基于响应面法的甲磺酸二氢麦角碱缓释片释放度分析方法的开发.pdf

基于响应面法的甲磺酸二氢麦角碱缓释片释放度分析方法的开发张发成管 岚万竹青(宝利化(南京)制药有限公司江苏南京)摘要:目的 采用响应面法优化甲磺酸二氢麦角碱缓释片释放度的 测定色谱条件方法 用单因素研究获得对响应值(分离度)影响较大的因素后再以响应面法对相关参数进行优化依据 中心组合实验设计原理采用在三因素三水平对色谱条件的参数进行优化研究对结果进行分析统计结果 建立色谱条件模型 依据软件计算获得最佳试验参数经试验检验响应结果和软件计算结果基本一致所得方法经方法学验证专属性符合要求线性范围为 线性回归方程为 相关系数 为 平均回收率为 (为 )重复性的 为 结论 依据软件计算获得最佳试验参数经试验检验响应结果和软件计算结果基本一致所得方法经方法学验证专属性符合要求关键词:甲磺酸二氢麦角碱缓释片响应面释放度方法开发中图分类号:文献标识码:文章编号:()作者简介:张发成男()学历:硕士学位 职称:高级工程师 药物分析 ():.().:./.(.).:甲磺酸二氢麦角碱()是天然麦角生物碱的四种双氢衍生物的等比例混合物其组分包括甲磺酸二氢麦角考宁、甲磺酸二氢麦角汀、甲磺酸二氢麦角隐亭、甲磺酸二氢 麦角隐亭 依舒佳林(缓释片)是、卡波姆 等经制粒压片而成临床上用于治疗脑血管病后遗症和老年病人的轻度血管性痴呆等具有临床效果显著、副作用小等优点 执行的质量标准为 释放度检测方法为 法流动相为 磷酸氢二铵溶液甲醇()检验过程中发现色谱柱使用寿命较短仅 针左右色谱柱寿命下降主要是色谱柱压力升高及峰型变差经检索相关文献发现卡波姆在 时可形成水凝胶结构较为粘稠当 时粘度下降而释放度检查中所使用的流动相 故推断导致色谱柱海峡药学 年 第 卷 第 期压力升高和峰型变差等问题可能与卡波姆在流动相中粘度升高有关 仪器与试药高效液相色谱仪为 色谱工作站为电子天平为 ()计为 超声仪为深圳歌能 高速离心机为赫西仪器 试验样品为宝利化(南京)制药有限公司生产批号对照品为工作对照品批号为 甲醇为 级批号 盐酸为分析纯南京化学试剂股份有限公司批号为 磷酸氢二铵为 分 析 纯 南 京 化 学 试 剂 股 份 有 限 公 司 批 号 为 方法与结果 单因素试验 通过对影响分离度的常见因素 值、有机相比例、柱温、缓冲盐浓度和流速等进行单因素研究发现流速对分离度影响较小有机相比例、值对分离度较大 值:参照缓释片质量标准 中释放度的 条件在原方法的基础上进行优化 选用 磷酸将 缓冲盐溶液的 分别调节为 、与甲醇按()混匀分离度分别为 分离度为 的分离度为 分离度为 缓冲盐浓度:配制不同浓度的缓冲盐溶液用 磷酸调节 值至 与甲醇按()混匀由试验结果可知缓冲盐浓度 分离度为 的分离度为 分离度为 有机相比例:配制 缓冲盐溶液(用酸调节 值至 )和不同比例的甲醇混合由试验结果可知不同有机相比例的分离度分别为 分离度为 的分离度为 分离度为 柱温:分别考察柱温为 、和 时分离度分别为 流速:配制 缓冲盐溶液(用酸调节 值至 )甲醇()的流动相取同一份供试品溶液进行测定分别考察了流速为 、时分离度分别为 响应面设计 试验结果:据单因素试验结果以有机相比例、值、缓冲盐浓度为自变量以分离度为响应值设计 因素 水平的响应面分析试验 中心点重复 次响应面因素及水平设计见表 模型方程的建立与方差分析:应用 对表 中的数据进行二次多元回归拟合得到流动相 值、缓冲盐浓度、有机相比例与色谱峰分离度之间的二次多项回归方程:根据表 中的 值可以评判模型中各项对响应值影响的显著程度模型项 说明 与 回归方程的关系是极显著的该模型可用表 试验因素和水平因素水平:值 :缓冲盐浓度:有机相比例表 试验设计及数据处理因素 因素 因素 响应值:值:盐浓度:有机相比例分离度 表 方差分析结果方差来源平方和自由度均方 值 值显著性 值 盐浓度 有机相 注:为显著 为极显著 响应曲面分析:应用 软件进行进一步优化根据回归模型作出相应的响应曲面图和等高线图考查拟合响应曲面的形状分析各因素对分离度的影响 图 为所得的优化响应曲面图反映了三因素中任意两因素的交互作用对分离度的影响 缓冲盐比例和 值的响应面平滑说 明这两个交互作用较弱对分离度影响较小有机相比例和 值、有机相比例和缓冲盐比例的交互作用的响应面均显示有机相单侧坡度较陡说明的有机相比例对分离度影响较大交互作用较弱图 各因素交互作用的响应面和等高线图 参数优化:通过软件分析响应面法优化的分离度最佳条件以分离度 为目标作条件优化求出最佳色谱条件为 值 缓冲盐浓度为 有机相比例为 此时分离度为 鉴于 值、缓冲盐浓度影响不显著将缓冲盐浓度取下限(对系统更为安全)值取上限(色谱柱的 更为耐受)即缓冲盐浓度 值为 此时求得有机相比例为 分离度为 分离度可以接受 以此条件试验结果分离度为 图 色谱条件优化后的色谱图 讨论 开发方法以第、个组分的分离度作为评价指标同时考虑了主峰理论板数及对称性即第一个主峰理论板数符合原系统适用性要求峰对称性符合相关指导原则规定 新色谱条件在系统适用性符合要求(峰不变形柱效不下降柱压不增高)的前提下色谱柱使用寿命可到 针以上 相关方法学验证情况:专属性符合要求线性为 线性回归方程为 相关系数 为 平均回收率为 (为 )重复性的 为 均符合相关指导原则要求 响应面的统计结果显示有机相比例对分离度影响极为显著而因素之间的交互作用并不显著参考文献宝利化(南京)制药有限公司 甲磺酸二氢麦角碱缓释片说明书 国家食品药品监督管理局 甲磺酸二氢麦角碱缓释片的质量标准 何银舟 卡波姆的特性及其在药剂学中应用的研究进展 临床合理用药():李宴杨延莉等 卡波姆及其在药剂学上的应用 解放军药学学报():作者简介:蓝福胜男()学历:硕士 职称:主管药师 主要从事药品、医疗器械和化妆品的微生物检测与研究通讯作者:林玉双盐酸莫西沙星氯化钠注射液无菌检查方法优化蓝福胜郑 挺王晓英程 琳林玉双(福建省食品药品质量检验研究院福建福州 福建省产品质量检验研究院福建福州)摘要:目的 优化盐酸莫西沙星氯化钠注射液的无菌检查方法方法 按照中华人民共和国药典 年版无菌检查方法适用性试验相关要求采用 法测定混合纤维素()膜、尼龙()膜和聚偏二氟乙烯()膜过滤后膜上样品的残留量确定样品吸附性小的滤膜采用 法测定 种不同冲洗液(无菌蛋白胨水溶液、无菌氯化钠蛋白胨缓冲液、无菌氯化钠溶液及含卵磷脂和聚山梨酯 组分的 无菌氯化钠溶液)分别冲洗 、后膜上样品的残留量确定适宜的冲洗液结果 药典规定的 种试验菌均可在 内正常生长结论 采用薄膜过滤法选择滤膜材质为 或 的集菌培养器在冲洗液中添加 卵磷脂和 聚山梨酯 能减少海峡药学 年 第 卷 第 期