儿童原发性纤毛运动障碍.pdf

书书书专家对谈录 ：儿童原发性纤毛运动障碍的相关问题作者单位 英国 大学感染和免疫系；申昆玲，徐保平，郎志奇首都医科大学附属北京儿童医院北京，通讯作者申昆玲，：申昆玲教授徐保平主任医师郎志奇副主任医师申昆玲教授非常高兴受 中国循证儿科杂志 编辑部的邀请，与英国 大学感染和免疫系国家原发性纤毛运动障碍（，）诊断服务中心（简称诊断中心）教授和首都医科大学附属北京儿童医院徐保平主任医师及郎志奇副主任医师共同就“儿童 的相关问题”进行探讨。是由于纤毛结构和（或）功能异常，而出现一系列临床表现，如反复呼吸道感染，鼻窦炎和支气管扩张，是一种较罕见的遗传病。一方面由于 发病率较低，另一方面纤毛结构异常多种多样，不同疾病中纤毛功能的相关研究也较少，因此在诊断 上仍有很多不尽如人意之处。的发病机制 教授要了解 ，首先应了解正常纤毛的结构和功能。正常纤毛由细胞膜和轴丝构成。上皮纤毛轴丝由 对二联外周微管和 个独立的中央微管组成。电镜下观察纤毛轴丝的横断面超微结构，即“”结构（图 ）。呼吸系统黏液纤毛的清洁作用是通过纤毛摆动而得到发挥的。正常纤毛有 种状态：静息状态、复原摆动和有效摆动。在整个摆动过程中，纤毛先向后摆动 ，接近细胞膜表面并充分伸展，随后开始有效摆动。有效摆动在垂直于细胞表面的平面上进行，向头端摆动，有效摆动结束后纤毛经过短暂的静息状态又开始一次新的循环。正常人呼吸道的纤毛根部成行排列，所有纤毛有效摆动的方向基本相同，形成合力推动表面黏液向头端移动。每根纤毛与其邻近的纤毛顺次摆动，当纤毛由静息状态进入复原摆动而向后摆动时，触动其他静息状态的纤毛并刺激纤毛进入复原摆动过程。因此，正常的纤毛运动具有周期性、节律性、方向性、同步性、协调性和异相性的特点。超微结构异常影响纤毛的功能，纤毛的摆动频率和波形决定了其黏液清除作用。纤毛广泛存在于人体内，是细胞重要的附属结构。纤毛主要分为上皮纤毛和初级纤毛。上皮纤毛呈线状排列于图 上皮纤毛超微结构示意图中国循证儿科杂志 年 月第 卷第 期人体呼吸道、女性子宫、男性输精管和脑室管膜。这些纤毛是可以运动的，有着各自不同的纤毛摆动模式和摆动频率，使微粒沿上皮细胞运动。上皮纤毛在气道黏液纤毛的防御机制中起重要作用。如果上皮纤毛的结构或功能异常，则患者不能清除呼吸道分泌物及异物，从而出现慢性支气管炎、慢性鼻窦炎、慢性中耳炎或支气管扩张等临床表现。初级纤毛分为感觉纤毛和结纤毛，分布于全身各个脏器，可以传导各种与生长发育有关的重要信号。如果在胚胎发育时期，单一纤毛的异常则可出现一系列疾病，可累及呼吸道、脑、肾等器官。在体内广泛分布的初级纤毛的异常是造成多系统损害的原因。申昆玲教授文献报道 患儿中约一半会出现内脏转位，其原因也是由于纤毛运动异常。教授目前的研究表明胚胎时期结纤毛是决定左右不对称的因素。结纤毛的运动使结周围的细胞外液产生向左的流动，引起结左侧可溶因子浓度增高，从而活化其受体，产生信号级联放大，引起不对称基因在左侧表达，即出现内脏正位。当结纤毛不能运动时，结周围向左的液体流动消失，出现随机的液体流动，可溶因子随机移动，并活化其受体，造成不对称基因的随机表达，出现随机分布的不对称，即内脏正位或内脏转位。的发病率徐保平主任医师复习文献，对于 准确的发病率目前尚不清楚，估计为 。教授 在大多数人群中的发病率还不确定。在高加索人群中的发病率约为 ，本诊断中心在亚裔英国人中的流行病学研究表明，的发病率高达 ，这可能与近亲结婚率较高有关。申昆玲教授您是如何在亚裔英国人中进行 流行病学调查？教授在英国布拉福德进行了近 年的亚裔人群的流行病学调查和临床研究，布拉福德有 的人口有巴基斯坦血统。通过筛查胸部 线，获取内脏转位的发生率，进而推算出 的发病率。由于在人群调查中还有一部分患者未能确诊 ，因此认为亚裔英国人中 的发病率可能远不止 ，而是接近 。目前亚洲地区还没有确切的 发病率的数据。在近亲结婚率较高的国家，例如在穆斯林国家中，的发病率比预计值要高。在英国，所有怀疑 的患者都会被推荐到本诊断中心，每年接诊的患者约有 例左右，其中约有 的患者被最终诊断为 。因此 的发病率还是很低的。的诊断和鉴别诊断徐保平主任医师对 的诊断主要依靠电镜下观察纤毛的结构异常及纤毛的功能异常。纤毛结构异常有哪些？哪些纤毛功能异常可以诊断？教授至今已发现的纤毛结构异常至少有 种，包括动力臂缺失、变短或数目减少，放射辐缺失或变短，微管转位（中央微管缺失，外周微管向中央微管转位），中央鞘缺失，纤毛方向障碍，纤毛发育不全和基底异常等。其中最常见的结构异常是外动力臂缺失（图 ）。纤毛功能异常包括纤毛摆动频率和摆动方式异常。纤毛超微结构的异常可造成单个纤毛的运动模式异常，从而导致纤毛无法协同运动，如动力臂缺失可造成纤毛旋转和颤动，放射辐缺失时出现纤毛垂直方向的双相旋转，二联微管异位可造成纤毛呈“抓持”样运动等，微管转位时出现环形摆动。正常纤毛的摆动频率是（），若纤毛摆动频率 ，则认为异常。图 电镜下纤毛结构示外动力臂缺失（箭头所示）徐保平主任医师在尚未开展纤毛功能检查的医院，对临床高度怀疑 的患儿，一般是通过纤毛超微结构异常来诊断 。但是部分 患儿的纤毛结构可能是正常的，因此存在漏诊问题。的诊断流程是什么？如何进行纤毛功能检查？教授多数 患儿从新生儿期即出现症状，常见耳道流脓、鼻腔脓性分泌物、咳嗽、咯痰和咯血，严重时出现喘憋。除呼吸系统症状外，患儿还可出现多系统损害，如听力异常、脑积水、肠旋转不良、肾发育不全或不孕等。是一组基因遗传性疾病，包括 综合征、不动纤毛综合征和纤毛运动方向缺陷。其中 综合征占 的 ，由下列三联症组成：支气管扩张，鼻窦炎或鼻息肉，内脏转位（主要为右位心）。一般情况下可以依靠上述三联症进行临床诊断。对于有 临床表现的患儿，如有反复呼吸道感染、支气管扩张、鼻窦炎或中耳炎者，年龄 岁者可通过鼻 ，检测筛查 。如果患儿鼻 水平降低，再通过鼻毛刷活检，进行纤毛功能检查。对于纤毛功能异常的患儿，可进行纤毛结构检查。年龄 岁的患儿，因其不能配合鼻 测定，可直接进行鼻毛刷活检，检查纤毛的功能和结构。纤毛功能检查包括在显微镜下观察纤毛的摆动方式，观察并记录纤毛的摆动频率。若患儿纤毛摆动频率 ，则可除外 ，不需要再进行纤毛电镜检查；若纤毛摆动频率或摆动方式异常，如前所述，则需进行纤毛电镜检查。对于部分较复杂的病例，可进行纤毛上皮培养，通过观察培养纤毛的结构和功能明确 的诊断。纤毛培养非常费时，并且这项技术专业性很强，成功率在 。当然，也可以进行基因检查。目前发现与 相关的基因有 、和 。但是上述基因并不能解释所有 患儿。实际上，在临床工作中很少采用基因检查诊断 。徐保平主任医师鼻 检测可用于筛查 的机制是什么？敏感度和特异度如何？这项检查是如何进行的？文献报道囊性纤维化（）患者的鼻 水平也很低，通过鼻 检测如何区分 和？对于年龄较小而不能配合鼻 检测的患儿怎样进行筛查？教授 是由呼吸道黏膜上皮产生的，鼻腔 的浓度很高，相比之下，下呼吸道的 水平就非常低了。很多研究表明 患儿鼻 水平明显降低。根据临床经验，鼻 水平正常的 患儿是很少见的。但也有研究认为 患儿鼻 水平可以是正常的。因此鼻 检测只能作为 的筛查试验，而不能作为确诊 的检查。鼻 检测时需要让患儿深吸气并屏住呼吸，然后测定其鼻腔气体中的 水平。因此年龄较小的儿童或婴儿无法进行此项检查，目前也没有其他的筛查试验。目前尚不清楚 患儿鼻 降低的确切机制。西班牙巴塞罗那的一项研究表明，以 作为鼻 检测的界值点，其诊断 的敏感度为 ，特异度为 。患儿鼻 水平也是降低的，通过鼻 检测并不能区分 和 。徐保平主任医师在诊断 时最重要的问题是排除继发性纤毛运动障碍。有研究表明，在纤毛结构异常中最有诊断意义的是动力臂变短或缺失，纤毛方向（，）可辅助诊断 。根据纤毛结构或纤毛功能检查，如何区分原发性和继发性纤毛运动障碍？教授本诊断中心研究发现纤毛上皮破坏越严重的标本，其纤毛摆动频率越低，同时其运动障碍评分也越高。因此若患儿的纤毛上皮破坏较严重，是无法判断其为原发性还是继发性纤毛运动障碍的。在这种情况下，通常进行纤毛培养，大约需要 周时间，之后重新检查培养纤毛，如果纤毛结构正常，就可排除 ，而认为是继发性纤毛运动障碍。对于纤毛上皮基本正常的患儿，如果其纤毛摆动频率是正常的，就可排除 。既往研究认为，纤毛运动方向异常通常预示着原发性纤毛运动障碍，而最有诊断意义的纤毛结构异常是动力臂变短或缺失。但 年本诊断中心有 例纤毛运动方向异常的患儿，在感冒治愈 周后复查鼻黏膜活检时，发现鼻黏膜上皮纤毛摆动是正常的，从而排除 的诊断。此外还发现在内动力臂缺失的患儿中，复查纤毛活检时有近 的患儿纤毛结构恢复正常。因此，对于内动力臂缺失时需重复活检以确定是否能诊断为 。如果是外动力臂缺失，结合患儿的临床表现（如鼻部症状、肺脏表现），一般可认为是 ，但也需重复活检。徐保平主任医师纤毛运动障碍评分是如何进行的？教授纤毛运动障碍评分主要是通过有经验的医生观察纤毛摆动频率降低和运动障碍的程度得到的。这是一种很简单的评分方式，分表示正常，分数越高表示运动障碍越严重。郎志奇副主任医师部分检测标本在电镜下纤毛结构是正常的，但纤毛数量很少，这种现象有诊断意义吗？教授纤毛数量明显减少，大多数是由于感染或炎症反应引起的继发性改变，但也可能是一种不典型的 。本诊断中心收治了 例下呼吸道黏膜重复活检均提示纤毛数量明显减少的患儿，病情都十分严重，从鼻、耳到肺都有很严重的病变，其中 例合并有脑积水，例在 岁时进行了肺移植治疗。本诊断中心认为该 例患儿均是 。但是这种情况是非常罕见的，因此诊断时应慎重，这部分患儿需要做基因检查。徐保平主任医师某些疾病也可以造成纤毛功能或结构的异常。在临床工作中发现部分鼻炎患儿鼻纤毛结构或功能是异常的，但是下呼吸道纤毛是正常的。鼻炎或上呼吸道感染的患儿何时取鼻黏膜标本更为合适？教授上呼吸道感染或鼻炎患儿会出现继发性纤毛功能或结构异常，因此在其发病后 周不进行鼻黏膜毛刷活检，但其下气道纤毛结构未破坏，进行支气管镜活检可能更合适。但是支气管镜检查在操作上更复杂，技术要求更高，创伤性相对较大。特别需要注意的是，呼吸道合胞病毒是一种对上皮损害较大的病毒。本诊断中心之前的研究发现，急性呼吸道合胞病毒感染患儿的纤毛上皮需要近 周的时间才能完全恢复正常。申昆玲教授腺病毒和麻疹病毒都可造成很严重的肺损害，而且也是导致闭塞性细支气管炎的主要病原体。在很多支原体肺炎患儿中发现支气管内存在黏液栓，甚至可以出现塑型。是否上述感染对呼吸道上皮的损害更严重？教授本诊断中心收治的腺病毒或麻疹病毒感染的病例很少，英国支原体肺炎患者也较少，因此没中国循证儿科杂志 年 月第 卷第 期有这方面的研究。智利目前有对腺病毒的相关研究。腺病毒和麻疹病毒会造成呼吸道纤毛上皮的破坏。一些感染如肺炎链球菌患儿，尽管使用恰当的抗生素治疗，仍有许多患儿死亡。本诊断中心进行体外试验研究发现，抗生素治疗后肺炎链球菌释放出大量的肺炎球菌自溶酶，这些毒素的大量释放几乎瞬间可以杀死纤毛，并损伤和破坏纤毛下的细胞。所以肺炎链球菌感染的患儿使用抗生素可能会使病情恶化，当然这还处于研究阶段。的治疗申昆玲教授目前 患儿缺乏特效治疗，主要是针对黏液清除，预防呼吸道感染，治疗细菌性呼吸道感染、鼻窦炎和中耳炎。体位引流和咳嗽训练可辅助痰液排出。在您的诊断中心，患儿接受哪些治疗？是否还有其他更好的治疗方案？教授本诊断中心 患儿也主要接受申教授提到的治疗。很多年前有学者提出雾化吸入精氨酸可增加鼻 水平，增加 患儿纤毛的摆动频率和黏膜纤毛清除功能，因为精氨酸是 的前体。在 医院最初的研究提示这一治疗可能有效，但本诊断中心在精氨酸对纤毛摆动频率和方式的研究中发现，这一治疗只对内动力臂缺失的患儿有效，而对其他类型的 患儿无效。随着分子生物学的研究进展，基因治疗可能成为现实。最近有研究使用一种慢病毒载体转载 缺陷患者培养的气道上皮，使不动的纤毛恢复正常的摆动，使缺失的外动力臂再现。这一研究结果令人欢欣鼓舞，这是 患儿基因治疗的第一步。申昆玲教授非常高兴与 教授共同讨论儿童 的相关问题，受益匪浅，希望能给予中国的儿科医生一定的启示，以指导临床实践。（收稿日期：修回日期：）（本文编辑：张萍）首都医科大学附属北京儿童医院 年国家级继续医学教育项目（第一批）项目名称项目编号负责人学分举办日期儿科高级生命支持培训班 钱素云 月 日全国儿科内分泌遗传代谢性疾病论坛及学习班 巩纯秀 月 日第九届小儿神经系统疾病新进展及遗传代谢病学习班 方方 月 日全国儿童风湿免疫性疾病学习班 李彩凤 月 日小儿脑瘫的康复护理新进展 唐彩云月 日儿童眼科新技术新进展学习班 于刚月 日儿童血液净化护理技术培训班 刘莉月 日全国儿童皮肤病诊疗进展学习班 马琳 月 日第十届全国儿科医学教育研讨会 李仲智 月 日全国儿童呼吸系统疾病新进展学习班 申昆玲 月 日小儿麻醉学习班 张建敏 月 日广州市妇女儿童医疗中心儿科学 年国家级继续医学教育项目（第一批）项目名称项目编号负责人学分举办日期超声多普勒高危妊娠监护培训 傅静月 日遗传代谢病诊治进展学习班 刘丽月 日小儿免疫性疾病研讨班 曾华松月 日中美产科麻醉与镇痛高峰论坛 宋兴荣 月 日新生儿药物治疗矛盾与对策 周伟月 日围产高危儿系统管理新进展学习班 宋燕燕月 日儿童血管瘤与血管畸形综合诊治进展 张靖月 日 ，