星形胶质细胞代谢功能对阿尔茨海默病的影响.pdf

5 Toescu EC,Verkhratsky A,Landfield PW.Ca2+regulationand gene expression innormal brain aging.Trends Neurosci,2004,27(10):6142620.6 Kuchibhotla KV,Goldman ST,Lattarulo CR,et al.Abetaplaques lead to aberrant regulation of calcium homeostasis invivo resulting in structural and functional disruption of neuronalnetworks.Neuron,2008,59(2):2142225.7 Haass C,Selkoe DJ.Soluble protein oligomers in neurodegen2eration:lessons fromthe Alzheimers amyloid2peptide.Nat Rev Mol Cell Biol,2007,8(2):1012112.8 Mattson MP,Cheng B,Davis D,et al.2Amyloid peptidesdestabilize calcium homeostasis and render human cortical neu2rons vulnerabletoexcitotoxicity.J Neurosci,1992,12(2):3762389.9 De Felice FG,Velasco PT,Lambert MP,et al.Abeta oli2gomers induce neuronal oxidative stress through an N2methyl2D2aspartate receptor2dependent mechanism that is blocked bythe Alzheimer drug memantine.J Biol Chem,2007,282(15):11590211601.10 Emptage N,Bliss TV,Fine A.Single synaptic events evokeNMDAreceptor2mediatedrelease of calciumfrominternalstores in hippocampal dendritic spines.Neuron,1999,22(1):1152124.11 Palop JJ,Jones B,Kekonius L,et al.Neuronal depletion ofcalcium2dependent proteins inthedentategyrusistightlylinked to Alzheimers disease2related cognitive deficits.ProcNatl Acad Sci USA,2003,100(16):957229577.12 Yoshiike Y,Kayed R,Milton SC,et al.Pore2forming pro2teins share structural and functional homology with amyloid oli2gomers.Neuromolecular Med,2007,9(3):2702275.13 Lee G,Pollard HB,Arispe N.Annexin 5 and apolipoproteinE2 protect against Alzheimers amyloid2beta2peptide cytotox2icity by competitive inhibition at a common phosphatidylserineinteraction site.Peptides,2002,23(7):124921263.14 Rybalchenko V,Hwang SY,Rybalchenko N,et al.The cy2tosolic N2terminus of presenilin21 potentiates mouse ryanodinereceptor single channel activity.Int J Biochem Cell Biol,2008,40(1):84297.15 Tu H,Nelson O,Bezprozvanny A,et al.Presenilins for mER Ca2+leak channels,a function disrupted by familialAlzheimers disease2linked mutations.Cell,2006,126(5):9812993.16 Wang Y,Chen SL,Miele L,et al.Involvement of Notchsignaling in hippocampal synaptic plasticity.Proc Natl AcadSci U S A,2004,101(25):945829462.17 Dreses2Werringloer U,Lambert JC,Vingtdeux V,et al.Apolymorphism in CALHM 1 influences Ca2+homeostasis,Abe2ta levels,and Alzheimers disease risk.Cell,2008,133(7):114921161.18 罗红波,杨期东.阿尔茨海默中 淀粉样蛋白与内质网应激的相关研究.国际神经病学神经外科 学杂志,2007,34(6):5242527.19 Cheung KH,Shineman D,Muller M,et al.Mechanis m ofCa2+disruption in Alzheimers disease by presenilin regula2tion of InsP3 receptor channel gating.Neuron,2008,58(6):8712883.20 Mikkonen M,Alafuzoff I,Tapiola T,et al.Subfield2andlayer2specific changes in parvalbumin,calretinin and calbi2ndin2D28K immunoreactivity in the entorhinal cortex in Alzhe2imers disease.Neuroscience,1999,92(2):5152532.收稿日期:2009-07-15;修回日期:2009-09-28作者简介:梁翠玲(1970-),女,讲师,博士,主要从事老年健康的研究。通讯作者:王泽剑,男,副教授,主要从事神经药理学研究。星形胶质细胞代谢功能对阿尔茨海默病的影响梁翠玲1 综述 王泽剑2 审校1.华东师范大学人口研究所,上海市 200240;2.上海交通大学药学院,上海市 200240摘 要:星形胶质细胞是脑内唯一具有糖原储备的细胞,可为神经元提供葡萄糖外的更多能量底物,对抗能量代谢减退造成的神经元损伤。能量代谢减退是散发型阿尔茨海默病早期可逆性标志,可能与脑内胰岛素受体信号传导通路异常有关,星型细胞能量底物生成减少,神经细胞氧应激增加。改善脑内的胰岛素抵抗,有助于星形胶质细胞生成更多能量底物,间接拯救神经元。关键词:散发型阿尔茨海默病;星形胶质细胞;能量代谢;胰岛素受体;酮体444Journal of International Neurology and Neurosurgery2009,36(5)阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,可分为散发性AD(sporadic alzhei2mers disease,SAD)和家族性AD。其中,散发性AD占发病率的90%,年龄增长是散发型AD的主要危险因素。以往研究主要集中在损伤因素对神经元和小胶质细胞的影响,很少涉及星形胶质细胞。星形胶质细胞(astrocytes)是哺乳动物脑内分布最广泛的一类细胞,也是胶质细胞中体积最大的一种。星型细胞和神经元比率为91,星形胶质细胞的主要功能是对神经元提供营养支持保护、参与血脑屏障形成和免疫功能。近来发现星形胶质细胞在维持神经元能量稳态方面具有极为重要的作用。随着星形胶质细胞功能的逐渐明确,越来越多的学者把星形胶质细胞作为SAD新药治疗的潜在靶点,本文就该方面研究做一综述。1脑能量代谢稳态调节中枢神经系统为了有效地执行其功能,需要稳定的能量底物供应。脑的重量占体重的2%,葡萄糖利用率占全身利用率的20%,葡萄糖从外周血转运至中枢,是正常状态哺乳动物脑的主要燃料,不仅为神经细胞提供能量,其代谢中间产物与重要神经递质的合成有关,如乙酰胆碱、谷氨酸等。神经元内部能量储存有限,但对能量具有很高需求,神经元的活性及功能依赖于能量供应和代谢间的紧密调解。脑内葡萄糖供应一旦停止,会造成严重的神经病变,甚至死亡。星型细胞葡萄糖的基础代谢率高于神经元,是脑内唯一具有储存糖原的细胞,通过非能量依赖的葡萄糖转运体从流经内皮细胞的血液中摄取葡萄糖,在缺血及生理神经传递过程中短暂供应能量底物1。星型细胞在脑能量稳态中扮演重要的角色,与神经元保持动态的交流,调节神经元活动,而神经元的活动也会影响星型细胞功能。星型细胞(高糖酵解能力)和神经元(高氧化能力)具有不同的代谢方式,星型细胞摄取葡萄糖代谢成乳酸,释放到细胞外间隙,被神经元利用。乳酸在星型细胞与神经元间转移,星型细胞 2神经元乳酸穿梭不仅为乳酸在神经元能量缺乏时提供备用燃料,还为神经元提供还原当量,对抗氧自由基2。老年大鼠海马、颞叶及前脑组织中乳酸含量明显高于成年及青年大鼠,提示虽然正常衰老大鼠脑组织能量利用率相对减少,存在一定的能量代偿3。2脑内胰岛素水平与脑代谢失衡外周提高组织对葡萄糖利用率的主要激素为胰岛素,脑内同样存在胰岛素及相关受体。成年哺乳动物脑内发现两种类型的胰岛素受体,胶质细胞主要分布低密度的外周型,神经元分布的主要为神经型,与外周型不同的是,神经型胰岛素受体不涉及葡萄糖代谢,而是涉及脑的多种功能,包括学习记忆所需的突触活动4。胰岛素并不直接影响神经元葡萄糖摄取,但可通过中枢星型胶质细胞调节局部葡萄糖水平,星型细胞参与针对神经能量需求的分配葡萄糖供应。正常衰老脑和SAD病人往往存在胰岛素浓度降低或(和)胰岛素受体 功能 异常,神经型胰岛素受体信号转导障碍。因此,SAD病人脑内能量代谢异常可能是由于胰岛素信号功能异常引起,胰岛素受体功能失调损伤了细胞对淀粉样蛋白(A)神经毒性寡聚体地清除能力5。2003年Watson等6注意到散发性AD患者外周胰岛素分泌增高,中枢胰岛素水平下降及胰岛素抵抗,胰岛素受体下游信号分子如:胰岛素受体底物、PI3K2Akt通路关键信号分子激活减少,全脑皮层的胰岛素受体数量增加。正常衰老脑部胰岛素受体减少,SAD病人胰岛素受体系统上调,可能与胰岛素信号转导系统受损有关。脑中胰岛素水平的减少干扰细胞对葡萄糖的利用,减少了乙酰胆碱、胆固醇及ATP的生成,细胞膜功能损伤,引起淀粉样蛋白堆积,Tau蛋白高度磷酸化。因此,AD是一种特殊的脑内分泌疾病,或被称为“3型糖尿病”。激活胰岛素受体可通过磷酸化和抑制糖原合成激酶3,激活Akt蛋白激酶抑制细胞凋亡,损伤的胰岛素信号与氧化应激及线粒体功能异常相关。慢性氧应激反过来进一步损伤AD病人的胰岛素、胰岛素因子传导通路中的细胞存活信号6。高胰岛素血症是胰岛素抵抗的重要标志之一,在胰岛素抵抗状态,慢性高浓度的胰岛素可反馈性的减少血脑屏障上的胰岛素受体,抑制胰岛素向脑内的转运,最终导致脑内胰岛素缺乏,伴随胰岛素抵抗。脑内胰岛素信号不足降低了星型细胞乳酸生成,神经细胞氧应激增加,线粒体功能。胰岛素可提高神经元细胞对葡萄糖的摄取及利用,恢复细胞内ATP及磷酸肌苷水平,并可通过乳酸穿梭为神经细胞提供能量7,8。3AD能量代谢减退与氧应激多种资料显示,SAD病人脑内的能量代谢异常544国际神经病学神经外科学杂志 2009年 第36卷 第5期 和氧应激是痴呆的最直接原因。AD能量代谢减退先于神经组织变性改变及认知功能恶化,提示能量代谢减退是SAD早期可逆性标志。功能神经影象学显示,AD的早期单个或单侧脑叶(顶叶)葡萄糖摄取及利用率下降,随着AD病情加重,颞叶及顶叶代谢进一步降低9,葡萄糖氧化及ATP合成减少,势必影响这些脑区的乙酰辅酶A生成,进而影响记忆。线粒体是主要的正常细胞产能亚细胞器官,神经细胞功能维持正常所需90%的ATP由线粒体提供。同时,他们监测细胞的健康状况,以便在需要时做出快速反应,启动程序化死亡。活性氧是ATP生成过程中氧化磷酸化的副产物,过多的活性氧可损伤线粒体膜的DNA及内膜结构,造成线粒体功能紊乱及 氧应 激,磷 酸化 程度 提高,导致活 性 氧(ROS)大量的产生,进一步导致线粒体结构和功能的改变。脑的代谢率高、抗氧化能力差,对氧应激特别敏感,脑中游离自由基被细胞内抗氧化系统密切调控。与神经元不同,星型细胞具有高浓度的还原性谷胱甘肽,高谷胱甘肽代谢率,高过氧化氢酶及超过氧化物岐化酶水平,使其具有保护神经元,对抗氧应激的作用。星型细胞总能保持GSH处于还原状态,这可能与磷酸戊糖途径葡萄糖氧化能力较高有关。皮层星型细胞具有主动和高度调节的谷胱甘肽稳态,其产生的谷胱甘肽含量远高于神经元内的含量,在维持神经元内谷胱甘肽浓度方面具有重要的作用,对活性氧和活性氮造成的氧化损伤具有保护作用11。脑中NO由 神 经 元、星 型 细 胞 及 内 皮 细 胞 产生,参于多条信号转导通路。构成型一氧化氮合酶主要位于神经元,星型细胞不仅表达神经型NO合酶,还可产生诱生型NO合酶。星型细胞产生的神经型NO可通过抑制NF2 B下调诱生型一氧化氮合酶,胰岛素可刺激构成型NO生成,抑制诱生型一氧化氮合酶表达,内源性构成型一氧化氮合酶可以刺激葡萄糖摄取,代偿抑制线粒体呼吸链能量不足。中枢胰岛素的缺乏促进了由构成型NO向诱生型NO的转变6,12。高胰岛素血症增加了中枢炎症介质的水平,促进A合成,降低A清除。一旦生成过氧化亚硝酸盐,将不可逆的抑制神经线粒体呼吸,通过氧化反应对各种线粒体成分造成损害。短暂的NO增高可促进GSH从星型细胞向神经元的募集,减轻神经细胞线粒体损伤。长期诱生型NO增高可降低GSH募集,使NO生成毒性更强的自由基,形成氧化及硝化应激,加重神经元的损伤。对早期能量代谢减退的神经元提供额外的能量底物可有助于延缓甚至阻断疾病的发展。除葡萄糖外,其他血液携带的能量底物如脂肪酸、酮体也可成为脑功能燃料。脂肪酸氧化分解的中间产物乙酰乙酸、2 羟基丁酸及丙酮统称为酮体,星型细胞是唯 一可 在脑 中执行 对 脂 肪 酸 氧 化 的 细胞,代表了20%脑内氧化能量的来源。与葡萄糖相比,星型细胞优选脂肪酸作为代谢的燃料,在脑中生成酮体和支链氨基酸。因此,星型细胞为附近神经元提供酮体作为葡萄糖的替代品,酮体可以绕过有缺陷的葡萄糖代谢通路,直接进入神经元线粒体的三羧酸循环,转化为ATP和乙酰胆碱的前体。健康的婴儿储存大量的脂肪,用于生成酮体,不管进食状态如何,总保持轻度的酮血症,酮体提供的能量占了脑内能量需求的30%,酮体作为神经氧化代谢的相关碳源与下列情况有关:出生后发育过程中神经源性生物合成;长期禁食活或突触活动增强等条件下。在能量剥夺的病理情况下,酮体可替代葡萄糖作为主要神经能量代谢底物。离体试验显示:酮体可显著减轻A42造成的海马神经元细胞损伤,提示酮体可对抗A42神经毒性13。急性升高血浆酮体水平可在90 min内可显著改善轻中度AD患者的认知能力,提示与增强的神经细胞代谢有关,对apoE4基因阴性的AD患者记忆改善作用更为显著,这可能与APOE4干扰线粒体功能有关,损伤的线粒体无法有效利用酮体14。4AM PK激活与改善胰岛素抵抗AMP激活的蛋白激酶(AMP activated protein ki2nase,AMPK)被喻为细胞内的“燃料表”,因为当细胞内能量水平下降时,AMPK被激活,从而关闭能量消耗途径,开启部分能量合成的备用途径,以维持细胞内能量平衡。作为一种非常保守的蛋白激酶,各种真核生物的AMPK序列有很高的同源性。中枢AMPK主要位于星型细胞,不仅可作为细胞自身能量感受器,而且可作为整体代谢感受器。星型细胞可通过NO激活AMPK,伴随2,6二磷酸果糖激酶激活,补偿性增加糖酵解,提供能量。胰岛素可通过PI3K信号途径刺激NO的产生,激活AMPK增加肉毒碱棕榈酰转移酶1(carnitine palmitoyl trans2ferase 1,CPT21)表达,CPT21是星型细胞内 氧化脂肪酸的限速酶,脂肪酸产生的乙酰辅酶A在星644Journal of International Neurology and Neurosurgery2009,36(5)型细胞中优先转化为酮体,CPT21和酮体阻止磷脂鞘氨醇 合 成,抑 制 星 型 细 胞 凋 亡。损 伤 胰 岛 素 2NO2AMPK轴抑 制了 以酮体 为基 础神 经元 能 量 代偿,导致脂肪酸在细胞浆内蓄积,脂肪酸是合成鞘磷脂的前体,延时暴露在棕榈酸时可通过增加星型细胞鞘氨醇合成,诱发星型细胞死亡15。因此,改善脑内胰岛素抵抗有助于星型细胞AMPK活化,提供更多的备用能量底物,对抗能量代谢减退造成的神经元损伤。5小结星形胶质细胞是脑内唯一具有糖原储备的细胞,可为神经元提供葡萄糖外的更多能量底物及还原当量,对抗能量代谢减退造成的神经元损伤。改善脑内的胰岛素抵抗,有助于星形胶质细胞生成更多能量底物,通过维持胶质细胞代谢间接拯救神经元。星型细胞与神经元相比,对代谢的影响更为重要,可成为SAD新药治疗靶点,因此重建SAD损伤的备用能量底物生成能力具有高度意义。参考文献 1 Jolivet R,Magistretti PJ,Weber B.Deciphering neuron2gliacompartmentalization in cortical energy metabolis m.Front Neu2roenergetics,2009,1(4):1210.2 Pope SA,Milton R,Heales SJ.Astrocytes protect againstcopper2catalysed loss of extracellular glutathione.NeurochemRes,2008,33(7):141021418.3 Zhang X,Liu H,Wu J,et al.Metabonomic alterations inhippocampus,temporal and prefrontal cortex with age in rats.Neurochem Int,2009,54(8):4812487.4 Moult PR,Harvey J.Hor monal regulation of hippocampaldendritic morphology and synaptic plasticity.Cell Adh Migr,2008,2(4):2692275.5 Zhao WQ,Lacor PN,Chen H,et al.Insulin receptor dys2function impairs cellular clearance of neurotoxic oligomeric a beta.J Biol Chem,2009,284(28):18742218753.6 Watson GS,Craft S.The role of insulin resistance in thepathogenesis of Alzheimers disease:implications for treat2ment.CNS Drugs,2003,17(1):27245.7 Duarte A I,Proen?a T,Oliveira CR,et al.Insulin restoresmetabolic function in cultured cortical neurons subjected to oxi2dative stress.Diabetes,2006,55(10):286322870.8 Uehara T,Sumiyoshi T,Itoh H,et al.Lactate productionand neurotrans mitters;evidencefrom microdialysis studies.Pharmacol Biochem Behav,2008,90(2):2732281.9 杨吉刚,马云川,李春林,等.轻度阿尔茨海默病患者脑代谢与脑血 流 影像 变 化.中 国 临 床 康复,2005,9(17):60262.10 Prins ML.Cerebral metabolic adaptation and ketone metabo2lis m after brain injury.Cereb Blood Flow Metab,2008,28(1):1216.11 Shih AY,Johnson DA,Wong G,et al.Coordinate regula2tion of glutathione biosynthesis and release by Nrf22expressingglia potently protects neurons from oxidative stress.J Neuros2ci,2003,23(8):33942406.12 Canabal DD,Potian JG,Duran RG,et al.Hyperglycemiaimpairs glucose and insulin regulation of nitric oxide productionin glucose2inhibited neurons inthe ventromedial hypothala2mus.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2007,293(2):R5922600.13 KashiwayaY,TakeshimaT,Mori N,et al.D2beta2hydroxybutyrate protects neurons in models of Alzheimers andParkinsons disease.Proc Natl Acad Sci USA,2000,97:544025444.14 Reger MA,Henderson ST,Hale C,et al.Effects of beta2hydroxybutyrate on cognition in memory2impaired adults.Neu2robiol Aging,2004,25:3112314.15 Ronnett GV,Ramamurthy S,Kleman AM,et al.AMPK inthe brain:its roles in energy balance and neuroprotection.JNeurochem,2009,109(Suppl 1):17223.744国际神经病学神经外科学杂志 2009年 第36卷 第5期