑。Shetler 等15认为由于甲硝唑的广泛应用,其治疗 CD 的疗效已减退,最有效的药物是万古霉素,0.5 g,2 次/d,7 14 d。也有文献报道无法耐受万古霉素口服者可经灌肠给药。3.4?微生态制剂治疗?应用微生态制剂直接或间接补充生理菌,纠正菌群失调。可选用含嗜酸乳杆菌、双歧杆菌等药物口服,目前应用的微生态制剂有活菌、死菌及其代谢产物。活菌制剂有两类,一类是使用需氧菌消耗肠道内氧,使之成为厌氧环境,促使厌氧菌生长恢复菌群的平衡,如整肠生(地衣芽胞无毒株活菌制剂)、酪酸菌(米雅 BM 颗粒、宫入菌)、促菌生(蜡样芽胞杆菌活菌制剂);另一类直接用厌氧菌,如丽珠肠乐(双歧杆菌活菌制剂)、培菲康(含双歧杆菌属、嗜酸乳杆菌、粪链球菌)、妈咪爱(含乳杆菌属、粪链球菌、枯草芽胞杆菌黑色变种芽胞等)、金双歧(保加利亚乳杆菌、长双歧杆菌、嗜热链球菌)等。活菌制剂用药量一般为 2 粒/次,3次/d,应与甲硝唑、万古霉素分隔 2 h 服用,防止微生态制剂中的有益菌群被杀灭影响疗效。上述制剂也可用适量稀释液或生理盐水溶解后,保留灌肠。死菌制剂常用的有乳酸菌素和乐托尔,含高温消毒的乳酸菌及其代谢产物,可抑制肠道致病菌生长及促进有益的酸性菌生长,调整菌群平衡。并能降低血中内毒素,增强肠黏膜免疫功能。因不受抗菌药物的影响,可与抗菌药物一起服用。应用抑制毒素吸收的药物如思密达也有一定的协同疗效。其他还有口服维生素 C、乳糖、蜂蜜、麦芽糖等利于扶植大肠埃希菌;口服叶酸、复合维生素 B、谷氨酸、肌内注射维生素 B12,利于扶植肠球菌属 16。也可用正常人的粪便灌肠来恢复患者肠道的正常菌群,但操作繁杂、患者难于接受,临床现在很少采用。3.5?传统医药治疗 17?本病中医可分两型。湿热型:表现为呕吐、腹泻、发热、口渴、腹痛、肛门灼热感、尿少色深、苔薄黄腻、脉弦数。治则清热利湿。方剂:葛根、藿香、半夏、厚扑、木香、黄连、黄芩、六一散,水煎服。寒湿型:表现为吐泻重,面色苍白、四肢厥冷、腹痛、冷汗、不渴、尿少、尿色淡、苔白、舌质淡红、脉微细或沉迟。方剂:干姜、甘草、附子、党参、茯苓、白术,水煎服。由于临床使用较少,暂无大规模临床试?299?中华医院感染学杂志 2010 年第 20 卷第 2 期验及循证医学证明来证实中医药治疗的效果。3.6?治疗预后?轻症病例在停用抗菌药物之后可自愈,重症经及时诊断和积极治疗预后一般良好,但若出现严重并发症如中毒性巨结肠、麻痹性肠梗阻和肠穿孔等病死率可高达16%22%1。对药物治疗反应不佳的多次反复的严重病例必要时可考虑外科手术治疗。PMC 易复发,20%25%的患者在初治停药 1 3 周后可再次出现症状,原因可能是同一菌株或另一株 CD 感染,或结肠中残留孢子的发芽繁殖,或重新应用抗菌药物治疗。复发病例轻者可应用调整肠道菌群药物,不需要抗菌药物治疗,多数复发病例再用甲硝唑或万古霉素仍然有效。4?PMC 的预防?随着抗菌药物在临床上的广泛使用及新型抗菌药物的不断研制、生产和使用,社会人口的老龄化,与抗菌药物相关的 PMC 的发病率会逐年升高18?20。由于其易感人群的特殊性,临床表现的多样性,病情发展的凶险性及治疗上的复杂性,临床医师应提高对 PMC 的认识,以期做到对该病的早期诊断、早期治疗,从而降低病死率。临床上若遇见大量使用抗菌药物者,尤其是腹部手术者、老年人、免疫力低下者出现腹泻、腹胀、腹痛、发热等症状,可考虑是 PMC 患者,若想进一步明确诊断,行电子结肠镜检查及镜下取病灶做厌氧菌培养或粪便细菌培养及 CD 毒素检测,以早期明确诊断。防治措施主要是合理使用抗菌药物,严格掌握用药指征。必须使用抗菌药物时,首先要选用窄谱抗菌药物,慎用广谱抗菌药物 21,22。另外对 PMC 易感的患者施用抗菌药物时应注意同时加用微生态制剂,用以预防 PMC。另外,有些病例发病时间与地点相对集中,表明本病可能还存在外源性交叉感染。因此,加强医院感染管理有助于预防本病的发生23?25。对 PMC 患者进行隔离治疗,对病区采取有效的消毒措施,医务人员的手、各种检查仪器及换药用品进行严格消毒,这些措施可以有效的预防医院感染造成的 PMC。参考文献:1?陈灏珠.实用内科学 M .第 11 版.北京:人民卫生出版社,2002:1789?1791.2?Tabaqchali S,Jumaa P.Diagnosis and management of Clos?tridium dif f icile infection J.BM J,1995,310(6991):1375?1380.3?Bartlett JG.Clostridium dif f 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