妊娠合并颅内静脉窦血栓形成的临床处理和预防.pdf

3 6 6 主堡妲芒型苤查!Q!生!且筮垒!鲞筮!塑垦!也Q!坐!鱼Y!：丛!Y!Q!：!：!：盟!：i妊娠合并颅内静脉窦血栓形成的临床处理和预防彭萍漆璇徐佳晨倪建佼刘欣燕颅内静脉窦血栓形成(c e r e b r a lv e n o u ss i n u st h r o m b o s i s，C V S T)，是一组由脑静脉回流受阻和脑脊液循环障碍导致的特殊类型的缺血性脑血管病，是孕产妇严重且罕见的并发症。本病起病急，病情凶险，进展迅速，如不及时处理可危及生命。o。为了降低妊娠合并C V S T 的病死率、致残率和再次妊娠的复发风险，改善患者的预后和生命质量，本研究对妊娠合并C V S T 患者的临床资料进行了回顾性分析，旨在探讨妊娠合并C V S T 的临床特点、诊断、治疗、再次妊娠时C V S T 复发的风险因素和预防。一、资料与方法1 临床资料：2 0 1 0 年1 0 月至2 0 1 2 年1 0 月北京协和医院共收治妊娠合并C V S T 患者5 例。孕妇年龄平均(2 5 8 6 1)岁；初产妇4 例，经产妇1 例；4 例为孕8 一1 0 周，1 例为孕2 7 周。2 方法：(1)分析临床特点：对5 例妊娠合并C V S T 患者的临床资料进行回顾性分析，分析患者的临床表现、诊断、治疗、妊娠结局和预后等。(2)随访：2 0 1 3 年1 0 月电话随访，内容为C V S T 的恢复、药物使用以及再次妊娠等情况。二、结果(一)诊断1 临床表现：5 例妊娠合并C V S T 患者中，4 例以头痛、恶心、呕吐为首发症状，l 例以血小板减少为首发症状；1 例出现癫痫发作，1 例面瘫，2 例意识障碍，2 例视物模糊，2 例肢体无力，2 例脑室出血或蛛网膜下腔出血，2 例脑神经受累，3 例血小板计数明显下降。2 既往史：1 例有脑外伤史，1 例有妊娠合并C V S T 史，3 例有不良孕史。3 实验室检查：(1)5 例妊娠合并C V S T 患者中血小板计数明显下降(血小板 5 0 1 0 9 L)3 例。2 例血清同型半胱氨酸水平升高，2 例血红蛋白含量降低。(2)凝血功能指标异常：其中部分活化凝血活酶时间(A P T I )下降2 例，凝血酶原时间(盯)下降2 例，D 一二聚体阳性3 例，纤维蛋白原(F i b)水平异常1 例。(3)腰椎穿刺：脑脊液压力增高4 例，常规及生化检测基本正常。(4)特发性血小板减少性紫癜(I T P)筛查：骨髓穿刺均未见明显异常，仅抗血小板抗体阳性1 例。(5)易栓症筛查：蛋白C、蛋白C 活性、抗凝血酶均未见明显异常，蛋白S 水平下降1 例。抗磷脂抗体筛查均D O I：1 0 3 7 6 0 c m a j i s s n 0 5 2 9-5 6 7 x 2 0 1 4 0 5 0 0 9作者单位：1 0 0 7 3 0 中国医学科学院北京协和医院妇产科通信作者：刘欣燕，E m a i l：m e n g l x y v i p s o h u n e t短篇论著阴性。自身抗体筛查均阴性。4 影像学检查：5 例妊娠合并C V S T 患者均行C T、M R I、磁共振静脉成像(M R V)检查，其中2 例行数字减影血管造影(D S A)检查。结果提示，5 例均有横窦、乙状窦受累，3 例有上矢状窦受累，1 例有下矢状窦受累。M R I 和M R V 见病灶部位静脉窦显影不良或狭窄(图1)。D S A 见病灶部位充盈缺损、循环时间延迟。图1妊娠合并C V S T 患者磁共振静脉成像检查显示乙状窦缺如(t)(二)治疗5 例妊娠合并C V S T 患者中，1 例病情尚稳定，先行人T流产术终止妊娠。4 例病情较重，先行降颅内压，对症支持治疗，待病情稳定后终止妊娠：3 例人工流产，1 例剖宫产术加绝育术。药物治疗方面，4 例给予低分子肝素(L W M H)抗凝、甘露醇脱水降颅内压治疗；1 例因并发蛛网膜下腔出血、脑内多发梗死而给予尼莫地平抗血管痉挛、糖皮质激素抗炎治疗；1 例因血小板计数明显下降多次输注血小板。经药物治疗、终止妊娠及对症支持治疗后，4 例患者症状完全缓解，出院后继续口服华法林抗凝治疗半年；1 例血小板计数稳定在(6 0 7 0)1 0 9 L。(三)随访情况随访时问：l 3 年。5 例妊娠合并C V S T 患者的C V S T情况恢复良好，能正常工作和生活。1 例症状完全缓解1 年半后再次妊娠，妊娠期间血小板计数再次明显下降，但未出现其他并发症，于2 0 1 3 年2 月剖宫产足月分娩，母女健康；1 例持续性血小板计数下降，应用中药治疗中。万方数据空堡坦芒型盘查垫!堡!旦笠!鲞箜!塑坠i!Q!堕鱼Y!：丛!Y 垫!：!：塑：盟!：!三、讨论1 妊娠合并C V S T 的诊断：妊娠合并C V S T 患者的临床表现复杂多变，缺乏特异性，头痛、恶心、呕吐、高热、间断抽搐、肢体麻木、意识障碍等都有可能是其首发症状；对妊娠合并上述神经系统表现的患者，应尽快完善相关检查，包括实验室检查、脑脊液检查、脑电图以及影像学检查，对确诊本病均有帮助，其中影像学检查尤为重要门“。C T 检查可为C V S T 的早期诊断提供重要线索，直接征象表现为颅内高密度、三角征、束带征和空三角征，但由于c T 检查阳性率低，同时考虑到射线对胎儿的影响，一般非首选；头颅M R I+M R V 检查能清晰地显示静脉窦阻塞情况以及脑组织的损伤情况，诊断C V S T 的敏感性和特异性均较高，同时安全无创，是围产期首选的影像学方法；D S A 检查是诊断C V S T 的“金标准”，可清楚显示颅内静脉窦受累的部位和程度。本研究中的5 例患者中，其中3 例通过M R I+M R V 检查而确诊，2例行D S A 检查进一步明确诊断，而C T 检查均未见其特征性改变。除临床诊断、影像学诊断外，妊娠合并C V S T 的病因学分析也很重要。美国和欧洲的相关指南。3 6 l 指出，C V S T 的高危因素包括易栓状态、蛋白C 缺乏、蛋白s 缺乏、活化蛋白C 抵抗、抗凝血酶缺乏、抗磷脂抗体阳性及抗磷脂综合征、高同型半胱氨酸血症、妊娠和产褥期、口服避孕药、肿瘤等。本研究中的5 例妊娠合并C V S T 患者均进行了全面的病因学筛查，结果显示，2 例合并高同型半胱氨酸血症，2 例合并缺铁性贫血，1 例合并蛋白S 减少，3 例经血液科会诊考虑“特殊类型抗磷脂综合征不除外”。在上述C V S T 的高危因素中，抗磷脂综合征是近年来研究的热点7。抗磷脂综合征是一种自身免疫性疾病，以复发性动脉或静脉血栓，病态妊娠，持续性抗磷脂抗体阳性为特点。符合抗磷脂综合征典型临床表现但抗磷脂抗体阴性的患者，被部分学者称为“血清阴性的抗磷脂综合征”(s e r o n e g a t i v ea n t i p h o s p h o l i p i ds y n d r o m e)。o。C V S T 是抗磷脂综合征的罕见表现，国内外累计报道了6 0 余例。陈健华等10。曾报道北京协和医院1 9 8 5 年1 月至2 0 1 0 年4 月收治的8 例抗磷脂综合征合并C V S T 的患者，其中包括1 例血清阴性抗磷脂综合征。本研究5 例患者中，3 例早孕期出现血小板计数明显下降(1 例以血小板减少为首发症状)、c V S T、既往不良孕史、疾病急性期抗磷脂抗体检测阴性，符合血清阴性抗磷脂综合征的基本表现，经脱水降颅压、终止妊娠、对症支持和(或不和)L W M H 抗凝后，症状基本缓解；建议疾病稳定后复查抗磷脂抗体，进一步明确诊断。总之，妊娠合并C V S T 的早期临床表现无特异性，本研究中4 例患者以头痛、恶心、呕吐为首发症状，而这些症状容易与妊娠反应混淆，因此，对于有C V S T 高发因素的孕妇出现这些症状要警惕C V S T 的发生，一旦出现神经系症状，要及时请神经科医师会诊，进行头颅M R I 和M R V 的检查。2 妊娠合并C V S T 与终止妊娠：本组5 例妊娠合并C V S T 患者的并发症较多，患者一般情况较差，孕产妇及其家3 6 7 属自愿要求终止妊娠。在终止妊娠前，5 例患者均常规应用了甘露醇降颅内压、L W M H 及对症治支持治疗，但从患者主诉症状及脑脊液压力检测结果的提示可看出，内科保守治疗效果不佳。而在终止妊娠同时采取抗凝、降颅内压等治疗，症状则明显好转，颅内压显著下降。因此，本研究提示，在妊娠合并C V S T 患者的治疗过程中，妊娠为颅内血栓形成最重要的危险因素，若不解除妊娠导致的高凝状态，抗凝和降颅压治疗效果有限，终止妊娠是有效的病因学治疗手段。内科保守治疗后症状改善的患者，能否经抗凝治疗后继续妊娠，不同研究报道差异较大。谭海燕和吴新华等H j 对2 8 例妊娠合并C V S T 患者的回顾性研究中发现，孕产妇死亡率为1 4 3(4 2 8)，围产儿死亡率为3 2 1(9 2 8)，提示本病母儿死亡率较高，危险性较大。汪丽萍等。1 1。对2 6 例孕产妇合并C V S T 的临床分析显示，仅孕中期2 例、孕晚期3 例(5 2 6)后续孕期经过顺利并成功分娩，其中，足月低体质量儿3 例，无畸形儿及窒息儿发生。D e m i r 等o2。对1 9 例妊娠合并C V S T 患者的回顾性研究中发现，所有患者经抗凝和对症支持治疗后均成功妊娠至足月，无死胎或新生儿死亡，无新生儿出血或先天性畸形，但1 9 例患者最终仅1 0 例完全恢复，9 例遗留神经系统症状如头痛、癫痫及局灶神经系统缺损体征(随访时间1 1 2 4 个月)。合并C V S T 的孕妇是否应该继续妊娠，国内外研究结果差异较大，但妇产科医师可以通过仔细甄别提示预后不良的高危因素，来辅助制定个体化的医疗决策。一项针对1 14 0 0 例C V S T 住院患者死亡率的调查结果显示，败血症、恶性肿瘤、自身免疫性疾病以及一些C V S T 并发症，如偏瘫、颅内出血、脑积水等，能显著增加C V S T 患者的死亡率。1“，是C V S T 患者预后不良的高危因素。因此，对同时患有上述合并症的患者，在积极治疗原发病和对症治疗2 4 4 8h 后病情仍加重的患者，建议及时终止妊娠，有利于原发病的治疗。3 妊娠合并C V S T 患者与再次妊娠：大部分妊娠合并C V S T 患者经治疗后，预后良好4；但有少部分患者会出现C V S T 复发、深静脉血栓形成、肺栓塞、缺血性脑卒中、急性肢体缺血等，尤其是未接受足量规范抗凝治疗的患者。1 5。这类患者再次妊娠时C V S T 复发的风险及控制是目前临床工作中的棘手问题。妊娠时血液处于高凝状态，有C V S T 史是发生血栓形成的高危因素。有文献指出，既往有妊娠合并C V S T 的患者，再次妊娠时再次发生血栓形成的可能性也会升高。1“”。C V S T 并非再次妊娠的禁忌证。3o。大量的研究显示，累计随访8 5 5 例有妊娠合并C V S T 史的患者，1 0 1 例再次妊娠，其中只有1 例再次妊娠时C V S T 复发，2 例再次妊娠时出现深静脉血栓形成。1”。本研究中的5 例患者，既往有妊娠合并C V S T 史并且再次妊娠的2 例；其中1 例正常分娩，1 例再次妊娠时复发C V S T，复发率比文献中高可能是由于病例数少，或没有使用预防性用药所致。根据欧洲神经学会联盟指南，抗凝为针对C V S T 的一线治疗方案，只要排除抗凝禁忌证，患者就应当接受抗凝治万方数据数字减影血管造影静脉磁共振血管成像3 6 8 生堡坦芒登苤盍!Q!生!旦筮兰!鲞筮!翅g!也Q!坐!堡Y!：丛型!Q!堡：y!：塑：盟!：i疗。2。至于既往有妊娠合并C V S T 病史的患者，再次妊娠时是否需要进行预防性抗凝治疗以及预防性抗凝治疗的持续时间，是近年来研究的热点2 5o。由于妊娠会增加C V S T风险，目前普遍认为，既往有C V S T 史的妇女在再次妊娠之前、孕期U 及产褥期应预防性使用L M W H，以减少复发的风险。第9 版美国胸内科医师学会循证临床实践指南 2 6J 指出，对于静脉血栓形成的复发风险等级处于中危、高危(包括既往妊娠合并静脉血栓形成等)的妇女，推荐再次妊娠前预防性使用预防剂量或中等剂量L M W H(I Ic 级推荐)；妊娠前正在接受抗凝治疗的患者还需在妊娠早期(Ia 级推荐)、妊娠中晚期(Ib 级推荐)、以及临产前(Ia 级推荐)使用L M W H；对于所有既往有静脉血栓栓塞症(V T E)病史的妇女，再次妊娠产后至少6 周内均应预防性使用中等剂量L M W H 或维生素K 拮抗剂，以维持国际标准化比值(I N R)在2 0 3 0 之间(1 I b 级推荐)。虽然指南中主要针对的是静脉血栓形成患者，但由于发病机制一致，用药对母儿产生的安全性问题相似，故将其应用于C V S T 患者也是合理的。2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 参考文献E d l o wJ A，C a p l a nL R，OB r i e nK，e ta 1 D i a g n o s i so fa c u t en e u r o l o g i c a le m e r g e n c i e si np r e g n a n ta n dp o s t p a r t u mw o m e n J L a n c e tN e u r o l o g y，2 0 1 3，1 2：1 7 5 1 8 5 周齐，王凤英，张鹏，等妊娠期及产褥期合并颅内静脉窦血栓患者的I 临床特点及结局 J 中华妇产科杂志，2 0 1 0，4 5：3 5 8-3 6 2 S a p o s n i kG，B a r i n a g a r r e m e n t e r i aF，B r o w nR DJ r，e ta 1 D i a g n o s i sa n dm a n a g e m e n to fc e r e b r a lv e n o u st h r o m b o s i sas t a t e m e n tf o rh e a h h c a r ep r o f e s s i o n a l sf r o mt h eA m e r i c a nH e a r tA s s o c i a t i o n A m e r i c a nS t r o k eA s s o c i a t i o n J S t r o k e，2 0 1 1，4 2：1 1 5 8 11 9 2 谭海燕，吴新华妊娠合并颅内静脉窦血栓形成2 8 例临床分析 J 中国医师杂志，2 0 1 2，1 2：1 6 3 6 1 6 3 7 刘静，马英，马爽，等孕产妇合并颅内静脉窦血栓形成2 4例临床分析 J 医药论坛杂志，2 0 1 1，3 2：2 1-2 3 E i n h a u p lK，B o u s s e rM G，d eB m i j nS F，e ta 1 E F N Sg u i d e l i n eo nt h et r e a t m e n to fc e r e b r a lv e n o u sa n ds i n u st h r o m b o s i s J E u rJN e u r o l，2 0 0 6，1 3：5 5 3-5 5 9 M i y a k i sS，L o c k s h i nM D，A t s u m iT，e ta 1 I n t e r n a t i o n a lc o n s e n s u ss t a t e m e n to n a nu p d a t eo ft h ec l a s s i f i c a t i o nc r i t e r i af o rd e f i n i t ea n t i p h o s p h o l i p i ds y n d r o m e(A P S)J JT h r o m bH a e m o s t，2 0 0 6，4：2 9 5-3 0 6 C e r v e r aR，C o n t i F，D o r i aA，e ta 1 D o e ss e r o n e g a t i v ea n t i p h o s p h o l i p i ds y n d r o m er e a l l ye x i s t?J A u t o i m m u nR e v，2 0 1 2，1 1：5 8 1-5 8 4 N a y f eR，U t h m a nI，A o u nJ，e ta 1 S e r o n e g a t i v ea n t i p h o s p h o l i p i ds y n d r o m e J R h e u m a t o l o g y(O x f o r d)，2 0 1 3，5 2：1 3 5 8-1 3 6 7 陈健华，张文，张奉春脑静脉窦血栓和抗磷脂综合征 J 临床荟萃，2 0 1 0，2 5：1 7 7 2 1 7 7 5 1 2 1 3 1 4 1 5 1 6 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 2 4 2 5 2 6 汪丽萍，钟梅，裘毓雯，等孕产妇颅内静脉窦血栓形成2 6 例I 临床分析 J 中国实用妇科与产科杂志，2 0 0 8，1 1：8 4 3-8 4 5 D e m i rC F，I n c iM F，()z k a nF，e ta 1 C l i n i c a la n dr a d i o l o g i c a lm a n a g e m e n ta n do u t c o m eo fp r e g n a n c i e sc o m p l i c a t e db yc e r e b r a lv e n o u st h r o m b o s i s：ar e v i e wo f1 9e a s e s J JS t r o k eC e r e b r o v a s cD i s，2 0 1 3，2 2：1 2 5 2 1 2 5 7 N a s rD M，B r i n j i k j iW，C l o f iH J，e ta 1 M o r t a l i t yi nc e r e b r a lv e n o u st h r o m b o s i s：r e s u l t sf r o mt h en a t i o n a li n p a t i e n ts a m p l ed a t a b a s e J C e r e b r o v a s cD i s，2 0 1 3，3 5：4 0 4 4 C a n t uC，B a r i n a g a r r e m e n t e r i aF C e r e b r a lv e n o u st h r o m b o s i sa s s o c i a t e dw i t hp r e g n a n c ya n dp u e r p e r i u m：r e v i e wo f6 7c a s e s J S t r o k e，1 9 9 3，2 4：1 8 8 0 1 8 8 4 B u s h n e l lC，S a p o s n i kG E v a l u a t i o na n dm a n a g e m e n to fc e r e b r a lv e n o u st h r o m b o s i s【J1 C o n t i n u u m，2 0 1 4，2 0：3 3 5-3 5 L o p e zJ A，K e a r o nC，L e eA Y D e e pv e n o u st h r o m b o s i s J H e m a t o l o g yA mS o cH e m a t o lE d u cP r o g r a m，2 0 0 4：4 3 9-4 5 6 P a b i n g e rI，G r a f e n h o f e rH，K y r l eP A，e ta 1 T e m p o r a r yi n c r e a s ei nt h er i s kf o rr e c u r r e n c ed u r i n gp r e g n a n c yi nw o m e nw i t hah i s t o r yo fv e n o u st h r o m b o e m b o l i s m J B l o o d，2 0 0 2，1 0 0：1 0 6 0-1 0 6 2 F e r r oJ M，C a n h a oP，S t a mJ，e ta 1 P r o g n o s i so fc e r e b r a lv e i na n dd u r a l s i n u st h r o m b o s i s：r e s u l t so ft h eI n t e r n a t i o n a lS t u d yo nC e r e b r a tV e i na n dD u r a l S i n u sT h r o m b o s i s(I S C V T)J S t r o k e，2 0 0 4，3 5：6 6 4-6 7 0 F e r r oJ M，L o p e sM G，R o s a sM J，e ta 1 L o n g t e r mp r o g n o s i so fc e r e b r a l v e i na n dd u r a l s i n u st h r o m b o s i s：r e s u l t so ft h eV E N O P O R Ts t u d y J C e r e b r o v a s cD i s，2 0 0 2，1 3：2 7 2-2 7 8 P r e t e rM，T z o u r i oC，A m e r iA，e ta 1 L o n g-t e r mp r o g n o s i si nc e r e b r a lv e n o u st h r o m b o s i s：f o l l o w u po f7 7p a t i e n t s J S t r o k e，1 9 9 6，2 7：2 4 3 之4 6 L a m yC，H a m o nJ B，C o s t eJ，e ta 1 I s c h e m i cs t r o k ei ny o u n gw o m e n：r i s ko fr e c u r r e n c ed u r i n gs u b s e q u e n tp r e g n a n c i e s F r e n c hS t u d yG r o u po nS t r o k ei nP r e g n a n c y J N e u r o l o g y，2 0 0 0，5 5：2 6 9 2 7 4 M e h r a e i nS，O r t w e i nH，B u s c hM，e ta 1 R i s ko fr e c u r r e n to fc e r e b r a lv e n o u sa n ds i n u st h r o m b o s i sd u r i n gs u b s e q u e n tp r e g n a n c ya n dp u e r p e r i u m J JN e u r o lN e u m s u r gP s y c h i a t r y，2 0 0 3，7 4：8 1 4 8 1 6 S r i n i v a s a nK C e r e b r a lv e n o u sa n d a r t e r i a lt h r o m b o s i si np r e g n a n c ya n dp u e r p e r i u m：as t u d yo f1 3 5p a t i e n t s J A n g i o l o g y，1 9 8 3，3 41 7 3 1-7 4 6 S a p o s n i kG，B a r i n a g a r r e m e n t e r i aF，B r o w nR，e ta 1 D i a g n o s i sa n dm a n a g e m e n to fc e r e b r a lv e n o u st h r o m b o s i s：as t a t e m e n tf o rh e a h h c a r ep r o f e s s i o n a l sf r o mt h eA m e r i c a nH e a r tA s s o c i a t i o n A m e r i c a nS t r o k eA s s o c i a t i o n J S t r o k e，2 0 11，4 2：11 5 8 11 9 2 M a r t i n e l l iI，B u c c i a r e l l iP，P a s s a m o n t iS M，e ta 1 L o n g t e r me v a l u a t i o no ft h er i s k o fr e c u r r e n c ea f t e rc e r e b r a ls i n u s v e n o u st h r o m b o s i s J C i r c u l a t i o n，2 0 1 0，1 2 1：2 7 4 0-2 7 4 6 B a t e sS M，G r e e rI A，M i d d e l d o r pS，e ta 1 V T E，t h r o m b o p h i l i a，a n t i t h r o m b o t i et h e r a p y，a n dp r e g n a n c y：A n t i t h r o m b o t i eT h e r a p ya n dP r e v e n t i o no fT h r o m b o s i s，9 t he d：A m e r i c a nC o l l e g eo fC h e s tP h y s i c i a n sE v i d e n c e B a s e dC l i n i c a lP r a c t i c eG u i d e l i n e s C h e s t，2 0 1 2，1 4 1(2S u p p l)：e 6 9 1 S e 7 3 6 S(收稿日期：2 0 1 3-1 0 1 9)(本文编辑：侯存明)万方数据妊娠合并颅内静脉窦血栓形成的临床处理和预防妊娠合并颅内静脉窦血栓形成的临床处理和预防作者：彭萍，漆璇，徐佳晨，倪建佼，刘欣燕作者单位：100730,中国医学科学院北京协和医院妇产科刊名：中华妇产科杂志英文刊名：Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology年，卷(期)：2014,49(5)本文链接：http:/