多微孔多聚糖止血粉应用于软组织创伤性出血.doc

www.CRTER.org史跃，等. 多微孔多聚糖止血粉应用于软组织创伤性出血多微孔多聚糖止血粉应用于软组织创伤性出血史 跃1，杜宝堂2，何远清3，殷文静3 (1解放军第97医院介入放射科，江苏省徐州市 221004；2江苏奥科生物科技有限公司，江苏省镇江市 212003；3江苏大学实验动物中心，江苏省镇江市 212002)文章亮点：目前国内使用的微孔多聚糖主要是由国外进口的一种止血材料，价格昂贵。因此，研制一种安全、有效、使用方便且成本低廉的止血材料显得尤为必要。实验创新性将具有自主知识产权的多微孔多聚糖止血材料，应用于软组织创伤止血，实验证明该产品达到与国外同类产品相同的止血效果，而且价格便宜。 关键词：生物材料；材料相容性；马铃薯淀粉；止血材料；多微孔多聚糖；实验；家兔主题词：生物相容性材料；止血；软组织损伤；块茎茄属基金资助：镇江市政府331工程资助摘要背景：前期实验以马铃薯为原料经交叉乳化制备了一种具有自主知识产权的专利产品多微孔多聚糖止血材料。目的：观察多微孔多聚糖止血粉应用于软组织创伤出血的止血效果。方法：在实验组1家兔腹部软组织制作1条长约3 cm、深约0.5 cm的创面，吸干出血创面后将多微孔多聚糖止血粉直接喷洒于创面，用量1.0-2.0 g，以吸干出血创面后不做任何处理的家兔为对照。在实验组2家兔腹部组织切割1条长约3 cm、深约1.0 cm的创面，吸干出血创面后将多微孔多聚糖止血粉均匀喷洒于创面，用量1.0-2.0 g，以吸干出血创面后不做任何处理的家兔为对照。结果与结论：多微孔多聚糖止血粉吸收血液中的水分，形成“糊状凝胶”止血痂黏附于出血创面表面达到止血效果。实验组1创面止血时间(15.251.04) s，实验组2创面止血时间(11.251.89)s，止血显效率为87.5%，有效率为100%；对照组创面止血时间大于5 min。喷洒多微孔多聚糖止血粉 24 h苏木精-伊红染色显示，肌组织轻度水肿，小血管扩张，间质内可见少数散在中性粒细胞浸润；7 d时炎症消退，肌组织表面轻度纤维化、完全吸收，接近正常组织，肌细胞未见明显变化。以上结果表明多微孔多聚糖止血粉可用于软组织创伤止血。史跃，杜宝堂，何远清，殷文静. 多微孔多聚糖止血粉应用于软组织创伤性出血J.中国组织工程研究，2014，18(3):406-411.Hemostasis effects of microporous polysaccharide hemostatic powder on soft tissue trauma Shi Yue1, Du Bao-tang2, He Yuan-qing3, Yin Wen-jing3 (1Department of Interventional Radiology, the 97th Hospital of PLA, Xuzhou 221004, Jiangsu Province, China; 2Jiangsu AOKE Biomedical Technology Co., Ltd., Zhenjiang 212003, Jiangsu Province, China; 3Centre of Experimental Animals, Jiangsu University, Zhenjiang 212002, Zhejiang Province, China)史跃，男，1966年生，江苏省徐州市人，解放军第一军医大学毕业，副主任医师，主要从事微创介入治疗工作。 通讯作者：杜宝堂，博士，教授，江苏双创人才，江苏奥科生物科技有限公司，江苏省镇江市 212003doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.03.013 http:/www.crter.org中图分类号:R318文献标识码:B文章编号:2095-4344(2014)03-00406-06稿件接受：2013-11-07Shi Yue, Associate chief physician, Department of Interventional Radiology, the 97th Hospital of PLA, Xuzhou 221004, Jiangsu Province, ChinaCorresponding author: Du Bao-tang, M.D., Professor, Jiangsu AOKE Biomedical Technology Co., Ltd., Zhenjiang 212003, Jiangsu Province, ChinaAccepted: 2013-11-07AbstractBACKGROUND: A cross-emulsification patented product of microporous polysaccharide hemostatic powder was prepared using potatoes as raw material with independent intellectual property rights. OBJECTIVE: To observe hemostasis effects of microporous polysaccharide hemostatic powder on soft tissue trauma.METHODS: A wound, about 3 cm long and 0.5 cm deep, was made on the abdominal soft tissue of rabbits in the experimental group 1, and then microporous polysaccharide hemostatic powder, 1.0-2.0 g, was sprayed directly on the wound. In the experimental group 2, a wound, about 3.0 cm long and 1.0 cm deep, was made on the abdominal soft tissue of rabbits, and then microporous polysaccharide hemostatic powder, 1.0-2.0 g, was sprayed directly on the wound. Another rabbits with untreated wound served as controls. RESULTS AND CONCLUSION: Microporous polysaccharide hemostatic powder formed a “pasty gel” covering the bleeding wound that achieved hemostatic effect. The bleeding time was (15.251.04) seconds in the experimental group 1 and (11.251.89) seconds in the experimental group 2. The marked effective and effective rates for hemostasis were 87.5% and 100%, respectively. In the control group, the bleeding time was more than 5 minutes. Hematoxylin-eosin staining showed mild muscle edema, vasodilatation of small blood vessels, and few scattered endoplasmic neutrophils infiltrated at 24 hours after treatment with microporous polysaccharide hemostatic powder; till the 7th day, inflammation subsided, mild fibrosis was visible on muscle tissue surface, the 407 P.O.Box 1200,Shenyang 110004 kf23385083hemostatic powder was completely absorbed, the wound tissue was close to the normal tissue, and there were no significant changes in muscle cells. These findings suggest that microporous polysaccharide hemostatic powder can be used for hemostasis of soft tissue trauma.Subject headings: biocompatible materials; hemostasis; soft tissue injuries; Solanum tuberosumFunding: the “331” Engineering Program of Zhenjiang Municipal GovernmentShi Y, Du BT, He YQ, Yin WJ. Hemostasis effects of microporous polysaccharide hemostatic powder on soft tissue trauma. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2014;18(3):406-411.409ISSN 2095-4344 CN 21-1581/R CODEN: ZLKHAH0 引言 Introduction长期以来，临床上传统的结扎、缝合、电凝、可吸收性止血夹及止血带等止血方法，不仅加大了医务工作者的手术难度，而且会影响手术视野，形成医疗事故隐患。目前，医疗市场上的止血材料多种多样，每种对使用条件和范围都有一定的限制。通常使用的止血材料如纤维蛋白黏胶、再生纤维素、明胶海绵等，因其有一定的不良反应，不能快速被人体吸收，增添了手术风险。目前，国内使用的以淀粉为原料制备的微孔多聚糖止血材料，是由美国MedaforInc公司研制的一种术中止血材料(商品名AristaTM)，用于出血创面时形成凝胶状混合物，可达到即刻止血的功效1-3。国内有关于微孔多聚糖应用于动物实验和临床止血研究的报道，但价格昂贵限制了其临床应用。因此，研制一种安全、有效、使用方便且成本低廉的止血材料显得尤为必要。课题组成员研发的利用植物淀粉，经交叉乳化制备而成的具有自主知识产权的多微孔多聚糖止血材料4，是对传统止血方法、止血材料的一次技术突破和创新。实验旨在通过建立家兔出血模型，观察多微孔多聚糖作用于软组织出血创面达到完全止血的时间。1 材料和方法 Materials and methods 设计：动物止血时间观察实验。时间及地点：实验于2011年11月至2012年1月在江苏大学实验动物中心完成。材料：实验动物：清洁级健康家兔12只，体质量2.0-3.0 kg，其中6只雄性，6只雌性；分为实验组1、实验组2及对照组，每组4只，雄雌各半，由江苏大学实验动物中心提供，动物饲养合格证号为：SYXK(苏)2008-0024。实验过程中对动物处置符合2006年科技部关于善待实验动物的指导性意见中的标准5。止血材料：多微孔多聚糖止血粉(商品名：奥速凝)由江苏奥科科技有限公司提供，生产许可证：苏食药监械生产许2012-0092号，规格1 g/支，白色粉末状。实验方法：造模及干预方法：实验家兔禁食不禁水6 h，用水合氯醛耳缘静脉麻醉，将麻醉后的家兔仰卧于实验台上，固定头部和四肢，腹部剃毛。局部消毒后无菌下于切开腹部正中偏右切开皮肤，逐层开腹：暴露实验组1腹部皮下软组织，用手术刀片在肌肉上切割形成一条长约3 cm、距皮肤深约0.5 cm的创面，至创面血液迅速外渗，以无菌纱布吸干切口部位血液后，将多微孔多聚糖止血粉直接喷洒于创面，用量1.0-2.0 g，记录止血时间；暴露实验组2软组织、肌肉，切开腹直肌表面筋膜，用手术刀片在肌肉上切割1条长约3 cm、距皮肤深约1.0 cm的创面，至创面血液渗出，以无菌纱布吸干切口部位血液，将多微孔多聚糖止血粉均匀喷洒于肌肉创面表面，用量1.0-2.0 g，记录止血时间；对照组暴露家兔腹部软组织、肌肉，其中2只用手术刀片在肌肉上切割形成1条长约3 cm、距皮肤深约0.5 cm的创面，出血创面用无菌纱布吸干后不做任何处理，记录出血至出血自然停止的时间；另外2只用手术刀片在肌肉上切割1条长约3 cm、距皮肤深约1.0 cm的创面，出血创面用无菌纱布吸干后不做任何处理，记录出血至出血自然停止的时间。术后处理：实验完成后包扎或缝合创面，将家兔放回笼中饲养4周。术后连续3 d肌注庆大霉素30 U，每天观察动物活动情况。止血效果观察：分别在创面连续一二次给药后，观察止血效果，血流停止表示止血成功，并记录停止出血时间。止血效果：完全止血，出血完全停止；不完全止血，出血较应用多微孔多聚糖止血粉前减轻但未完全停止；止血失败，应用多微孔多聚糖止血粉前后出血情况无变化。止血时间：从应用多微孔多聚糖止血粉观察到出血完全停止的时间间隔即为止血时间。参加实验研究的所有人员均经过系统培训，止血时间评估采用双人、双盲法计时。有无再出血：从完全止血至无外力作用下已出血部位再度出血。止血无效：观察时间最长为5 min，如5 min内已止血，则记录止血时间；大于5 min仍未止血，则止血无效，应采用其他外科止血方式控制出血，并记录出血时间 5 min。实验后4周家兔有无死亡。根据术中出血及术野情况判断止血效果：得分表现4分无渗血、出血完全停止3分渗血少、术野清晰2分渗血较多、但经纱布压迫后可止血、术野尚清晰1分渗血较多、需外科方法(如电凝或者结扎)方能止血、术野较模糊0分渗血多、术野模糊注：结果为4分，止血显效，实验家兔4周后无死亡；结果2分，止血有效，实验家兔4周后无死亡。组织学观察：分别于24 h、7 d取实验组1与实验组2家兔创面部位组织，放置于体积分数10%中性甲醛溶液中固定，经脱水、透明、浸蜡、包埋处理，切成5 m薄片进行苏木精-伊红染色，观察组织吸收情况。止血粉结构观察：使用S-3000N日立扫描电子显微镜观察多微孔多聚糖止血粉超微结构，分别用3 000，3 500倍进行观察。主要观察指标：各组止血效果。实验组1与实验组2组织学观察结果。统计学分析：实验数据由第一作者采用SPSS13.0统计分析软件进行统计学处理，计量资料以x(_)s表示，计数资料采用百分比表示，数据的比较采用2分析和t 检验。2 结果 Results 2.1 实验动物数量分析 纳入家兔共12只，实验过程中无脱失，均进入结果分析，4周后12只家兔无死亡。2.2 多微孔多聚糖止血粉喷洒后的止血时间 实验组1应用多微孔多聚糖止血粉止血后，创面均成功止血，止血时间为(15.251.04) s，其中最短止血时间为14 s，最长止血时间为17 s。实验组2经多微孔多聚糖止血粉止血后，创面均成功止血，止血时间为(11.251.89) s，其中最短止血时间为10 s，最长止血时间为14 s。对照组4只家兔出血时间均大于5 min。2.3 多微孔多聚糖止血粉与创面黏合情况 多微孔多聚糖止血粉喷洒于活动性出血软组织创面后，吸收血液中的水分形成“糊状凝胶”止血痂，黏附于出血创面表面(图1A，B)，达到止血效果。2.4 止血疗效评分 实验组1家兔中，评分结果为4分的3只，结果为3分的1只；实验组2家兔中，评分结果为4分的4只。软组织创伤止血显效率为87.5%(7/8)，有效率为100%(8/8)。2.5 组织吸收情况 喷洒多微孔多聚糖止血粉24 h肌组织轻度水肿，小血管扩张，间质内可见少数散在中性粒细胞浸润(图1C)；7 d时炎症消退，肌组织表面轻度纤维化，多微孔多聚糖止血粉完全吸收，组织接近正常，肌细胞未见明显异常变化(图1D)，两实验组情况大致相同。2.6 多微孔多聚糖止血粉一般性状及超微结构 多微孔多聚糖止血粉为白色粉末状颗粒，3 000倍扫描电子显微镜下见颗粒呈圆形、椭圆形，直径20-120 m，其内有真空状内腔(图1E)；3 500倍扫描电子显微镜见颗粒表面有2.0-3.0 m的小孔分布，微孔表面有一层“晕罩”，微孔与颗粒真空内腔相通(图1F)。CBAEDF图1 多微孔多聚糖止血粉喷洒于活动性出血软组织创面前后的大体图片及苏木精-伊红染色，以及扫描电子显微镜下观察的多微孔多聚糖止血粉颗粒Figure 1 Gross observation and hematoxylin-eosin staining of rabbit muscle tissue wound after treated with microporous polysaccharide hemostatic powder as well as scanning electron microscope observation of microporous polysaccharide hemostatic powder图注：(1) 图中A为喷洒多微孔多聚糖止血粉前。 (2) B为喷洒多微孔多聚糖止血粉后，多微孔多聚糖止血粉喷洒于软组织出血创面形成白色“糊状凝胶”止血痂，黏附于创面表面，出血停止。(3) C为喷洒多微孔多聚糖止血粉后24 h，肌组织轻度水肿，小血管扩张，间质内可见少数散在中性粒细胞浸润(400)。 (4) D为喷洒多微孔多聚糖止血粉后7 d，炎症消退，肌组织表面轻度纤维化，多微孔多聚糖止血粉完全吸收，组织接近正常，肌细胞未见明显变化(400)。(5) E为3 000倍扫描电子显微镜下见多微孔多聚糖止血粉颗粒呈圆形、椭圆形，直径20-120 m，其内有真空状内腔。 (6) F为3 500倍扫描电子显微镜下见多微孔多聚糖止血粉颗粒表面有2.0-3.0 m的小孔分布，微孔表面有一层“晕罩”，微孔与颗粒真空内腔相通。3 讨论 Discussion 近年来，国内外文献相继报道了关于动物实验和临床外科手术中使用从淀粉中提取的多聚糖止血材料，其具有止血效果好、止血时间短、可明显缩短手术时间等特 点1, 6-10。牛雯等7观察来源于变性淀粉的可吸收性多聚糖止血材料PerClot对颅骨愈合的影响。实验在12只健康成年新西兰兔顶骨各钻2个圆形缺损孔洞，共24个。按照填充材料的不同随机分别为对照组、PerClot组和骨蜡组，8个/组。PerClot组和骨蜡组缺损处覆盖淀粉型可吸收多聚糖止血粉和骨蜡，对照组不使用任何材料。术后6周处死动物，取原缺损边缘扩展至少1.5 cm范围的颅骨，大体观察骨质愈合情况进行愈合评分，应用图像分析软件测量骨小梁和骨缺损面积。结果显示缺损处愈合评分越小愈合越好，PerClot组缺损处愈合评分明显低于对照组(P 0.05)；与对照组比较，PerClot组骨小梁面积明显增高(P 0.05)，缺损面积明显降低(P 0.05)，肝肾组织切片显示无明显炎症反应，手术区肌肉组织第2天有少量炎性细胞浸润，4 d后无明显炎症反应，未见明显纤维细胞包膜。动物体内实验显示，多孔止血淀粉无急慢性毒性、无排斥反应、无免疫反应、无过敏反应，具有良好的生物相容性。如何采用一种新的方法制备一种含有真空内腔的，使微球的表面积进一步扩大，进一步增加其吸水性且价格便宜的微孔多聚糖，是国内学者所面临的重大课题。江苏奥科生物科技有限公司联合江苏大学、解放军第97医院科研人员研发的多微孔多聚糖止血材料，它来源于纯化的马铃薯淀粉，产品为粉末状，粉末中不含任何动物或人源性成分，为非生物活性颗粒。3 000倍扫描电子显微镜下见颗粒呈圆形、椭圆形，直径20-120 m，其内有真空状内腔；3 500倍扫描电子显微镜见颗粒表面有2.0- 3.0 m的小孔分布，微孔表面有一层“晕罩”，微孔与颗粒真空内腔相通。与AristaTM和PerClotTM止血粉相比较，真空内腔使微粒的表面积增加，微孔表面的“晕罩”具有阻挡血液中有型成分作用，使微粒内的空腔保持负压的状态，微粒的吸水性更强，止血效果更佳。将多微孔多聚糖喷洒于活动性出血的软组织创面，能迅速吸收血液中的水分，并将血液中体积大于微孔孔径的有形成分(如血小板、红细胞、血蛋白、凝血酶和纤维蛋白等)聚集在颗粒表面，形成“糊状凝胶”黏附于出血创面表面形成止血痂，阻止血液渗出；同时通过使血液浓缩，加速内源性凝血过程，缩短凝血时间，激活正常血小板在局部形成凝血块，沉积纤维蛋白，随后形成的纤维蛋白血凝块具有快速止血作用，进一步限制了出血，达到迅速止血的效果。家兔软组织出血创面止血实验表明，出血创面长3 cm、深0.5 cm时，应用多微孔多聚糖止血粉止血后，创面成功止血，止血时间为(15.251.04)s；出血创面长3 cm、距皮肤1.0 cm深达肌肉层时，应用多微孔多聚糖止血粉止血后，止血时间为(11.251.89) s。最短止血时间为10 s，最长止血时间为17 s。软组织创伤止血显效率为87.5%，有效率为100%。家兔软组织创面喷洒多微孔多聚糖 24 h肌组织轻度水肿、小血管扩张、间质内可见少数散在中性粒细胞浸润；7 d时炎症消退，肌组织表面轻度纤维化、完全吸收，接近正常组织，细胞无损伤。国内相关文献报道，进口微孔多聚糖 AristaTM止血材料在腹腔镜脾切除、肝脏切除残肝断面术中及神经外科等手术中得到广泛应用，并且具有快速、可靠的止血作用，其止血效果优于医用生物蛋白胶27-30。郑朝旭等27观察微孔多聚糖止血球在腹腔镜脾切除的止血效果。试验选择临床确诊为特发性血小板减少性紫癜且有脾切除手术指征的患者50例，随机分成医用生物蛋白胶组(n=25)和微孔多聚糖止血球组(n=25)，由同一主刀医生进行脾切除，两组术中分别常规用5 mL医用生物蛋白胶或1 g微孔多聚糖止血球喷洒于脾蒂断面钉合线及脾窝创面。记录术中出血量、喷洒医用生物蛋白胶或微孔多聚糖止血球后渗血停止的时间，测定术后24，48 h引流液量。两组患者的一般资料均无显著性差异。医用生物蛋白胶组和微孔多聚糖止血球组术中出血量分别为(90.885.8) mL和(82.2101.0) mL (t=0.325，P=0.747)，喷洒医用生物蛋白胶或微孔多聚糖止血球后创面渗血停止时间分别为(2.11.8) min和(1.20.8) min(t=2.470，P=0.017)，术后24 h引流量分别为(85.945.7) mL和(52.337.9) mL(t=2.833，P=0.007)，术后48 h引流量分别为(37.618.8) mL和(22.417.7) mL (t=2.948，P=0.005)。医用生物蛋白胶组术后1例疑胰尾损伤，保守治疗成功。余两组患者均未出现严重并发症。证实微孔多聚糖止血球在腹腔镜脾切除术中具有快速、可靠的止血作用，其效果优于医用生物蛋白胶。谢斌等28观察微孔多聚糖止血球控制肝切除后残肝断面渗血及活动性出血的效果及安全性。试验选择因肝脏肿瘤、肝内胆管结石需施行肝叶(段)切除术的患者60例，随机分为标准组、试验组1、试验组2、对照组，每组各15例。标准组采用常规外科手术方法(结扎、电凝)止血，试验组1使用微孔多聚糖止血球作为术中止血剂，试验组2使用止血纱布微孔多聚糖止血球作为术中止血剂，对照组使用止血纱布作为止血剂。观察止血时间、术中及术后3 d内的输血量及术后引流量。结果显示标准组断面止血时间(2.98 1.05) min，术中输血量(400200) mL，术后3 d内输血量(400200) mL，引流量(350100) mL；试验组1断面止血时间(3.100.85) min，术中输血量(400200) mL，术后3 d内输血量(2000) mL，引流量(200100) mL；试验组2断面止血时间(3.201.52) min，术中输血量(200200) mL，术后3 d内输血量(2000) mL，引流量(50100) mL；对照组断面止血时间为(5.221.82) min，术中输血量(600200) mL，术后3 d内输血量(400200) mL，引流量(400150) mL。对照组止血成功率33%低于标准组和试验组(P 0.05)；各组均无不良反应发生。证明微孔多聚糖止血球可以迅速、安全、有效地控制肝切除后残肝断面渗血情况，结合止血纱布应用疗效更佳，且使用简便。黄永安等29观察新型止血材料AristaTM控制神经外科手术中活动性出血及局部渗血的效果，并探讨其在神经外科手术的适应证。试验选择神经外科手术治疗患者48例，按随机数字表法分为试验组24例和对照组24例，试验组术中使用AristaTM止血，对照组采用明胶海绵压迫止血，观察并比较两组止血时间及效果。结果显示48例患者出血部位的止血均获成功，试验组止血时间为(1.880.74) min，对照组为(3.380.92) min，两组比较差异有显著性意义(Z=4.711，P=0.001)，表明新型止血材料AxistaTM可以强效迅速控制神经外科手术中出现的活动性出血及局部渗血，且优于明胶海绵压迫止血和常规手术操作技术。 江苏奥科生物科技有限公司联合研发的多微孔多聚糖止血材料，通过动物实验研究表明该产品达到与国外同类产品的止血效果，而且价格便宜，是一种具有自主知识产权的理想止血材料，有望替代进口产品在临床上应用。致谢：微孔多聚糖止血粉颗粒的测量得到中国矿业大学材料学院的帮助、支持，深表感谢！作者贡献：史跃、杜宝堂进行实验设计，实验实施为何远清、殷文静，实验评估为何远清，资料收集为殷文静，史跃成文，杜宝堂审校，史跃、杜宝堂对文章负责。利益冲突：文章及内容不涉及相关利益冲突。伦理要求：实验过程动物处置符合2006年科技部关于善待实验动物的指导性意见中的标准。学术术语：微孔多聚糖-从天然植物马铃薯淀粉中提取，不含多肽或蛋白质，为无菌的白色粉末，具有良好的亲水性，能使血液快速脱水形成血凝块，阻止血液渗出，在体内可以迅速降解、吸收，同时局部组织反应小。作者声明：文章为原创作品，无抄袭剽窃，无泄密及署名和专利争议，内容及数据真实，文责自负。4 参考文献 References1 Murat FJ,Ereth MH,Dong Y,et al.Evaluation of microporous polysaccharide hemospheres as a novel hemostatic agents in the porcine model.J Urol. 2004;172(3):1119-1122.2 Tan SR,Tope 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