左室心肌致密化不全心肌病.pdf

基金项目：北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养项目资助（2009-3-68）；首都医学发展科研基金（2009-3261）作者单位：102600 首都医科大学大兴医院心内科（梁峰）；100044 北京大学人民医院心脏中心（胡大一）；100730 中国协和医科大学北京协和医院心内科（沈珠军，方全）通信作者：方全，E-mail: 左室心肌致密化不全心肌病左室心肌致密化不全心肌病 梁峰 胡大一 沈珠军 方全 一一、引言引言 左心室心肌致密化不全（LVNC）也称为“海绵状心肌”，是一种罕见的左室壁异常疾病，怀孕早期正常的心肌致密化过程在子宫内停滞，导致两层心肌的形成：致密化层和非致密化层1。1932 年首例例新生儿尸检后报道 2，该新生儿同时伴有主动脉瓣闭锁和冠状动脉心室瘘。首例单纯致密化不全心肌病（LVNC 不合并其他心脏异常）为超声检查诊断后报道。1990 定义“孤立性左室心肌致密化不全”为 LVNC 不合并其他异常3。致密化不全最初报道儿童患者，目前成人患者越来越多。以下讨论其发病机理、组织病理、流行病学特点、临床特性、诊断、治疗以及预后。二二、发病机理发病机理 正常的胚胎，心脏是由肌肉纤维和小梁组成的海绵网，肌小梁被连接心肌和左室腔的隐陷分隔。通过小梁间的空隙对心肌供血。正常人类胚胎发育的 5-8 周，经典发育过程是小梁间空隙转变为毛细血管的心室肌致密化过程，然后小梁网间的剩余空间消失。该发育过程的顺序自心外膜到心内膜，从心脏基底至心尖部。LVNC 则出现持续的肌小梁和致密化不全导致的深陷隐窝，与心室腔相通。这些深部小梁持续存在的确切原因不清，但相信心肌缺血或压力负荷过度可能导致了胚胎血窦的回归复原4。LVNC 可能是散发性或家族性遗传疾病。美国心脏病协会（AHA）将 LVNC 归类为原发性遗传性心肌病5。LVNC 患者检出的基因缺陷有限以及少见，提示遗传异质性。发现许多这些基因突变，包括 tafazzin(TAZ-G4.5)、alpha-dystrobrevin（DTNA）、LIM 结构域结合蛋白 3（ZASP/LDP3）、和核纤层蛋白 A/C（lamin A/C，LMNA)6。导致某些家族遗传性 LVNC 的基因已经报道，但散发性的基因还未得到确定。Chin 和其同事的研究，家族遗传涉及约 50%的患者，其中大多数是儿童3。后来 Oechslin 和其同事报道 34 例患者 6 例出现 LVNC 家族遗传发病，但是这些结果可能低估了遗传发病，由于未完全筛查患者的无症状亲属。在家族遗传性 LVNC 中，疾病的遗传可能通过 X 连锁、常染色体显性方式（成人）、或线粒体遗传模式（儿童），常染色体显性遗传较 X 连锁或常染色体隐形遗传更常见7。三三、组织学特点组织学特点 LVNC 组织学无特异性发现，孤立性和非孤立性之间无差异。该种疾病的心内膜心肌活检发现心肌间质纤维化和心内膜纤维弹性组织增生。尸检时，发现多种严重形式的致密化不全，包括广泛网状小梁、粗糙的小梁（类似多乳头肌）、以及海绵状交错的小肌肉束。缺乏发育良好的乳头肌也许是最好的诊断依据8。四四、流行病学流行病学 LVNC 的发病率在过去被低估，由于缺乏这种以前罕见疾病的相关知识，以及与其他心肌和心内膜疾病的相似性。近 25 年来 LVNC 的诊断获得日益普及9，可能由于诊断技术的不断应用和完善所致。一项原发性心肌病儿童的研究显示，9.2%的患儿患有 LVNC。成人群体LVNC 的发病率，在所有超声心动图检查研究的成人患者中为 0.01-0.27%1,10。依据法国的注册研究显示，2004 到 2006 年间在超声室用超声心动图检查确诊的 105 例患者，首次检查诊断 LVNC 的患者，12 例表现为心律失常，45 例具有心力衰竭症状，8 例患者为家属筛选发现。其随访研究中，患者合并多种并发症，包括 33 例发生心衰，7 例发生室性心律失常，9 例发生栓塞事件，9 例进行了心脏移植，12 例患者死亡11。LVNC 是白人罕见的疾病。非洲/加勒比黑人运动员心力衰竭患者的一项研究显示，黑人心肌小梁高发，几乎 15%患者符合 LVNC 超声心动图诊断标准12,13。现在不清非洲、加勒比黑人后裔观察到的心脏形态学改变是代表 LVNC 病变还是仅仅继发于心脏前负荷增加的表现12,13。该疾病在普通人群的发病率为每年 0.05%-0.25%14，实际上 LVNC 的真正发病率不清。散发性 LVNC 男女双方发病率相同。五五、临床特点临床特点 LVNC 临床表现差异较大，从无症状到充血性心力衰竭、心律失常、血栓栓塞事件以及心源性猝死。由于与其他常见疾病的相似性，所以症状发作到准确诊断延误的平均时间约3.5 年15。充血性心力衰竭是 LVNC 患者最常见的症状。导致收缩和舒张功能不全。舒张功能不全可能是由于多数突出的小梁引起松弛异常和充盈限制导致，而收缩功能不全可能起因于心内膜下心肌缺血和微循环障碍，如正电子发射断层扫描发现的结果。非致密化和致密化心肌间的机械失同步可能导致整体左室功能障碍。一项研究中，心衰症状如呼吸急促似乎是最常见的症状表现。一项 34 例病例系列报道中，27 例主诉气短，9 例胸痛，9 例发生慢性房颤，12 例出现心功能 III/IV 级心衰16。心律失常是 LVNC 患者常见的临床表现，通常心电图异常。不同年龄心律失常发作的频率和类型可能差异较大。典型预激综合征（WPW）和室性心动过速在儿童更常见，而心房颤动和室性心律失常分别发生在 25%和 47%的 LVNC 成人患者。心电图发现的其他心律失常为阵发性室上性心动过速、左或右束支阻滞、分支阻滞、双室肥大、T 波倒置、房室传导阻滞和完全性心脏传导阻滞。与 LVNC 相关的血栓栓塞事件可能继发于广泛的小梁心室、房颤、以及心室功能减低。这些事件可能随后导致卒中、短暂性脑缺血发作、肺栓塞、全身性栓塞、以及如果无法识别可能是肠系膜梗塞。LVNC 患者预防血栓栓塞并发症仍然是一个争议的课题1。心源性猝死也是 LVNC 患者发生的恶性事件。在一项大样本病例系列研究，心源性猝死约占 LVNC 死亡的 40%17。确诊为 LVNC 的儿童可能心室功能短暂恢复，以及随后到成人减退。其可解释 LVNC 儿童表现的晚期症状（波浪状表型）。幼儿和较小儿童的症状表现为紫绀、晕厥、畸形特征、癫痫发作18、以及生长发育停滞。LVNC 和面部畸形（前额突出、双耳低置、斜视、高拱形腭、以及小颌畸形）3。六六、儿童致密化不全儿童致密化不全 小儿型 LVNC 通常合并其他先天性畸形，但曾报道新生儿一例孤立性 LVNC 心肌病。小儿年龄组的患病率约为 0.14%，如成年人，致密化不全主要累及左室，但右室和室间隔也可能受累19。其可能以不同形式表现，从扩张到肥厚。某些小儿表现为胸痛、心脏杂音、心音异常、异常心电图和/或异常超声心动图20。Brescia 和其同事进行了 242 例超声心动图诊断 LVNC 儿童患者的研究，显示 19%心脏体格检查异常，16%心电图异常，14%超声心动图筛选异常，10%出现心律失常，9%胸痛，5%发生晕厥，25%出现心力衰竭。LVNC 各种表现的发生率可能受研究人群的影响。儿童患者 LVNC 导致的栓塞事件范围为 0%到 38%，以及栓塞的风险由于严重的收缩功能障碍而增高21。McMahon 和其同事报道，与正常对照相比 LVNC 患儿组织多普勒血流速度减慢。由于其他相关的先天性心脏病，故儿童孤立性 LVNC的诊断可能困难。致密化不全如果遗漏并未指导和/或未经治疗可能导致心源性猝死，尤其儿童22。七七、诊断诊断 诊断 LVNC 最常用超声心动图，其他影像技术包括心脏磁共振成像（CMRI）、CT 扫描、左室造影（LVG）。LVNC 出现左室收缩功能降低、舒张功能障碍、室壁运动减退、左室血栓、乳头肌结构异常。1、超声心动图超声心动图 所有 LVNC 的患者二维超声心动图异常，可以用于诊断和随访。致密化不全的特征性超声心动图表现是多种突出的心肌小梁以及与左室相通的深陷小梁间隐窝。Jenni 和其同事的诊断标准也依据多普勒超声心动图，血流通过这些深陷的隐窝，与左室腔连续相通23。如果共存的心脏病变排除则 LVNC 诊断确立。Chin 和其同事报道用定量方法诊断致密化不全，使用肌小梁峰谷比值，致密/非致密比（C/NC）0.5（x/y 的比率，x 为心外膜表面至小梁隐窝最深的距离，y 小梁心外膜面至峰顶的距离，x/y 0.5），该标准被临床实践广泛应用3。Jenni 和其同事的诊断标准包括：明显的左室壁肥厚（由两层组成：薄的正常致密化心外膜层，和明显增厚的心内膜层由许多突起的小梁和深陷的隐窝），收缩末非致密层与致密层的最大比率 2:1，彩色多普勒显示血流通过深陷的小梁间隐窝，以及无共存的其他心脏异常23。LVNC 病例中，100%患者出现两层结构和室壁增厚，95%的患者观察到深陷隐窝的血流灌注，89%患者检查到室壁运动减低。LVNC 患者室壁增厚局限于两层心肌的节段，而其他疾病为弥漫性24。所有的致密化标准在非 LVNC 疾病很少见。扩张型心肌病可以见到深陷隐窝的血流灌注但两层结构少见，并无室壁增厚。Stollberger 和其同事的诊断标准包括：（1）从单一影像平面可检查到，距心尖乳头肌远处的左室壁突起的三个以上小梁；（2）彩色多普勒显像可见自左室腔向小梁间隙的血流灌注；（3）小梁与心肌为相同的回声反射性；（4）与心室收缩同步的小梁运动；（5）收缩末期非致密/致密的比率（NC/C）2；（6）超声表现集中于心尖四腔切面。LVNC 的诊断标准可以总结为：出现多个（至少四个）肌小梁或左室突出的小梁，尤其在心尖、下壁、中央和侧壁、左室游离壁，与左室腔相通的深陷小梁隐窝，以及无其他心脏异常。同时出现两层结构，收缩末期非致密层与致密层之比成人大于 2 而儿童大于 1.4，也符合 LVNC 诊断。漏诊可能是由于影像断面对侧壁和心尖展示不太理想，如 Oeschlin 和同事的研究显示，80%以上的患者下壁和侧壁的心尖和左室中部节段受累16。诊断困难是由于无特异性表现以及与其他心脏疾病的相似性。89%的 LVNC 儿童患儿可能被漏诊。实时三维超声心动图是一项更新的技术，促进非致密心肌/小梁心肌的识别14。在一例疑似 LVNC 的患者中，组织多普勒超声显示心室失同步和应变率（心肌的两个不同点的收缩速度差异）。超声斑点追踪是一种诊断过程，用于识别心肌组织特征运动模式。该诊断过程显示，LVNC 患者心尖和心底节段心肌对称性运动模式25。2、心脏核磁共振成像心脏核磁共振成像（CMRI）CMRI 可将左室非致密化心肌层成像显示，由于其在任意图像平面可提供心脏形态的详细的影像特点，包括超声心动图不能清楚观察到的心尖和侧壁节段。与超声心动图相比 CMRI对某些节段的两层结构识别率高，如前、下、前外侧、下侧节段26。一项 7 例 LVNC 患者的报道评价了 CMRI 的价值，7 例患者其他特征支持诊断；结果与 170 名健康自愿者、运动员、DCM、HCM、主动脉狭窄和高血压心脏病患者比较。最具有鉴别意义的特征是舒张期非致密与致密心肌层的比率2.3（敏感性 86%，特异性 99%）。Jacquier 和其同事使用 CMRI 进行了左室小梁总量的测量。2003-2008 年间对各种心肌病患者进行了前瞻性研究：16 例 LVNC 患者，16 例 HCM 患者，16 例 DCM 患者，16 名正常对照人。对这四组不同的人群患者进行了左室射血分数、左室容量、小梁样左室质量的测定。与 HCM（12 4%,p 0.0001）、DCM（11 4%,p 0.0001）和对照组（12 5%,p 50%的 LVNC 患 者相比，左室射血分数50%的 LVNC 患者出现钆显像延迟增强（LGE）。纤维化的出现和程度与左室收缩功能和临床严重程度独立相关。该研究的结论为，孤立性 LVNC 患者心肌纤维化与左室收缩功能障碍和临床疾病的严重性有关28。3、CT 扫描扫描 增强 CT 能够显示非致密化左室壁的异常结构，以及定量和定性评价左室功能。另外 CT在评价冠脉血管方面比超声心动图和 CMRI 更有优势，可排除冠脉异常或疾病。多排 CT 可准确诊断累及一个以上节段的 LVNC。舒张末期非致密层/致密层比率的界限值 2.2，可鉴别病理性非致密化不全，其敏感性为 100%，而特异性 95%。累及 2 个或以上节段可鉴别所有LVNC 患者与其他类型的心肌病和健康个体29，但没有普遍接受的标准用于 CT 诊断14。4、左室造影左室造影（LVG）LVG 为有创性检查，用于非阻塞性冠状动脉疾病、左室功能减退、以及射血分数减低患者的 LVNC 诊断。该检查并不常规用于 LVNC 的诊断。其通常适用于疑似 LVNC 的成人患者同时伴随左室功能减低；对该组患者，LVG 可用于 LVNC 的诊断，同时也可排除左室功能障碍和/或冠心病的各种病因14,4。对接受了无创检查的非阻塞性冠状动脉疾病和左室功能障碍患者，该有创检查可提供更多的诊断信息30。八八、治疗治疗 对 LVNC 无特异的治疗。治疗方法取决于临床表现。左室射血分数（LVEF）减低的患者用心力衰竭的标准治疗方法进行治疗。一组 4 例 LVNC 患者的小系列研究显示，心脏再同步治疗成功改善了左室功能。心脏再同步治疗对孤立性 LVNC 相关的 DCM 较单纯 DCM 具有更大的左室重构逆转作用31。依据国际指南，症状性室性心律失常和收缩功能障碍应该用抗心律失常药物或植入式心脏除颤器（ICD）治疗。WPW 综合征或其他房室折返或房室结折返性心动过速应进行射频消融治疗。考虑每年进行一次 Holter 监查，以探查房性和室性心律失常。具有血栓栓塞史、房颤、和/或 LVEF 40%的患者，由于小梁内隐窝血栓形成的风险高，建议长期华法林治疗。虽然抗凝剂（如，华法林）通常用于降低 LVNC 患者全身性血栓的风险，但有报道阿司匹林可能是一种替代治疗选择。左室重塑手术治疗通过消除栓子的来源并最终减少左室直径，对 LVNC 导致的巨大的左室内径和 LVEF 减低有效32。心力衰竭终末期的 LVNC 患者，心衰标准治疗无效，可以考虑心脏移植33，但缺乏大规模临床资料数据。九九、预后预后 LVNC 导致成人发病率和死亡率高。早期诊断患者和少或没有症状的患者显示较好的预后。症状的出现如心律失常、血栓栓塞事件、以及心衰进展，导致 LVNC 的预后恶化。65 例LVNC 患者 46 个月的随访系列研究显示，出现症状的 48 例患者，15 例患者在随访期间发生心源性死亡和心脏移植；但确诊时无症状的 17 例患者，无一例死亡或心脏移植34。17 例 LVNC患者经历 6 年以上随访的系列研究显示，8 例患者（47%）死亡，2 例（12%）进行了心脏移植。34 例 LVNC 患者 44 个月的随访研究显示，53%因心衰住院，41%出现室性心律失常，12%接受了 ICD，24%发生血栓栓塞事件，35%死亡，12%进行了心脏移植。该研究显示 5 年无死亡或心脏移植的生存概率为 58%16；但是不同的报道死亡率差异较大，另一项 45 例成人患者的病例系列研究显示，接近 4 年的无死亡或心脏移植的平均生存率为 97%，仅 4%患者出现血栓栓塞事件。29 例 LVNC 儿童患者的回顾性研究发现，发病年龄早的患儿以及确诊时左室舒张末期内径大的患儿预后差35。十十、结论结论 LVNC 是一种多基因遗传的先天性疾病，胚胎发育早期心肌致密化过程停滞导致。LVNC 可孤立发生或与其他心脏或非心脏疾病伴发。LVNC 患儿常出现家族发病率增加，导致面部畸形，以及先天性心律失常发生率增加，如 WPW 综合征。LVNC 成人患者通常由于肌原纤维蛋白的基因突变引起。临床表现差异较大，从无症状到心力衰竭症状、血栓栓塞事件、心律失常以及猝死。由于对该疾病认识的提高以及诊断技术的改进，可能合理解释目前 LVNC的高发病率。该病的诊断至关重要，由于可能明显影响长期治疗的决策、预后、以及对其亲属筛选。致密化不全的准确诊断具有重要的含义，由于意味着可能伴随其他心脏畸形、神经肌肉疾病、和/或其他系统疾病。超声心动图是诊断 LVNC 最常用的技术。现今，CMRI、CT 扫描、以及 LVG 是另外重要的诊断技术。目前，LVNC 可能过度诊断，由于过度敏感的诊断标准。建议用更合理的标准和其他影像技术可从不同平面展现心脏的形态。LVNC 无特异的治疗方法。治疗涉及心衰，心律失常，和血栓栓塞事件的治疗。心脏移植是终末期心衰患者和/或其他治疗无效患者的保留治疗手段。