双特异性抗体免疫疗法在B细胞非霍奇金淋巴瘤中的研究进展.pdf

综述通信作者：王华，：双特异性抗体免疫疗法在 细胞非霍奇金淋巴瘤中的研究进展吴亮王志永邹慧琳王华滨州医学院第二临床医学院山东 烟台 ；滨州医学院烟台附属医院血液内科山东 烟台 【摘要】双特异性抗体（）在血液系统恶性肿瘤中的应用已经取得显著进展。能够通过主要组织相容性复合体非限制性介导细胞毒性 细胞靶向杀伤肿瘤细胞。在 细胞非霍奇金淋巴瘤（）患者中，靶向 和 的 的早期临床试验已显示出良好的有效性和安全性。该研究主要就靶向不同靶点的 的结构特点、在 中应用的疗效反应、不良反应，以及 耐药机制的相关研究进展进行综述。【关键词】双特异性抗体；非霍奇金淋巴瘤；免疫治疗【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】（）：，；，【】（）（），【】；细胞非霍奇金淋巴瘤（，）是一组异质性非常强的肿瘤，是非霍奇金淋巴瘤的主要组成部分。虽然利妥昔单抗联合化疗、自体干细胞移植（，）等方案显著改善了不同类型 患者的预后，但仍有近一半的晚期惰性 和侵袭性淋巴瘤无法治愈 。嵌合抗原受体 细胞疗法（，）已被证明直接促进 细胞介导的细胞死亡，可以实现有临床意义的缓解，但存在制备时间长、制造工艺复杂、相关毒性、高经济成本、可及性严重受限等挑战。细胞治疗后复发也成为一个新的挑战 。肿瘤免疫治疗领域的一个新兴策略是使用双特异性抗体（，）将 细胞重定向到肿瘤，以增强抗肿瘤活性 。具有高度特异性、有效性和安全性，可作为单一药物或与现有方案联合使用，可成为替代治疗方案。在 患者中，的早期临床试验已显示出良好的有效性和安全性。本研究介绍 治疗 的研究进展，以期为 的诊治提供参考。治疗 的靶点及临床应用 靶向 和 的 是 滨州医学院学报 年 月第 卷第 期 ，非糖基化蛋白，由 个疏水跨膜结构域、个胞内结构域和 个胞外结构域（大环和小环）组成，端和 端均位于细胞质内，其属于四次跨膜蛋白家族（，）。在正常和恶性 淋巴细胞表面表达，而在造血干细胞、浆细胞和其他正常组织中不表达。因此，被认为是治疗 细胞恶性肿瘤的理想靶点，基于利妥昔单抗的免疫治疗已成为大多数 细胞恶性肿瘤的标准治疗方案 。对于 细胞来说，典型的靶点是 细胞受体（，）中的 ，其在所有 细胞中表达，由 条肽链组成，常与 紧密结合形成含有 条肽链的 复合体，共同参与 细胞对抗原的识别以及信号转导 。（，）是一种全人源化 样、具有独特 结构的 ，可同时与 细胞表面 双价和细胞毒性 细胞表面 单价结合发挥抗肿瘤作用，结构增强了与 细胞表面的 的亲和力 。该药半衰期约为 ，可每 周静脉给药次 。等 纳入 名患者单患者队列，剂量分别为 、和 ，没有观察到任何反应，所有人都因疾病进展而退出。随后 例患者（中位治疗线数为 线）被纳入多例患者队列中接受治疗。例患者中 （）发生细胞因子释放综合征（，），级及以上 的发生率为 ；（）患者出现短暂 级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（，）样症状。所有剂量的总体缓解率（，）为 ，完全缓解率（，）为 ，推荐期剂量的 为 ，为 。例 患者中，（）持续 ，观察时间最长为 个月。在期 扩展研究 中，纳入了 例过度预治疗且高度难治的弥漫性大 细胞淋巴瘤（，）患者（的患者对其初始治疗无效，的患者之前接受过 细胞治疗）。中位随访 个月后，为 （），可与 细胞治疗观察到的持久完全缓解相媲美，为 （）。经独立评审委员会（，）评估，在 个月时，持续 ，观察期内中位反应持续时间（，）未达到。最常见的不良事件是 ，为 。事件是可预测的，发生在初始剂量时，通常为低级别，主要是 级（）或 级（）。级 的发病率较低（），没有 级事件。只有 名患者因 停用 。该研究结果虽显示 有效性及缓解质量较高，安全性良好，但仍有一些患者没有获得临床疗效。等 报告了 例 细胞治疗后复发 患者。这些患者复发后接受了最多 个周期的 治疗。其中 例患者观察到 （例患者均为 级）。治疗后 为 ，其中 例患者实现 ，例患者实现部分缓解（，）。同时在 名可测量到 细胞的患者中，有 名患者外周血中循环 细胞出现再次扩增。该研究显示 治疗对 细胞治疗后复发的 患者具有耐受性和有效性，并可增强残留的 细胞活性，但是其具体疗效及安全性需要在更多的患者中进行更长时间的随访和确认。是一种靶向 和 的 样 。于 年 月 日获得欧盟有条件批准上市，用于治疗既往至少接受过 种全身治疗的复发 难治滤泡型淋巴瘤（，）患者，是首款获批治疗这一患者群体的 。的批准是基于 等 进行的一项单臂、多中心、期临床试验 研究（），从 年 月 日至 年 月 日，共招募了 名患者（既往中位治疗线数为 线）。截至数据截止日期（年 月 日），中位随访时间为 个月。根据 评估，为 。主要不良反应为 （），主要是级 （）和级 （），主要发生于第 周期。最常见的 级不良事件是中性粒细胞减少 （）、低磷 血 症（）、高血糖 （）和贫血 （）。由于来那度胺与 联合使用时，其强大的免疫调节活性提供了协同功效的潜力，研究者目前正在进行一项 期临床试验（），以评估 联合来那度胺在至少接受过一线治疗的复发 难治 患者的安全性和有效性 。初步数据显示治疗既往接受线治疗复发 难治 患者疗效良好（为 、率为 ），没有导致 滨州医学院学报 年 月第 卷第 期 ，或来那度胺退出的不良事件，安全可控，支持启动随机对照期研究。一项随机、多中心、开放标签的期临床 （）研究已经启动，评估 联合来那度胺与利妥昔单抗联合来那度胺在复发 难治 患者中的疗效和安全性 。是一种铰链稳定的、全人源化的 型 。等 纳入 例患者（例为剂量递增队列，例为剂量扩展队列）。为 ，在剂量 的 患者中，为 ，为 。在未接受过 细胞疗法的、剂量 的患者中，为 ，且均为 。在接受过 细胞疗法且剂量 的 患者中，为 ，为 。最常见的级不良事件为贫血 （）、淋巴细胞减少 （）、低磷血症 （）、中性粒细胞减少 （）和血小板减少症 （）。（）发生了严重的治疗中出现的不良事件，最常见的为 （）、发热 （）、肺炎 （）和输液相关反应 （）。例死亡与治疗无关，分别死于淋巴瘤累及胃部导致的胃穿孔、肺部感染和肿瘤溶解综合征。单药治疗显示出可控的安全性和令人鼓舞的初步活性，支持进一步的期和期临床研究。然而，并不是所有的患者都能完全缓解，许多患者复发，从而代表了高度未满足的医疗需求。等 研究发现，（一种 ）可以显著增强 在临床前 模型中的抗肿瘤活性，这两种双特异性抗体的联合可能为 的治疗提供一种无需化疗的方法。是一种新型皮下给药的人源化的 样 。等 共纳入 名之前接受过中位三线治疗的复发 难治大 细胞淋巴瘤（，）患者，既往接受过 细胞治疗。中位随访时间为 个月，为 ，为 。参加该研究的未接受过 细胞治疗的患者取得了 的 和 的 ，而接受过 细胞治疗的患者取得了 的 和 的 。总体为 个月。治疗中常见的不良事件是 （，主要为 级），发热（），疲劳（），中 性 粒 细 胞 减 少（）和 腹 泻（）。名患者（）经历过 ，除了例 级 ，其余所有事件都是 级。基于该试验数据，美国 接受 用于治疗的复发 难治 生物制品许可申请。此外，亦授予此申请优先审评资格。若获批，将会成为首个皮下给药的 ，用于治疗 。等 开展的一项开放标签的 期研究，以评估 治疗复发 难治 的安全性及确定推荐的期剂量，共纳入了 例复发、进展或难治性 成熟 患者。例患者接受递增全剂量（）皮下给药。未观察到剂量限制毒性作用，且未达到最大耐受剂量，的全剂量被确定为推荐的期剂量。无 级及以上 事件发生。没有因治疗相关的不良事件或治疗相关的死亡而发生停药。其中复发 难治 患者的 为 ，其中 在 全剂量时达到 。在 时，为 ，其中 达到完全缓解。复发 难治 患者的 为 ，其中 在全剂量为 时达到 。一项 联合利妥昔单抗、来那度胺用于 的一线治疗的 期试验 ，初步研究结果显示，该联合治疗方案具有一定效果，在疗效可评估的 例患者中，总缓解率为 （），同时显示出可控的安全性，类似于在利妥昔单抗联合来那度胺环境中观察到的安全性，没有 事件，只有低级别 事件。这些数据支持在既往未经治疗的 患者中进一步临床评估 联合治疗。一项 单药在门诊治疗 级复发 难治 和 患者的期试验（）已经启动，以评估非住院的复发 难治 患者中门诊给予第一剂全剂量 的安全性 。（）是一种人源化 样 。等 共治疗了 名 患者。最常见的治疗相关不良事件是 （），其中 （）出现了级 。同时证明了在接受复发 难治 的重度预处理受试者中的临床活性证据。期 试验 已启动，以比较 联合 、来那度胺与 联合来那度胺在复发或对一线治疗无效且不符合或拒绝 的 成人患者中的安全性和有效性。靶向 和 的 是一种广泛表达于 细胞（浆细胞除外）、恶性 细胞的白细胞分化抗原，属于 超家族，的表达水平低于滨州医学院学报 年 月第 卷第 期 ，但 在整个 细胞成熟过程中都有表达，它已成为 和 细胞白血病新疗法的重要靶点 。是首个 ，已被批准用于治疗复发 难治急性 细胞淋巴细胞白血病患者 。临床疗效最初是在复发难治 患者中进行的 期剂量增加和扩展试验（）中证明的，该试验剂量递增部分将 定义为最大耐受剂量（，），该剂量时 为 其中 为 ，套细胞淋巴瘤（，）为 ，为 。为 。临床最常见的不良反应为神经系统症状和 。另一项期临床试验（）评价了 治疗复发 难治 患者的安全性和有效性，结果显示，纳入统计分析的 例患者的 为 。等研究发现，对于整个研究人群，中位总生存期为 年。接受 治疗并对 有反应的患者的中位生存期为 年，在 接受治疗的存活患者中，有 人已经 年以上没有接受治疗。相比之下，以低于 剂量水平治疗的患者的中位总生存期仅为 年。提示 似乎代表了持久缓解复发 难治 所需的 的目标剂量水平，且证明 无长期毒性，并有可能诱导复发 难治 患者的持续缓解。等 研究发现，在新诊断的高风险 患者中，在利妥昔单抗联合化疗的一线治疗基础上增加 可能会实现更多患者 。靶向 和 的 也被称为整合素相关蛋白，广泛存在于细胞表面。在多种血液系统肿瘤和实体瘤中高度表达，因此，靶向 对于治疗各种血液系统肿瘤和实体瘤中 高表达、预后不良的肿瘤具有重要意义 。是一种双特异性药物，由 和 两种靶点相结合，同时靶向结合肿瘤细胞表面。等 研究发现，共纳入 例患者，其中 例患者接受 单药治疗，另外 例患者接受 与标准剂量的 联合治疗。单药治疗组最常见（）的治疗中出现的不良事件为疲乏、血小板减少症和输液反应（各 例患者）。单药治疗组发生 例剂量限制性毒性 级血小板减少症。单药治疗组中 例受试者分别因输液反应、皮疹终止治疗。联合治疗组中最常见不良事件的是：贫血（），头痛（）、腹痛（）、疲劳（）和血小板减少症（）。单药治疗组中例（）患者达到 ，包括例既往接受过七线治疗的患者。联合治疗组中观察到 例 和 例 。具有可耐受的安全性，在联合治疗中未观察到叠加毒性。药代动力学大致与给药剂量成比例，在所有患者中均检测到超过 的药效学 细胞耗竭。潜在的耐药机制 等 研究发现，接受双特异性 抗体治疗的患者表现出与治疗相关的血小板激活和一过性血小板计数下降。基于这一观察，模拟了血小板对 诱导的 细胞抗肿瘤反应的影响，并证明了活化的血小板以转化生长因子（，）依赖的方式削弱了 介导的 细胞反应，表明对血小板功能的治疗调节可能有助于增强 治疗的疗效 。等 研究发现，细胞耗竭在 治疗中的相关性，并强调了无治疗间隔时间可以在功能和转录上恢复 细胞的活力，强调了在应用时间表以考虑和评估无治疗间隔时间以改善临床结果的必要性。等 研究发现，大量的调节性 细胞（，）抑制了 细胞对 的增殖能力，或许可通过钝化 功能，例如治疗之前环磷酰胺或氟达拉滨减少 ，使低反应机会的患者转化为高反应者。等 研究发现，在无反应的患者血浆中参与适应性免疫损害的因素（，）的基线水平似乎更高，提示预先存在的不利于 细胞参与和杀伤的环境可能促成了对 的耐药性。同时发现 效应细胞增多、程序性细胞死亡蛋白 （，）高表达的 细胞减少、过表达和 靶点下调可能与对 单药治疗的耐药性和疾病进展相关。综上所述，治疗 患者的初步临床试验结果显示出良好的有效性和安全性。新的方向包括在早期治疗中将双特异性药物与标准化疗相结合，以及评估新的肿瘤靶点。具有靶向准确、疗效高、毒性低等优点，是一种很有前途的治疗方法，有望进一步改善 患者的生存。参考文献 ，：，（）：滨州医学院学报 年 月第 卷第 期 ，：，；（）：，：，（）：，：，（），（）：，：“”，（）：，?，：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（），（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，（），（）：，：，（）（），：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，滨州医学院学报 年 月第 卷第 期 ，（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）（），（）：，（）：，（）：，（）：，（）：?，（）：（收稿日期：）（本文责编：于腊梅）（上接第 页）中加入极性小的烷烃或醚类溶剂，借助 辅助基团在溶剂系统中易结晶沉淀的特性，将产物与其他物质分离，对分离后的产物进行过滤、洗涤便可得到纯化的产物，载体能够回收，回收率为 ，符合绿色化学的发展理念，粗产品回收率为 。液相法和 液相法的粗产品回收率相差不大，都高于 法，载体都可以回收利用，符合绿色化学发展理念，都具有潜在的商业价值。但是，液相法的原料消耗量、工业“三废”产生量高于 液相法。综上所述，液相法具有更高的商业应用价值。参考文献 ：，（）：于蕾，李传迪，东方，等 硒多糖的药理活性研究进展 中国医药导报，（）：，：，（）：刘梦，于彭城，徐寒梅 蛋白多肽类药物长效化技术研究进展 药学进展，（）：秦建鹏，代英辉，王东凯 口服蛋白多肽类药物制剂开发策略 中国药剂学杂志，（）：郑龙，田佳鑫，张泽鹏，等 多肽药物制备工艺研究进展 化工学报，（）：，（）：，（），（）：，（），（）：钦传光，李海迪，张子鑫，等 辅助基团及基于 辅助基团的普卡那肽及类似物的液相全合成方法：马永香 绿色化学工程与工艺对化学工业节能减排的促进作用 产业创新研究，（）：（收稿日期：）（本文责编：李林）滨州医学院学报 年 月第 卷第 期 ，