肺不典型类癌术后肝转移内科治疗1例.pdf

MDT 园地55肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期1 病例资料患者主因“左肺不典型类癌根治性切除术后 5 年，发现肝转移 1 个月”入院。该患者 2013 年 7 月因突发胸背部疼痛，当地医院急诊计算机体层摄影（computed tomography，CT）检查发现左肺下叶结节。后就诊于我院，于 2013 年 8 月全身麻醉下行胸腔镜左肺下叶切除术，术后病理检查结果：肉眼见肺内肿物大小1.7cm0.8cm0.5cm；左肺下叶肿物为肺不典型类癌，偶见核分裂象，未见坏死；肿瘤未累及叶、段支气管及脏层胸膜，支气管切缘未见癌细胞，周围肺组织未见明显病变；淋巴结未见转移性癌（0/20）（肺内淋巴结0/8，9 区淋巴结 0/1，7 区淋巴结 0/5，11 区淋巴结 0/4，5 区淋巴结 0/2）。免疫组织化学染色结果：细胞角蛋白7（cytokeratin 7，CK7）（+），CD56（+），嗜 铬粒 蛋 白 A（chromogranin A，CgA）（+），Napsin-A（），突触素（Syn）（+），甲状腺转录因子1（thyroid transcription factor 1，TTF-1）（+），P63（），细胞角蛋白3412（cytokeratin 3412，CK3412）（），Ki-67（5 15+）。pTNM 分期：pT1N0。后定期复查未见肿瘤复发。2017 年 8 月复查肿瘤标志物显示胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，proGRP）水平明显升高（患者口述）。2017 年 8 月全身正电子发射计算机体层显像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）检查未见肿瘤复发征象。2018 年 7月胸腹盆CT检查显示：左肺上叶可见类结节影，最大径约0.5cm；肝内见弥漫、多发、低密度结节灶，部分呈融合状，转移可能性大。2018年7月肝脏磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查显示：肝内见弥漫分布、大小不等、类圆形结节，最大径约 2.7cm，部分呈融合状，考虑肝内多发转移；肝内另见多发囊肿。2018年8月行超声引导下肝穿刺活检，病理检查结果提示肝穿刺组织内见神经内分泌肿瘤浸润，结合病史、形态及免疫组织化学染色结果，符合类癌肝转移。免疫组织化学染色结果：AE1/AE3（+），CD56（+），CgA（+），Syn（+），TTF-1（+），甲胎蛋白（-fetoprotein，AFP）（），肺不典型类癌术后肝转移内科治疗 1 例刘维丽，依荷芭丽 迟*，赵峻（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，北京100021）编者按该病例为肺不典型类癌术后肝脏多发转移患者。既往行左肺根治性切除术，术后分期为 T1N0M0（期），术后 4 年发现肿瘤标志物胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasingpeptide，proGRP）水平明显升高，全身正电子发射计算机体层显像（positronemissiontomographyandcomputedtomography，PET/CT）检查未见肿瘤复发征象。术后 5 年发现肝脏多发弥漫性占位，肝穿刺活检病理检查明确为肺不典型类癌肝转移，晚期无手术机会，以内科治疗为主。对于肺不典型类癌患者，多项回顾性分析研究显示：无论有无淋巴结累及，术后辅助化学药物治疗并不能改善肺不典型类癌患者的无复发生存和总生存，甚至辅助化学药物治疗或辅助放射治疗+化学药物治疗会导致肺不典型类癌患者预后更差。该患者为肺不典型类癌，术后分期为期，术后定期随访，术后 5 年出现明显肝转移，提示术后随访的重要性，目前美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）指南推荐肺不典型类癌患者术后应定期随访 10 年。肿瘤标志物神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）和 proGRP一般用于小细胞肺癌的监测，但分化好的肺和胸腺神经内分泌肿瘤如不典型类癌患者发生转移时，NSE 和 proGRP 水平往往升高。故该类患者术后一旦发现 NSE 和proGRP 水平升高，应密切随访。对于晚期转移性肺不典型类癌，NCCN 指南推荐的内科治疗包括生长抑素类似物（somatostatinanalogs，SSA）治疗、依维莫司治疗、EP 方案化学药物治疗或以替莫唑胺为基础的化学药物治疗等。该患者肝脏多发转移，肿瘤负荷大，生长抑素受体显像（），病理检查结果显示生长抑素受体 2（somatostatinreceptor2，SSTR2）（），故不考虑应用 SSA 治疗，给予患者替吉奥+替莫唑胺+沙利度胺方案进行化学药物治疗，2 个周期后疾病进展（progressivedisease，PD），二线治疗给予安罗替尼靶向治疗，无进展生存期也仅 6 个月。该患者内科治疗效果不佳，预后不良。下一步的治疗，根据患者体力状态，可以考虑应用 EP 方案化学药物治疗、依维莫司及中药治疗。关键词：肺不典型类癌；肝转移；内科治疗依荷芭丽迟国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科*通信作者：依荷芭丽迟，E-mail：MDT 园地56肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期MGMT（+），P53（+），S-100（），生长抑素受体2（somatostatin receptor 2，SSTR2）（），Ki-67（10%+）。患者进食后稍腹胀，肝区隐痛不适，无恶心、呕吐，精神饮食可，大小便正常。近 1 年体重无明显下降。既往体健，无特殊病史。吸烟史20余年，2013年8月戒烟，余无特殊。1.1 体格检查 该患者生命体征平稳，全身浅表淋巴结无肿大；左侧胸壁可见手术瘢痕，愈合良好；腹部平坦，腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常；双下肢无水肿。1.2 辅助检查 2018 年 7 月胸腹盆增强 CT 检查显示：左肺上叶可见类结节影，最大径约 0.5cm；肝内见弥漫、多发、低密度结节，部分呈融合状，转移可能性大。2018 年 7 月肝脏 MRI 检查显示：肝内见弥漫分布、大小不等、类圆形结节，最大径约 2.7cm，部分呈融合状，考虑肝内多发转移；肝内另见多发囊肿（图 1）。2018 年 8 月超声引导下肝穿刺活检病理结果：肝穿刺组织内见神经内分泌肿瘤浸润，结合病史、形态及免疫组织化学染色，符合类癌肝转移。免疫组织化学染色结果：AE1/AE3（+），CD56（+），CgA（+），Syn（+），TTF-1（+），AFP（），MGMT（+），P53（+），S-100（），SSTR2（），Ki-67（约 10%+）。生 长抑素受体显像及断层扫描未见摄取。实验室检查结果显示 ProGRP5 000g/L。图 1 2018 年 7 月肝脏 MRI 检查显示肝内见弥漫分布、大小不等、类圆形结节，部分呈融合状注：a、b 为门静脉期；c、d 为动脉期；e、f 为扩散加权成像。1.3 诊治过程 该患者超声引导下肝穿刺活检病理证实为类癌肝转移，血清 proGRP 水平明显升高，结合既往左肺不典型类癌病史，目前影像学检查结果提示肝脏多发转移，考虑诊断为左肺不典型类癌肝脏多发转移。该患者诊断明确，肝转移为弥漫型，不可手术切除，建议予以药物治疗。患者肝穿刺 Ki-67 为 10%+，肿瘤负荷重，生长抑素受体显像（），肝穿刺活检病理免疫组织化学染色 SSTR2（），近 1 年病情进展迅速，建议予以全身化学药物治疗（替吉奥+替莫唑胺+沙利度胺）。该患者于 2018 年 8 月开始予以替吉奥+替莫唑胺+沙利度胺方案治疗 2 个周期（具体药物剂量：替吉奥60mg，每日 2 次，口服，第 1 日至第 14 日；替莫唑胺200mg，每日 1 次，口服，第 1 日至第 14 日；沙利度胺 100-200-300mg，每晚 1 次，21d 为 1 个周期），治疗期间患者耐受可。2018 年 9 月复查疾病进展（图 2）。图 2 2018 年 9 月肝脏 MRI 检查显示：与 2018 年 7 月 MRI 检查结果相比，肝内弥漫分布、大小不等、类圆形结节较前增大、增多，部分融合成片，边界不清，考虑肿瘤进展 注：a、b 为门静脉期；c、d 为动脉期；e、f 为扩散加权成像。2018 年 10 月至 2019 年 4 月予以安罗替尼治疗 8个周期（具体药物剂量：安罗替尼 12mg，每日 1 次，口服，第 1 日至第 14 日，21d 为 1 个周期）。治疗期间该患者出现足跟皲裂、尿蛋白（+），于第 5 个周期开始调整药物剂量为安罗替尼 10mg，每日 1 次，口服，第 1 日至第 14 日，21d 为 1 个周期。2019 年 4 月复查疾病稳定（图 3）。MDT 园地57肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期图 3 2019 年 4 月肝脏 MRI 检查显示：与 2019 年 2 月 MRI 检查结果相比，肝内见弥漫、多发转移结节，部分融合成团，部分较前增多、增大，边界不清 注：a、b 为门静脉期；c、d 为动脉期。2 讨论肺支气管原发的神经内分泌肿瘤占全身神经内分泌肿瘤的 20%25%；2004 年世界卫生组织标准将肺神经内分泌肿瘤分为 4 个组织学类型：典型类癌、不典型类癌、大细胞神经内分泌癌和小细胞肺癌。肺典型类癌和不典型类癌统称为肺类癌（表 1），系分化良好的肺神经内分泌肿瘤，占肺部肿瘤的 1%2%；大多数肺类癌患者缺乏特异性临床症状，极少伴有激素分泌相关症状。手术是肺类癌首选治疗方法，无法手术的局部晚期和已远处转移的肺类癌患者首选全身系统治疗，但典型类癌和不典型类癌对化学药物治疗和放射治疗的敏感性较低，越来越多的临床研究发现靶向药物治疗在肺类癌治疗中的应用前景。典型类癌经过根治性手术切除后可获得良好的 5 年和 10 年生存率（90和 80），不典型类癌术后 5 年和 10 年生存率为 70%和 50%。与典型类癌相比，不典型类癌无论在手术方式选择还是淋巴结清扫方面均更需积极处理。典型类癌一般无需术中淋巴结清扫，因为淋巴结清扫并不改善患者生存获益。回顾性研究结果显示，辅助化学药物治疗可能会给患者带来生存获益，但缺乏前瞻性研究支持。关于辅助放射治疗，一项回顾性分析发现，术后接受放射治疗的患者局部复发率更低。一项回顾性研究分析了 19982006年在美国国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB）记录的患者数据，结果显示，肺典型类癌患者进行肺叶切除术后，淋巴结转移的患者术后辅助化学药物治疗与总生存改善无相关性。另外一项多机构的回顾性研究（19802010 年）发现，辅助化学药物治疗或辅助放射治疗+化学药物治疗导致肺不典型类癌患者预后更差。还有一项单中心回顾性研究分析了 19992013 年进行了根治性切除术的肺不典型类癌患者的临床资料，结果显示，无论有无淋巴结累及，辅助化学药物治疗与肺不典型类癌患者总生存的改善无关。因此，目前对于淋巴结阳性的肺类癌患者是否予以辅助治疗尚存在争议，缺乏前瞻性临床研究；亦有专家认为，淋巴结阳性的不典型类癌患者予以辅助化学药物治疗目前是可接受的。对于局部进展和远处转移的肺类癌患者，目前可选择的治疗方法有生长抑素类似物（somatostatin analogs，SSA）治疗、化学药物治疗、靶向治疗、抗血管生成药物治疗及肽受体介导的放射性核素治疗。SSA治疗主要针对有类癌综合征的患者，或者全身奥曲肽显像阳性的患者。目前 PR0MID、CLARINET 这 2 项研究证实了长效奥曲肽、兰瑞肽在功能性和无功能性分化良好的中肠神经内分泌肿瘤及胰腺、后肠神经内分泌肿瘤中的疗效，虽然这 2 项研究并未纳入肺类癌患者，但是提示了 SSA 具有抑制肿瘤增殖活性的作用，欧洲神经内分泌肿瘤学会（European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS）、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）、美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南均将长效奥曲肽和兰瑞肽作为无法手术和全身奥曲肽显像阳性的肺类癌患者治疗的推荐药物。国外推荐以链脲霉素为基础的化学药物治疗方案治疗神经内分泌肿瘤，目前国家市场监督管理总局未批准链脲霉素进入中国。英国 NET01 研究随机分析了 86 例应用卡培他滨+链脲霉素 顺铂治疗神经内分泌肿瘤患者的临床资料，结果显示，无论原发组是胰腺、胃肠还是不明部位的神经内分泌肿瘤患者，疾病控制率均在70%以上。近年来，以替莫唑胺为基础的化学药物治疗对分化良好的神经内分泌肿瘤显示出一定的疗效，部分缓解率为 30%70%。一项纳入 13 例肺神经内分泌肿瘤患者的期临床研究结果显示，替莫唑胺治疗肺神经内分泌肿瘤患者的部分缓解率为 31%，提示替莫唑胺在肺类癌患者化学药物治疗中具有一定的研究前景。靶向治疗是晚期肺类癌患者新的治疗选择。基于雷帕霉素靶蛋白信号通路抑制剂依维莫司的 RADIANT-4研究改写了肺类癌治疗缺乏循证医学证据的历史。RADIANT-4 研究是一项大型、多中心、双盲、安慰剂对照的针对晚期、进展期、分化良好的、非功能性肺或胃肠神经内分泌肿瘤的安全性和有效性的期临床研究，其中 90 例肺类癌患者的中位无进展生存期为 9.2 个月，安慰剂组患者的中位无进展生存期为 3.6 个月，差异有统计学意义。舒尼替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，能够选择性抑制血管内皮细胞生长因子受体 2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR-2）、VEGFR-3、血小板衍生生长肿瘤分化程度形态学核分裂象（2mm2或 10HPF）坏死细胞生长模式核质比例核仁核染色质典型类癌高分化良好2 个无类器官样适中无或弱细颗粒状不典型类癌中等分化良好210 个点状类器官样适中常见细颗粒状表 1 典型类癌与不典型类癌细胞的特征MDT 园地58肝癌电子杂志2023 年 第 10 卷第 2 期因 子 受 体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR-）、PDGFR-、c-kit、fms 样酪氨酸激酶-3（fms-like tyrosine kinase-3，FLT-3）等，阻断其信号转导通路，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤作用。在一项多中心、双盲、随机对照试验中，舒尼替尼（每日37.5mg）对比安慰剂治疗进展期高分化胰腺神经内分泌肿瘤的临床研究确定了舒尼替尼在胰腺神经内分泌肿瘤治疗中的地位，中期结果显示，舒尼替尼组患者中位无进展生存期为 11.4 个月，安慰剂组患者中位无进展生存期为 5.5 个月，差异有统计学意义（P0.001）。基于此项研究，2011 年舒尼替尼被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于局部晚期或转移性胰腺神经内分泌肿瘤的治疗，但用于肺神经内分泌肿瘤的治疗目前尚缺乏证据支持。其他的血管内皮生长抑制剂如贝伐珠单抗、沙利度胺等联合化学药物治疗或 SSA 用于神经内分泌肿瘤治疗的临床证据尚不足，血管内皮生长抑制剂是否可以用于肺类癌的治疗仍待进一步研究。综上所述，本例患者系左肺不典型类癌，术后 5 年多出现肝脏多发转移，肝转移为弥漫型，不可切除，建议予以全身治疗。该患者肝穿刺 Ki-67 指数为 10，肿瘤负荷重，生长抑素受体显像（），肝穿刺活检病理免疫组织化学染色 SSTR2（），基于疾病控制率和有效率选择，一线给予以替莫唑胺为基础的方案进行化学药物治疗，予以替吉奥+替莫唑胺+沙利度胺方案进行化学药物治疗。一线方案化学药物治疗 2 个周期后，病情快速进展，依据靶向药物治疗结果，予以安罗替尼靶向治疗，无进展生存期 6 个月。（收稿时间：2023-04-18）（本文责编：陈晓）