阿尔茨海默病与炎症.pdf

作者简介:安明(1972-),男,包头医学院药学系副主任药师。阿尔茨海默病与炎症安 明1,赵国君2,刘东明3,董志强3(1.包头医学院 药学系,内蒙古 包头014020;2.包头市第四医院 药剂科;3.包头医学院第一附属医院 药剂科)摘 要:阿尔茨海默病(AD)是目前为止最普遍的神经退行性疾病。除了纤维状A多肽和神经纤维缠结等组织病理学特征外,阿尔茨海默病的炎症机制也已得到验证。本文将就哪种类型的细胞参与该炎症,同时就AD发病过程中释放哪些前炎症因子及抗炎因子进行综述。关键词:阿尔茨海默病;神经炎症;细胞因子;星形胶质细胞;小胶质细胞中图分类号:R741.02文献标识码:A文章编号:1004-2113(2008)06-0680-05THE ALZHEI MER S D ISEASE AND INFLAMMATI ONAN Ming,ZHAO Guo-jun,L IU Dong-ming,et al.(Departm ent of Phar m acy,Baotou M edical College,Baotou014020China)Abstract:Alzheimers disease(AD)is the most common neurodegenerative disorder now.Theinflammatorymechanis m ofAD has been identified,besides its classical histopathological characteris2tics such as deposition of fibrillogenic amyloidpeptides and neurofibrillary tangles.This article willreview which cell types contribute to this phenomenon and which pro-and anti-inflammatorymedi2ators are released during the progress ofAD.Key words:Alzhei mers disease;Neuroinflammation;Cytokine;Astrocytosis;Microglia 阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种常见的老年神经变性疾病,临床上表现为进行性认知功能障碍和精神异常。其病理特征为:神经元外的淀粉样蛋白(A)聚集形成老年斑(senileplaques,SP),神经元内tau蛋白异常聚集形成神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs),脑皮质、海马胆碱能神经元及其突触大量丢失,皮层动脉和小动脉出现血管淀粉样变性。AD的病因至今尚未明了。其发病机制目前有多种学说,其中以淀粉样蛋白学说,tau蛋白过度磷酸化学说和像APP、PS-1、PS-2、ApoE等各种基因突变学说为主,但这些均不能完整地解释AD的发生。随着近年对AD发病机制的研究,许多学者认为,脑内慢性炎症反应可能是其重要病理特征之一,AD可能是一种慢性的中枢神经系统炎症反应,包括局灶性的脑损伤和高度难溶的淀粉样蛋白(betta-arnyloid,A),从而提出了AD的炎症学说。下文主要介绍一下阿尔茨海默病与炎症的关系。1AD与炎症反应炎症反应在AD发生中的作用近来受到普遍关注,越来越多的研究资科表明,AD病人脑内持续存在着慢性炎症反应,并可能是其他病理特征形成和发展的诱发因素。086Acta Acad M ed NeiM ongolDec.2008Vol.30No.61.1 流行病学依据在需要长期使用NSA I Ds治疗的疾病人群(如风湿性关节炎病人)中,患AD的危险性明显低于同年龄对照组1。氨苯磋(dapsone)是一种具有抗炎特性的治疗麻风病的药物,现也用于变态反应性疾病和许多自身免疫性疾病的治疗,有学者发现,长期接受氨苯磋治疗麻风病的病人AD患病率低于未接受治疗的病人2,进一步研究还发现,这些麻风病病人脑内的淀粉样斑块较同年龄的对照组明显减少。1.2 病理学依据早期的病理研究已经证实,在SP和含NFTs(尤其是当NFTs被挤出细胞外时)的变性神经元附近存在明量的胶质反应,某些胶质细胞突起紧紧包围着SP并插至斑块的核心与A直接接触。因此有人认为,小胶质细胞的激括与A沉积形成有关。头部受伤是散发性AD的危险因子之一,在试验性局部性脑损伤动物模型中,即使在受伤后很长时间仍然可找到包括持续单核巨噬细胞浸滑等慢性炎症存在的客观依据3。1.3 免疫学依据AD病灶内存在大量的补体,而血液循环中的补体并不能通过血脑屏障,提示AD病灶中的补体来自于脑内。试验表明星型胶质细胞和小胶质细胞是脑内补体的主要来源,给AD模型动物注射A相关肽可诱导小胶质细胞产生C34。AD时胶质细胞可产生多种炎性细胞因子,其中包括I L-1、I L-6、I L-3、肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor;TNF),一氧化氮(NO)等,这些因子的过度表达和复杂的相互作用关系对神经元有损害作用,同时又可以反过来刺激胶质增生反应,进一步加剧神经元的退行性病变。在AD病人外周血中也观察到I L-1、II-6、1-抗糜蛋白酶等炎性细胞因子水平的明显升高5,但在正常衰老过程中并不存在这种现象。CD-40是一种可在脑内产生的天然蛋白配体,当其与神经胶质细胞上的受体结合时,后者即可被澈活,从而诱发附近神经元的炎症损伤。A可增加小胶质细胞上受体数目,当用特异性抗体阻断这些受体时,小胶质细胞即不能被融活,即使小鼠脑内存在大量的A沉积,其神经元的损害也将大大减轻6。1.4 生物化学和分子生物学依据目前大多数学者都认为:AD病理演变过程可能起始于A的沉积,随后才有胶质细胞的激合并最终引起神经细胞的变性死亡,而A前体蛋白(APP)mRNA的过度表达则又是A积的关键。有报道指出,炎症因子I L-1能够上调APPmRNA的表达,PGE1也有类似作用并且能够被免疫抑制剂所抑制7。氧化酶-2(COX-2)是神经元的结构酶并在风湿性关节炎和类风湿性关节炎时以及AD大脑病变区域的基因表达上调,NSA I D正是通过抑制COX-2的基因表选而发挥其消炎镇痛作用的8。2AD的炎症机制2.1A沉积在AD炎性反应中的作用A在脑内的沉积是AD脑中主要的病理变化,它在AD的发生和发展中起着非常重要的作用。Master等在1985年从AD脑内的淀粉样肽纤丝中分离到一种分子量为39000和43000的多肽,并命名A,由其淀粉样前体蛋白(APP)在 分泌酶、r分泌酶作用下裂解产生。而在 APP代谢中除有A途径外,还包括sAPP途径。全长的APP可在A16残基处被 分泌酶水解,产生可溶性片段s APP及C末端片段。sAPP是被认为具有神经元保护和促生长作用,而A具有神经毒性作用,脑内A代谢途径及s APP代谢途径哪个占优势,对AD的病理及疾病进展起决定作用。Blaskod等9 研究发现培养的人星形胶质细胞中,在干扰素-7(IFN-7)和白介素-1(I L-I)或肿瘤坏死因子-(TNF-)的共同作用下可产生A,而减少s APP的分泌,使星形胶质细胞凋亡、坏死。Luki w10 认为纤丝状A与神经元胞体表面的晚期糖化终末产物受体(receptor for ad2vanced glycation end product,RAGE)结合促使细胞膜反应性的氧化物(reactive oxidative stress,ROS)产生增多。ROS一方面损害膜蛋白功能,影响Ca2+稳态平衡,引起神经元凋亡或死亡;另一方面刺激磷酸脂酶-A2(PLA2)诱导的自由脂酸释放增多,导致tau蛋白异常聚合以及前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)途径的活化,最终导致神经元死亡。Mattson11 也观察到纤丝状A与小胶186内蒙古医学院学报 2008年12月 第30卷 第6期质细胞表面RAGE受体结合,促进细胞黏附,激活小胶质细胞,诱导氧化应激,产生一氧化氮(NO)以及TNF-,转化生长因子-(TGF-)、b-FGF等细胞毒性因子。Tan等12用A25-35或A1-40处理培养的海马神经元及人胎脑细胞,神经元最终死亡,胶质细胞增生,I L-1、I L-6、TNF-等细胞因子释放增加。A激活胶质细胞内大量的信号反应途径,包括酪氨酸激酶依赖的级联反应、Ca2+依赖的Pyk2或PKC信号活化途径、p38和ERK2MAPK激酶信号途径等,驱动了一系列的炎症反应进程。Combs等13 发现A诱导酪氨酸激酶活化,并激活核因子-kappaB(NF-B)信号途径,使小胶质细胞和单核细胞中TNF-和I L-1表达增加,同时诱导性的氧化氮合酶(iNOS)表达及过氧化硝酸盐产物增加,最终导致神经元凋亡或死亡。这些研究都证明了A形成过程与慢性炎症反应有关。2.2 脑内胶质细胞介导AD炎症2.2.1 星形胶质细胞 星型胶质细胞是体积最大、分布最广泛的胶质细胞,其特点是从胞体发出许多长而分支的突起,伸展并填充于神经元胞体及突起之间,起支持和分隔作用。其细胞膜有较高的K+通透性,并可稳定pH值,转运谷氨酸、r-氨基丁酸等多种神经活性氨基酸,以保护神经元免受氨基酸的毒性作用。同时,星型胶质细胞也是免疫活性细胞,参与局部免疫反应。星型胶质细胞通过与炎症介质相关的多向性方式而被激活,这种活化的星型胶质细胞表现为细胞肿胀、肥大、突起增多以及胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达增强。星型胶质细胞可分泌TNF-、I L-6、载脂蛋白E(ApoE)、1-抗凝乳蛋白酶(1-ACT)、2-巨球蛋白(2-MAC)、C-反应蛋白(CRP)以及s-100蛋白等胞外酶,对NP和NFT的形成发挥重大的作用。s-100蛋白在AD脑中活性过度增强,参与构成NP和NFT的形成。过量的s-100蛋白引起大量的Ca2+内流导致神经元死亡,同时还可诱发星型胶质细胞活化,导致脑循环增殖反应14。Gitter等发现培养的人星型胶质细胞(U-373MG星型胶质细胞)暴露在I L-124h后,1-ACT及神经保护性的 APP水平增加,而用A39-43处理后,l-ACT分泌明显增加,且I L-8水平增加了23倍,APP分泌明显降低,表明A可通过降低APP水平而致AD相关的神经病理改变。2.2.2 小胶质细胞 小胶质细胞广泛分布于中枢神经系统,占胶质细胞总数20%左右。目前的研究认为小胶质细胞是通过吞噬脑组织中的病原体和颗粒而起作用的,是具清除炎性斑块作用的清道夫细胞,对神经元起保护作用,同时小胶质细胞也是细胞因子的来源,在致炎因素的长期作用下小胶质细胞被激活,并分泌I L-1、I L-6、TNF-,IFN-、TGF-等细胞因子以及补体、急性期蛋白和A,对神经元起毒性作用。小胶质细胞究竟是起保护还是毒性作用,主要取决于其所处的微环境。在体研究发现,在急性损伤中活化的小胶质细胞对神经元的存活是有利的,而只有在出现神经元的慢性退行性变的过程中,小胶质细胞才发挥其毒性作用,促进神经元的变性。许多研究表明,AD实验模型中活化的小胶质细胞数量明显增多,以海马部位最明显,海马及前脑区域I L-1、TNF-、APP-mRNA表达增强,而且大鼠的记忆能力下降以及行为改变,均证实了活化的小胶质细胞对神经元的慢性损害作用。作为脑内主要的炎症反应细胞,小胶质细胞在淀粉样斑块周围大量分布,A激活小胶质细胞后能引起许多细胞毒性的炎症递质产生:Meda等15 研究发现用A25-35刺激小胶质细胞后,单核细胞趋化蛋白-1(MCP-/JE)表达增多,当与IFN-r协同作用后,小胶质细胞可产生NO中间产物和TNF-。Dandrea等16 通过三重免疫组化实验来标记AD病人脑内海马和皮层区域内活化的小胶质细胞和反应性的星型胶质细胞以及淀粉样斑块的关系,证实了活化的小胶质细胞和星型胶质细胞与NP的空间相关性。然而,小胶质细胞在NP形成中所起的作用仍然未完全清楚。许多学者认为可能和A与小胶质细胞的相互作用有关:体外研究证实,在培养的小胶质细胞中,凡是能刺激蛋白质磷酸化的制剂均能促进A形成,使A在细胞溶酶体内异常聚集,导致细胞损伤。Giulian等将人工合成的A的不同片段进行有关的实验发现,A的N端是结合小胶质细胞所必不可少的结构,而A的C端则286Acta Acad M ed NeiM ongolDec.2008Vol.30No.6是激活小胶质细胞所必需的结构。3AD与抗炎治疗迄今为止AD尚无特效治疗方法和药物。目前治疗AD的主要药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂、脑细胞代谢激活剂、脑血循环促进剂、神经营养药、雌激素以及抗氧化荆等。抗炎治疗源于AD的炎症假说。由于甾体类抗炎药副作用较大且对病人的记忆力有损害.多项流行病学调查也显示。在长期使用甾体类抗炎药的人群中AD的患病率并没有显著降低17。因此抗炎药物的研究主要集中在非甾体抗炎药(NSA I D)18。Rogers等在对28例AD病人进行为期6mo的吲哚美辛或安慰剂治疗后发现。AD病人的认知操作分在安慰剂组明显下降(下降幅度8.4%),而在 吲 哚 美 辛 组 则 略 为 升 高(上 升 幅 度1.3%)17。对210例AD病人进行的回顾性研究发现:服NSA I Ds组的平均病期较未服NSA I Ds组明显延长(P 0.003);服NSA I Ds组在MMSE、BNT等上的评分也较未服NSA I D组为高1,17。另外,NSA I Ds还可以通过对自由基的清除作用而减轻AD脑内的炎症反应19。由于AD炎症假说尚未最终确实,目前的临床试验多为回颐性资料,而前瞻性研究的样本均较小且观察期限短,同时NSA I Ds本身尚具有一定的副作用20,因此,将NSA I Ds全面推广于AD的临床治疗为时尚早。目前,亟待解决以下关键问题:AD是一种发展相当缓慢的疾病,显著的临床损害往往须数年才能观察得到,抗炎治疗应在什么时候开始效果最佳?,多大的剂量为最佳?以及疗程需要多长?从长远的角度看,抗炎治疗利和弊孰大孰小,如何尽量减少NSA I Ds的副作用也是亟待明确的问题之一。大规模、前瞻性、随机双盲的NSA I Ds临床干预试验有助于进一步明确AD炎症机制,以及抗炎治疗的临床价值,同时还可以确定NSA I Ds的最适剂量。4 总结与展望AD的发病机制目前尚未明确,多数学者认为AD应是一个由多种病因,并可能通过多种途径所致的慢性的复杂的病理过程。AD的炎症(免疫)机制假说起源于流行病学的统计资料,有关AD大脑内的补体系统、神经胶质细胞、(炎性)细胞因子及其相互作用的研究成果为其提供了有力的佐证。从上述各方面贷料可以得出AD炎症机制的基本理论框架:A的沉积可能是正常老化过程中的产物(因为在大多数非痴呆老年大脑中均能够观察到与AD大脑类似的病理现象,而且只有量的不同,并无质的差异21,也可能是机制尚不明确的病理产物)。取得共识的是,A沉积是AD病理过程的最初事件,但A本身可能并无神经毒性22,也不会引发明显的神经症状23,但却可以诱发包括神经胶质细胞增生、炎症细胞和化学因子激活在内的一系列炎症反应,促使神经细胞产生NFTs并导致神经细胞的死亡或加速死亡,从而引起一系列的临床征象,而神经细胞的死亡又可以成为新的炎症反应的刺激因素,并使AD大脑内的炎症反应得以不断延续和增强,病灶得以不断地扩展。目前,A对神经元的毒性作用是直接的还是通过神经胶质细胞,尤其是通过小腔质细胞间接起作用还在争论之中24,25。总之,炎症(免疫)机制在AD病理演变过程中可能扮演了一个极为重要的角色,NSA I Ds可能为AD的防治开辟新的途径。参考文献1McGeer PL,SchulzerM,MeGetr EG.Arthtitis and anti-inflammatory agents as possible protective factors 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