干细胞治疗薄型子宫内膜的研究进展.pdf

334.D0I:10.12280/gjszjk.20230085干细胞治疗薄型子宫内膜的研究进展国际生殖健康/计划生育杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第4期JIntReprodHealth/FamPlan，Ju l y 2 0 2 3，Vo l.42 No.4综述熊书云，孙可丰,李钰珂，许莹鸿，刘明浩【摘要】子宫内膜过薄会影响子宫内膜容受性,从而降低育龄期女性胚胎着床率、临床妊娠率及活产率，甚至导致不孕症。薄型子宫内膜的治疗方式众多，但疗效欠佳。近年来，干细胞作为一种潜在的基于细胞的治疗方法受到越来越多的关注，其具有较低的免疫原性以及更高的自我更新和分化能力等优势，是一种很有前景的细胞替代疗法。研究表明,移植经血、子宫内膜、骨髓、脂肪及脐带等不同来源的干细胞可以有效促进薄型子宫内膜形态和功能的恢复。干细胞治疗薄型子宫内膜虽然有巨大的潜力，但同时也存在着移植率低、肿瘤形成、纯化及制备等问题。综述不同来源的干细胞在薄型子宫内膜临床试验中的应用。【关键词】干细胞；干细胞移植；子宫内膜；不育，女（雌)性；妊娠率；治疗Research Progress of Stem Cell Therapy for Thin Endometrium XIONG Shu-yun,SUN Ke-feng,LI Yu-ke,XU Ying-hong,LIU Ming-hao.Heilongjiang University of Chinese Medicine,Harbin 150040,China(XIONG Shu-yun,LI Yu-ke,XU Ying-hong,LIU Ming-hao);Department of Gynecology,First Affliated Hospital,HeilongjiangUniversity of Chinese Medicine,Harbin 150036,China(SUN Ke-feng)Corresponding author:SUN Ke-feng,E-mail:Abstract Thin endometrium can affect endometrial receptivity,thereby reducing the embryo implantationrate,clinical pregnancy rate and live birth rate of women of childbearing age,which even leads to infertility.Thereare many treatments for thin endometrium,but the efficacy is not ideal.In recent years,stem cells have attractedmore and more attention as a potential cell-based therapy,as a promising cell replacement therapy due to itsadvantages of lower immunogenicity and higher self-renewal and differentiation ability.Studies have shown thatthe transplantation of stem cells from different sources,such as menstrual blood,endometrium,bone marrow,adipose tissue and umbilical cord,can effectively promote the recovery of thin endometrium morphology andfunction.Although stem cells have great potential in the treatment of thin endometrium,there are also someproblems such as low transplantation rate,tumor formation possibility,purification and preparation dfficulty.Thisarticle reviews the clinical trials of stem cells from different sources in thin endometrium.Keywords Stem cells;Stem cell transplantation;Endometrium;Infertility,female;Pregnancy rate;Therapy(J Int Reprod Health/Fam Plan,2023,42:334-338)据统计，2 0 0 7 一2 0 2 0 年中国不孕症的发病率已从12%上升到18%,虽然辅助生殖技术的发展使不孕症得到了有效的治疗,但妊娠成功率却不高,其中一个重要的原因是子宫内膜过薄导致其容受性降低,不能维持正常的胚胎着床和妊娠。目前,薄型子宫内膜的定义尚未形成共识，但大多数专家将在黄体中期（排卵后6 10 天）或最大卵泡直径18 mm时,子宫内膜厚度 7 mm定义为薄型子宫内膜2。育龄期女性薄型子宫内膜的发病率为2.4%，当子宫内膜厚度 7 mm时，妊娠成功率为11%，远远低于30%基金项目：国家中医药管理局国家中医临床研究基地业务建设科研专项课题（JDZX2015057）；黑龙江省中医药科研项目(ZHY2022-130)作者单位：150 0 40 哈尔滨，黑龙江中医药大学（熊书云，李钰珂，许莹鸿,刘明浩)；黑龙江中医药大学附属第一医院妇科(孙可丰)通信作者：孙可丰，E-mail：4130 37 6 12 q q.c o m审校者40%的平均成功率3,这严重影响了妊娠结局。但是对于薄型子宫内膜的治疗，目前仍是一个巨大的挑战。而干细胞是一种未分化的原始细胞，具有良好的增殖能力及定向分化为受损组织原生细胞的潜力4。大量的动物或临床试验已经证实了干细胞可以在很大程度上有效改善子宫内膜厚度及妊娠结局5-8,这为薄型子宫内膜不孕症的治疗提供了新方向。因此，基于干细胞移植对子宫内膜再生的重要意义及其对难治性薄型子宫内膜不孕症的现实作用，本文就近年来不同来源的干细胞在薄型子宫内膜中的应用进行综述。1薄型子宫内膜1.1薄型子宫内膜的病因病理子宫内膜薄的原因众多,如口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂、氯米芬等药物治疗所导致的功能性薄型子宫内膜，大多在停药后可恢复；子宫内膜炎、子宫内膜结核引国际生殖健康/计划生育杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第4期JIntReprodHealth/FamPlan,July2023,Vol.42,No.4起的宫腔粘连、严重子宫腺肌病、反复宫腔操作等造成的器质性薄型子宫内膜，往往会因子宫内膜的基底层和血管受损，导致子宫内膜修复再生障碍，最终形成顽固性薄型子宫内膜；以宫腔形态正常，仅表现为内膜菲薄、容受性降低的原因不明性薄型子宫内膜在临床中也很多见9。此外,年龄也是形成薄型子宫内膜的一个因素,这可能与女性年龄增长，体内雌激素水平下降,影响子宫内膜的增殖有关。Miwa等10 早在2 0 0 9年就描述了薄型子宫内膜的病理生理特点：子宫血流阻抗高，腺上皮生长不良，血管内皮生长因子表达降低，血管发育不良。血管生长缺陷导致子宫内膜血供和氧供不足，不仅影响内膜的生长，导致薄型子宫内膜，还会影响着床窗期胚胎的植入。此外，有研究证实在薄型子宫内膜的增殖期,细胞衰老和胶原过度沉积以及与细胞增殖相关的基因表达降低导致了子宫内膜的生长缺陷，且巨噬细胞和自然杀伤(naturalkiller,NK）细胞数量的减少进一步加剧了子宫内膜变薄叫。还有研究表明，富含甘露糖的聚糖和含N-乙酰氨基乳糖（N-acetyllactosamine，LacNAc)的寡糖包括已被鉴定为MECA-79单克隆抗体(monoclonal antibodies,MAbs)潜在配体的Lewisy(Le)和含LacNAc-2型单位的聚糖)在薄型子宫内膜的上皮腔室中特异性表达,参与着床窗期与囊胚的相互作用,这种子宫内膜糖基化模式的改变，即上皮腔室的糖萼组成，可能与不孕女性薄型子宫内膜的容受性降低、胚胎反复种植失败相关2 。1.2薄型子宫内膜的治疗方法目前,薄型子宫内膜的治疗方法众多，包括激素相关治疗(如人绒毛膜促性腺激素、雌激素、促性腺激素释放激素激动剂及他莫昔芬等）、改善子宫内膜血流灌注的相关治疗（如低剂量阿司匹林、西地那非、左旋精氨酸、已酮可可碱、盆底神经肌肉电刺激等）、促进内膜细胞增殖或再生的治疗(如粒细胞集落刺激因子、生长激素、富血小板血浆等)13以及中医治疗等。然而即使联合运用了众多的治疗办法，一些子宫内膜菲薄的患者仍然没有改善。自从2 0 0 4年首次报道子宫内膜干细胞/祖细胞的存在以来,研究表明，子宫内膜的再生和修复与干细胞功能密切相关。因此,应用干细胞疗法增加子宫内膜厚度，恢复子宫内膜容受性,进而改善不孕症患者的妊娠结局已成为目前生殖医学研究的热点。2干细胞干细胞是一群未分化的原始细胞，具有广泛增335.殖（自我更新)并可分化为不同类型的细胞和组织的能力。根据不同的发育阶段，干细胞可分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞最初于小鼠囊胚的内部细胞团中发现，现可从包括人类在内的各种哺乳动物身上获得。胚胎干细胞可高度增殖，在一定条件下可向内、中、外三胚层细胞分化，但其致瘤性和伦理问题也不容忽视。成体干细胞存在于身体的所有组织中,尽管这些细胞通常处于静止、不分裂的状态，但它们具有高增殖潜力和分化成各种细胞类型的能力，可以取代组织内自然死亡的细胞,并生成新组织以应对损伤、疾病或定期维护4。因此,成体干细胞的应用成为近年来再生医学研究的主要方向。研究表明，薄型子宫内膜患者经干细胞治疗后，子宫内膜组织结构显著改善，腺体数量、子宫内膜厚度及内膜下微血管生成明显增加,纤维化面积减少，子宫内膜容受性和妊娠率有效提高15。目前主要用于治疗薄型子宫内膜的干细胞有经血干细胞(menstrual blood stem cells,MenSC)、子宫内膜间充质干细胞（endometrial mesenchymal stem cells,eMSC)、骨髓间充质干细胞（bone marrowmesenchymal stem cells,BMSC)、脂肪间充质干细胞(adipose-derived mesenchymal stem cells,ADMSC)、脐带间充质干细胞(umbilical cord mesenchymal stemcells,UC-MSC)。干细胞可通过增殖分化、旁分泌作用、免疫调节以及促血管生成等机制促进子宫内膜的修复再生，提高子宫内膜容受性，从而改善妊娠结局。这为薄型子宫内膜及其所导致的不孕症的治疗提供了新思路。3干细胞治疗薄型子宫内膜3.1MenSC MenSC来源于女性的月经血,因其提取对机体无痛无创、容易获得且无伦理争议等优点，近年来在促进子宫内膜的修复再生中应用广泛。Chang等为了评估MenSC宫内移植治疗子宫内膜的安全性将MenSC注入大鼠子宫浆膜层，按观察时间将模型大鼠分为急性组（注射3dMenSC)、亚慢性组（注射3个月MenSC)和慢性组（注射6 个月MenSC），监测相应的急性、亚慢性、慢性的毒性效应,并在大鼠体内和体外集落形成实验中研究MenSC的致瘤性,结果显示,与同周龄对照组相比,MenSC移植后未发生急性、亚慢性或慢性中毒、感染、肿瘤形成及子宫内膜异位症，这提示宫腔内移植MenSC用于子宫内膜治疗是安全的。Zhao等17 的研究表明,MenSC336可通过调控表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF)/Ras癌基因蛋白p21(Ras oncogene protein p21,Rasp21)通路调节子宫内膜上皮细胞的表型,控制其增殖、侵袭和凋亡,影响子宫内膜细胞的生长和分化、血管化以及纤维化,并影响体内胚胎的植入，其可作为MenSC治疗薄型子宫内膜的潜在靶点。此外，在Wang等18 建立的小鼠子宫内膜损伤模型中,与模型组和阴性对照组相比,MenSC组子宫内膜上皮细胞的增殖、迁移和管腔形成以及子宫内膜再上皮化显著增强；且免疫组织化学分析显示,MenSC治疗后，子宫内膜组织中白细胞分化抗原34（clusterofdifferentiation34,CD34）的表达及蛋白激酶B（A k t）和Bad蛋白的磷酸化明显增强，这提示MenSC可能是子宫内膜损伤修复的候选物质。但MenSC的应用也存在一些局限性,如MenSC的鉴定、分离、提取、制备过程复杂且没有形成统一的标准,因此今后应进一步革新其纯化及制备技术，制定指南式的标准，确保其安全性和有效性。3.2eMSC?eMSC是一种克隆性细胞,存在于子宫内膜独特的血管周围壁中；与骨髓、脂肪等组织来源分离的干细胞相比,eMSC可以通过更少的组织取样方法提取,并且eMSC在效能、增殖能力和对培养诱导分化的控制方面表现出更大的潜力19。在细胞实验中,赵蕾等2 0 将提取出的eMSC与不同浓度的17-雌二醇诱导培养5d后，经免疫细胞化学鉴定，人子宫内膜上皮细胞标志物细胞角蛋白（c y t o k e r a t i n，CK）、间质标志物波形蛋白（vimentin）与mRNA的表达均上调，提示不同浓度的17-雌二醇处理后eMSC可诱导分化为子宫内膜上皮细胞。在临床试验中,Tersoglio等2 1选取2 9例薄型子宫内膜、对雌激素低反应/无反应的反复种植失败患者,对其进行了eMSC移植，子宫内膜由治疗前的(5.2 41.2 4)mm增厚到治疗后的(9.930.7 7)mm,临床妊娠率达到7 9.31%（2 3/2 9），活产率为45.45%（10/2 2），持续妊娠率为2 4.14%（7/2 9）。这提示移植eMSC可显著增加子宫内膜厚度，并可以极大地改善体外受精结局。尽管eMSC在薄型子宫内膜治疗方面显示出了极大的潜力，但大部分研究都还停留在细胞实验或动物实验，涉及临床的大多也都是短期、单一、小样本的试验，因此呕需进行更多的中长期、多中心、大样本的试验来验证其在临床中的有效性。3.3BMSCBMSC是最早被发现和应用的干细胞，其在薄型子宫内膜治疗方面应用广泛且效果较为肯定。有研究报道,BMSC通过向内皮祖细胞国际生殖健康/计划生育杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第4期JIntReprodHealth/FamPlan,July2023,Vol.42,No.4(endothelial progenitor cells,EPC)传递并上调外泌体微小RNA-223-3p（m i c r o RNA-2 2 3-3p,m i R-2 2 3-3p），以竞争内源性RNA（c o mp e t i n g e n d o g e n o u sRNAs,ceRNA）依赖机制的方式降解EPC中的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-likereceptorfamily pyrin domain containing 3,NLRP3)，从而抑制脂多糖诱导的EPC死亡和炎症，促进EPC介导的血管生成,从而促进子宫内膜的恢复2 。另有研究报道,BMSC具有促进薄型子宫内膜大鼠子宫内膜细胞增殖的作用,其机制可能与上调雌激素受体、孕激素受体表达有关2 3。此外,在Jing等2 4 建立的大鼠薄型子宫内膜模型中,与对照组相比,血管内皮生长因子（v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t h f a c t o r,VECF）转染的BMSC组子宫内膜厚度显著增加，CK、v i m e n t i n、整合素v3及白血病抑制因子等子宫内膜容受性标志物的表达明显增强,且生育结果显示,其胚胎种植率也显著高于对照组。这表明BMSC移植不仅对子宫内膜的再生有促进作用，而且对子宫内膜容受性的改善和胚胎种植率的提高都有积极作用。尽管BMSC在临床中取得了较为理想的疗效,但也存在局限性，如细胞采集给供体带来的巨大痛苦和潜在的危险,以及对供体产生的不良心理影响2 5。且BMSC的自我更新和增殖能力受年龄因素影响较大2 6 ,限制了其在临床中的使用。3.4ADMSCADMSC可以通过抽脂等方式从脂肪组织中分离,与BMSC相似,其具有一定的分化能力，还有取材方便、来源广泛以及增殖速率快等优点2 7 。Yotsumoto等2 8 从小鼠皮下脂肪中分离出脂肪组织来源的再生细胞，主要包含ADMSC和部分血管成分细胞,并将其移植到薄型子宫内膜小鼠模型中，发现移植后的小鼠子宫内膜厚度、子宫内膜纤维化和胚胎着床得到改善,并且小鼠子宫中VEGF的表达增加。Han等2 9 同样报道,将人ADMSC/脱细胞人羊膜(acellular human amniotic membrane,AHAM)移植物移植到大鼠受损的子宫内膜，观察到子宫内膜厚度、子宫内膜腺体数量增加，子宫内膜容受性标志物白血病抑制因子(leukocyte inhibitorfactor,LIF)水平升高，以及血管生成素、VEGF等血管生成因子的表达上调，子宫内膜血管密度显著增加。Han等2 9 提出，ADMSC/AHAM修复受损子宫内膜组织的能力可能与其通过上调促血管生成因子的表达来促进血管生成的能力有关。另有研究报道了ADMSC通过调节免疫反应达到改善妊娠结局的作用。在RezaeiKahmini等30 建立的反复妊娠丢失小鼠模型中，在孕4.5d给国际生殖健康/计划生育杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第4期JIntReprodHealth/FamPlan,July2023,Vol.42,No.4容易流产的小鼠腹腔内注射ADMSC，结果证明ADMSC不仅可以减少CD49b+NK细胞在母胎界面的浸润，并可使子宫NK细胞下调干扰素的表达、上调白细胞介素-4(interleukin-4,IL-4)和IL-10的表达，从而调节其从炎症到抗炎的细胞因子谱，改善母胎界面的免疫微环境，促进胚胎的植人和妊娠的维持。尽管ADMSC在治疗薄型子宫内膜方面表现出良好的前景，但其仍局限于基础实验或动物实验，尚未在临床中广泛推广。3.5 UC-MSC UC-MSC存在于脐带组织中,可以不断地自我更新，并在一定条件下分化为构成人体组织和器官的一种或多种细胞类型;UC-MSC可分化为成骨细胞、软骨细胞和脂肪细胞,并具有分泌细胞因子的能力;UC-MSC的非侵人性获取和低免疫原性使其在临床应用中具有独特的优势31。Zhang等32 的研究表明，移植UC-MSC可改善薄型子宫内膜大鼠的子宫内膜厚度、腺体数量和胚胎着床数量，明显减轻纤维化程度；并且体外细胞实验显示UC-MSC能够向大鼠受损的子宫内膜间质细胞（endometrialstromal cells,ESC)迁移并促进ESC的增殖,从而促进薄型内膜的再生与修复。Zheng等3 将UC-MSC经腹腔注射到大鼠子宫，结果显示UC-MSC分化为子宫内膜上皮细胞、血管内皮细胞和雌激素受体细胞,这些细胞对血管形成和阻断纤维形成至关重要。这提示UC-MSC可通过促进子宫内膜血管的重构及抑制过度纤维化的形成,从而修复受损的子宫内膜，恢复子宫内膜容受性。此外,Zhang等4 选择因子宫内膜厚度5.5mm而取消冻融胚胎移植（frozen-thawedembryotransfer,FET)的薄型子宫内膜无反应的不孕症患者18 例,连续2 个月经周期将UC-MSC移植到宫腔内，结果显示，移植后3个月子宫内膜厚度由治疗前的（4.0 8 0.2 6)mm增加至治疗后的（5.8 7 0.7 7）mm;在15例进行FET的患者中3例妊娠,其中2 例成功分娩，1例于孕2 5周流产；2 例未行FET的患者中，1例移植UC-MSC后自然妊娠并正常分娩；且免疫组织化学分析显示,UC-MSC移植后，子宫内膜微血管密度增加,Ki-67蛋白、雌激素受体和孕激素受体表达上调，证明UC-MSC可以促进子宫内膜血管生成、增殖和分化,增强子宫内膜对激素的生物学反应。以上研究表明，UC-MSC不仅可以改善薄型子宫内膜的厚度、促进血管形成、抑制纤维化,还可以有效改善薄型子宫内膜不孕症的妊娠结局，这为薄型子宫内膜的治疗提供了新视野。然而,UC-MSC也存在其来源方面的伦理争议。337.4结语子宫内膜越薄，胚胎着床率和活产率可能就越低。薄型子宫内膜的病理病因尚不完全清楚，尽管采取了多种治疗方法,但效果有限。而研究证明，干细胞疗法在治疗薄型子宫内膜及其导致的不孕症方面存在巨大潜力。经血、子宫内膜、骨髓、脂肪及脐带等多种来源的干细胞可以通过促进细胞增殖分化、免疫调节、旁分泌等机制，提高子宫内膜容受性、改善妊娠结局。然而，尽管干细胞给薄型子宫内膜及其所致不孕症的治疗带来了巨大的希望，但仍面临肿瘤形成、价格高昂、没有统一的疗效评定标准等问题。此外，干细胞在体内外的存活、增殖、分化能力存在巨大的个体差异，且其涉及的信号通路错综复杂，具体机制尚未完全阐明。因此，仍需要进行大量的基础或临床试验，提高安全性和疗效,以更好地应用于薄型子宫内膜及其所致不孕症的临床治疗。参考文献1 Qiao J,Wang Y,Li X,et al.A Lancet Commission on 70 years ofwomens reproductive,maternal,newborn,child,and adolescenthealth in ChinaJJ.Lancet,2021,397(10293):2497-2536.doi:10.1016/S0140-6736(20)32708-2.2 刘路路，伍娟娟.补肾活血法治疗薄型子宫内膜不孕症的研究进展J.中医药信息，2 0 2 2,39(6)：8 1-8 4.doi:10.19656/ki.1002-2406.20220617.3 任军香，韩红敬.GnRH-a改善子宫内膜容受性机制的研究进展.中国妇产科临床杂志,2 0 2 2,2 3(6)：6 56-6 59.doi:10.13390/j.issn.1672-1861.2022.06.033.4Peng Y,Li J,Lin H,et al.Endogenous repair theory enrichesconstruction strategies for orthopaedic biomaterials:a narrativereviewJJ.Biomater Transl,2021,2(4):343-360.doi:10.12336/biomatertransl.2021.04.008.5Sapozhak IM,Gubar OS,Rodnichenko AE,et al.Application ofautologous endometrial mesenchymal stromal/stem cells increasesthin endometrium receptivity:a case reportJ.J Med Case Rep,2020,14(1):190.doi:10.1186/s13256-020-02515-5.6Ma H,Liu M,Li Y,et al.Intrauterine transplantation of autologousmenstrual blood stem cells increases endometrial thickness andpregnancy potential in patients with refractory intrauterineadhesionJ.J Obstet Gynaecol Res,2020,46(11):2347-2355.doi:10.1111/jog.14449.7Lee SY,Shin JE,Kwon H,et al.Effect of Autologous Adipose-Derived Stromal Vascular Fraction Transplantation on EndometrialRegeneration in Patients of Ashermans Syndrome:a Pilot StudyJ.Reprod Sci,2020,27(2):561-568.doi:10.1007/s43032-019-00055-y.8Wang G,Ren C,Jiang J.Effects of bone marrow mesenchymal stemcells on repair and receptivity of damaged endometrium in ratsJ.JObstet Gynaecol Res,2021,47(9):3223-3231.doi:10.1111/jog.33814888.9丛日敏，王丽，于月新.薄型子宫内膜的治疗研究进展 长春中医药大学学报，2 0 2 2,38(9)：10 58-10 6 2.doi:10.13463/ki.cczyy.2022.09.027.10 Miwa I,Tamura H,Takasaki A,et al.Pathophysiologic features ofthin endometriumJ.Fertil Steril,2009,91(4):998-1004.doi:10.1016/j.fertnstert.2008.01.029.11 Lv H,Zhao G,Jiang P,et al.Deciphering the endometrial niche ofhuman thin endometrium at single-cell resolution J.Proc NatlAcad Sci U S A,2022,119(8):e2115912119.doi:10.1073/pnas.2115912119.12 Ziganshina MM,Dolgushina NV,Kulikova GV,et al.Epithelialapical glycosylation changes associated with thin endometrium inwomen with infertility-a pilot observational study J.Reprod BiolEndocrinol,2021,19(1):73.doi:10.1186/s12958-021-00750-z.13 Liu KE,Hartman M,Hartman A.Management of thin endometriumin assisted reproduction:a clinical practice guideline from theCanadian Fertility and Andrology Society J.Reprod BiomedOnline,2019,39(1):49-62.doi:10.1016/j.rbmo.2019.02.013.14 Cable J,Fuchs E,Weissman I,et al.Adult stem cells andregenerative medicine-a symposium report J.Ann N Y Acad Sci,2020,1462(1):27-36.doi:10.1111/nyas.14243.15 Zhang S,Wang D,Yang F,et al.Intrauterine Injection of UmbilicalCord Mesenchymal Stem Cell Exosome Gel Significantly Improvesthe Pregnancy Rate in Thin Endometrium RatsJJ.Cell Transplant,2022,31:9636897221133345.doi:10.1177/09636897221133345.16(Chang QY,Zhang SW,Li PP,et al.Safety of menstrual blood-derived stromal cell transplantation in treatment of intrauterineadhesionJJ.World J Stem Cells,2020,12(5):368-380.doi:10.4252/wjsc.v12.i5.368.17 Zhao M,Chi F,Zhang T,et al.Human menstrual blood-derivedmesenchymal stem cells regulation of the EGF/Ras p21 pathway asa potential therapeutic target for thin endometrium J.Ann TranslMed,2021,9(18):1476.doi:10.21037/atm-21-4652.18 Wang X,Wang C,Cong J,et al.Regenerative Potential ofMenstrual Blood-Derived Stem Cells and Platelet-Derived GrowthFactor in Endometrial InjuryJ.Med Sci Monit,2020,26:e919251.doi:10.12659/MSM.919251.19 Hennes D,Rosamilia A,Werkmeister JA,et al.EndometrialSUSD2+Mesenchymal Stem/Stromal Cells in Tssue Engineering:Advances in Novel Cellular Constructs for Pelvic Organ ProlapseJ.J Pers Med,2021,11(9):840.doi:10.3390/jpm11090840.20走赵蕾，陈志芳，杜蓉，等.月经血子宫内膜间充质干细胞向子宫内膜上皮细胞分化的实验研究.中国妇产科临床杂志，2020,21(5):470-473.doi:10.13390/j.issn.1672-1861.2020.05.008.21 Tersoglio AE,Tersoglio S,Salatino DR,et al.Regenerative therapyby endometrial mesenchymal stem cells in thin endometrium withrepeated implantation failure.A novel strategy J.JBRA AssistReprod,2020,24(2):118-127.doi:10.5935/1518-0557.20190061.22 Liu Y,Zhang S,Xue Z,et al.Bone mesenchymal stem cells-derivedmiR-223-3p-containing exosomes ameliorate lipopolysaccharide-induced acute uterine injury via interacting with endothelial国际生殖健康/计划生育杂志2 0 2 3年7 月第42 卷第4期JIntReprodHealth/FamPlan，Ju l y 2 0 2 3,Vo l.42,No.4progenitor cellsJ.Bioengineered,2021,12(2):10654-10665.doi:10.1080/21655979.2021.2001185.23】孟庆宇，席瑾，夏良君，等.电针联合骨髓间充质干细胞注射对大鼠薄型子宫内膜雌、孕激素受体的影响.针刺研究,2 0 2 1，46(5):385-390.doi:10.13702/j.10000607.200971.24 Jing Z,Yi Y,Xi H,et al.Therapeutic Effects of VEGF Gene-Transfected BMSCs Transplantation on Thin Endometrium in theRat Model J.Stem Cells Int,2018,2018:3069741.doi:10.1155/2018/3069741.25 Zhou LN,Wang JC,Zilundu P,et al.A comparison of the use ofadipose-derived and bone marrow-derived stem cells for peripheralnerve regeneration in vitro and in vivo J.Stem Cell Res Ther,2020,11(1):153.doi:10.1186/s13287-02001661-3.26Babenko VA,Silachev DN,Danilina TI,et al.Age-RelatedChanges in Bone-Marrow Mesenchymal Stem CellsJJ.Cells,2021,10(6):1273.doi:10.3390/cells10061273.27刘姝岑，朱雪红，宾力，等.间充质干细胞在子宫内膜损伤修复中的机制研究进展.江苏大学学报（医学版）,2 0 2 3,33(1)：84-92.doi:10.13312/jissn.1671-7783.y220008.28 Yotsumoto F,Iwaguro H,Harada Y,et al.Adipose tissue-derivedregenerative cells improve implantation of fertilized egs in thinendometriumJJ.Regen Med,2020,15(7):1891-1904.doi:10.2217/rme-2020-0037.29 Han X,Ma Y,Lu X,et al.Transplantation of Human Adipose StemCells Using Acellular Human Amniotic Membrane ImprovesAngiogenesis in Injured Endometrial Tissue in a Rat IntrauterineAdhesion ModelJ.Cell Transplant,2020,29:963689720952055.doi:10.1177/0963689720952055.30 1Rezaei Kahmini F,Shahgaldi S,Moazzeni SM.Mesenchymal stemcells alter the frequency and cytokine profile of natural killer cellsin abortion-prone miceJ.J Cell Physiol,2020,235(10):7214-7223.doi:10.1002/jcp.29620.31 Xie Q,Liu R,Jiang J,et al.What is the impact of human umbilicalcord mesenchymal stem cell transplantation on clinical treatment?J.Stem Cell Res Ther,2020,11(1):519.doi: