依折麦布辛伐他汀片说明书(中文).pdf

0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)1核准日期：2009 年 4 月 15 日 修改日期：2011 年 5 月 25 日 依折麦布辛伐他汀片说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】通用名称：依折麦布辛伐他汀片 商品名称：葆至能/VYTORIN 英文名称：Ezetimibe and Simvastatin Tablets 汉语拼音：yizhemaibu xinfatating pian【成份】本品为复方制剂，其组份为：VYTORIN 10/10 依折麦布 10 mg 和辛伐他汀 10 mg VYTORIN 10/20 依折麦布 10 mg 和辛伐他汀 20 mg VYTORIN 10/40 依折麦布 10 mg 和辛伐他汀 40 mg【性状】白色至类白色胶囊形压片，双面凸形，并依规格不同有刻痕 VYTORIN 10/10:311，VYTORIN 10/20:312，VYTORIN 10/40:313【适应症】原发性高胆固醇血症原发性高胆固醇血症 本品适用于原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症或混合性高脂血症患者饮食控制以外的辅助治疗。本品可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白 B（Apo B）、甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）水平，并能升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。纯合子家族性高胆固醇血症（纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）本品适用于降低 HoFH 患者的 TC 和 LDL-C 水平。本品可作为其他降脂治疗（例如 LDL血浆分离置换法）的辅助疗法；或其他降脂治疗无效时用于降低 HoFH 患者的 TC 和 LDL-C 水平。0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)2【规格】VYTORIN(10/10),每片含 10mg 依折麦布及 10mg 辛伐他汀 VYTORIN(10/20),每片含 10mg 依折麦布及 20mg 辛伐他汀 VYTORIN(10/40),每片含 10mg 依折麦布及 40mg 辛伐他汀【用法用量】剂量和用法剂量和用法 患者在接受本品治疗前和治疗过程中，应保持标准的低胆固醇饮食。按照患者的基线 LDL-C水平、推荐的治疗目标以及患者的反应，剂量应个体化。本品为每日一次，晚上服用，可空腹或与食物同时服用。本品剂量范围为每日 10/10 mg 至每日 10/80 mg。一般推荐的起始剂量为每日 10/20 mg。对于不要求积极降低 LDL-C 的患者，起始剂量可为每日 10/10 mg。对于需要大幅度降低 LDL-C（大于 55%）的患者，起始剂量可为每日 10/40 mg。一般在初始治疗或调整剂量 2 周后需测定血脂水平，必要时应调整剂量。对接受其他伴随治疗或肾功能受损的患者的推荐剂量如下。纯合子家族性高胆固醇血症的剂量纯合子家族性高胆固醇血症的剂量 纯合子家族性高胆固醇血症患者的推荐剂量为每日 10/40 mg 或 10/80 mg，晚上服用。对于这类患者，本品可作为其他降脂治疗（LDL 血浆分离置换法）的辅助疗法，或在其他降脂治疗无效时使用。药物在肝功能不全患者中的应用药物在肝功能不全患者中的应用 轻度肝功能不全患者不需要调整剂量（见【注意事项】肝功能不全）肝功能不全）药物用于肾功能不全患者药物用于肾功能不全患者 轻度或中度肾功能不全患者无需调整剂量。然而，对于严重肾功能不全的患者,除非患者已经对 5mg 或更高剂量的辛伐他汀耐受，否则不应使用本品。当这些患者服用本品时应给予警示并应密切监测。(见【药代动力学】及【注意事项】肌病/横纹肌溶解)药物在老年患者中的应用药物在老年患者中的应用 老年患者不需要调整剂量(见【药代动力学】特殊人群)与胆酸螯合剂合用与胆酸螯合剂合用 应在服用胆酸螯合剂之前 2 小时以上或在服用以后 4 小时以上才能服用本品。(见【药物相互作用】)。0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)3服用环孢菌素或达那唑的患者服用环孢菌素或达那唑的患者 对服用环孢菌素时开始使用本品的患者，应给予警示。对于服用环孢菌素或达那唑的患者，除非患者已经对 5mg 或更高剂量的辛伐他汀耐受，否则不应使用本品。本品剂量不能超过每日10/10 mg。服用胺碘酮或维拉帕米的患者服用胺碘酮或维拉帕米的患者 对于正在服用胺碘酮或维拉帕米的患者，本品的每日剂量不能超过 10/20 mg（见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【注意事项】药物相互作用药物相互作用，其他药物相互作用）。与其他降脂疗法合用的患者与其他降脂疗法合用的患者 本品与贝特类药物联合应用的安全性和有效性尚未确立，故应避免本品与贝特类药物联合应用。（见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【注意事项】药物相互作用，其他药物相互作用）。辛伐他汀与贝特类药物(尤其是吉非罗齐)合用时，会增加肌病的风险。因此，尽管不推荐，如果本品与吉非罗齐联合使用，剂量不应该超过每天 10/10 mg.。（见【注意事项】肌病/横纹肌溶解和【注意事项】药物相互作用药物相互作用，其他药物相互作用）。【不良反应】在本品国外临床研究中，对大约 12，000 名使用 VYTORIN（或与 VYTORIN 等效的依折麦布与辛伐他汀联合使用）的患者进行了安全性评价。患者普遍对本品耐受性良好。以下是服用本品患者（n=2404）报告的常见的（发生率1/100,1/10）或不常见的（发生率1/1000,1/100）以及发生率高于安慰剂组（N=1340）与药物相关的不良事件：各类检查：常见的：ALT 和/或 AST 升高；血液 CK 升高。不常见的：血液胆红素升高；血液尿酸升高；-谷氨酰转肽酶升高；国际标准化比值升高；出现蛋白尿；体重下降。神经系统异常：不常见的：头晕；头痛。消化系统异常：不常见的：腹痛；腹部不适；上腹部疼痛；消化不良；肠胃气胀；恶心；呕吐。皮肤和皮下组织异常：不常见的：瘙痒；皮疹。0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)4肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：不常见的：关节疼痛；肌肉痉挛；肌肉无力；肌肉与骨骼不适；颈部疼痛；肢体疼痛。全身性障碍和用药部位异常：不常见的：虚弱；疲劳；全身不适；外周性水肿。精神异常：不常见的：睡眠异常。据报告下述常见（发生率1/100,1/10）或不常见（发生率1/1000,3 X ULN)的发生率（95%CI）分别为，单独使用非诺贝特 4.5%（1.9，8.8）；依折麦布与非诺贝特联用 2.7%（1.2，5.4）。胆囊切除术的发生率分别为，单独使用非诺贝特 0.6%(0.0,3.1)；依折麦布与非诺贝特联用 1.7%(0.6,4.0)（见【注意事项】）。本试验中各组均未达到 CPK 10 X ULN。实验室检查实验室检查 在采用合并用药的对照临床试验中，服用本品的患者发生有临床意义的血清转氨酶水平的升高（ALT 和/或 AST 正常值上限的 3 倍）的比例为 1.7%。患者一般无症状，且与胆汁淤积无关。中止治疗或继续治疗后，血清转氨酶水平可恢复到基线水平（见【注意事项】）。服用本品患者中，出现肌酸激酶（CK）水平有临床意义增高（正常值上限的 10 倍）的患者占 0.2%。其他降脂治疗伴随使用其他降脂治疗伴随使用 在辛伐他汀与消胆胺伴随使用的对照临床试验中,伴随治疗中没有特殊的不良反应被观察到。不良反应发生仅限于那些之前报道的辛伐他汀和消胆胺的不良反应.青少年患者青少年患者(10-17 岁岁)在对 10-17 岁杂合子家族性高胆固醇血症(n=175)的青春期男孩和女孩(至少在月经初潮后 1年)进行的 48 周对照研究中,以辛伐他汀(10-40mg/天)治疗组的安全性和耐受性与安慰剂组大致相似,在两组中最常见的不良事件是上呼吸道感染,头痛,腹痛,和恶心(见【药代动力学】特殊人群和【儿童用药】)【禁忌】对本品活性成份或任一成份过敏的患者。活动性肝病，或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者。（见【注意事项】肝酶）妊娠期和哺乳期患者。动脉粥样硬化呈慢性的进程，在妊娠期间暂时中止降脂药治疗对原发性高胆固醇血症导致的长期风险影响较小。此外，胆固醇及其生物合成的前体物质是胚胎发育(包括类固醇的合成和细胞膜的形成)的重要原料。由于 HMG-CoA 还原酶抑制剂如辛伐他汀具有减少胆固醇及其前体物质合成的作用，因此本品禁用于妊娠和哺乳期妇女。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品。如果患者在服用本品期间怀0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)7孕，应立即停止使用本品，且应被告知本品对胎儿的潜在危害（见【妊娠和哺乳期妇女用药】）。【注意事项】肌病肌病/横纹肌溶解症横纹肌溶解症 如同其他的 HMG-CoA 还原酶抑制剂，辛伐他汀偶可引起肌病，表现为肌痛、触痛或乏力，伴肌酸激酶（CK）水平超过正常值上限的 10 倍（10ULN）；有时肌病可表现为横纹肌溶解症，并可伴有或不伴有继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭；罕有死亡发生。肌病的风险随血浆中HMG-CoA 还原酶抑制剂浓度的增高而加大。可预知的引起肌病的因素包括老龄（65 岁），女性，未控制的甲状腺机能减退及肾功能不全。由于本品含有辛伐他汀，当本品与下述药物同时应用时会增加肌病由于本品含有辛伐他汀，当本品与下述药物同时应用时会增加肌病/横纹肌溶解症的风险：横纹肌溶解症的风险：CYP3A4（细胞色素（细胞色素 P450 3A4 酶）强抑制剂酶）强抑制剂:伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素,HIV 蛋白酶抑制剂或奈法唑酮，特别是在服用较高剂量的本品时（见【药物相互作用】）。其他药物其他药物:吉非罗齐、其他贝特类药物吉非罗齐、其他贝特类药物，特别是在服用较高剂量的本品时。在一项研究中，184 名患者联合使用 VYTORIN 10/20mg/天和非诺贝特 160mg/天达 112 周，没有关于肌病的报告（见【药物相互作用】）。环孢菌素或达那唑，特别是在服用较高剂量的本品时环孢菌素或达那唑，特别是在服用较高剂量的本品时（见【药物相互作用】）。胺碘酮与较高剂量的本品合用胺碘酮与较高剂量的本品合用 在一项正在进行的临床试验中，服用辛伐他汀 80 mg 和胺碘酮的患者中，报告有 6%的患者发生肌病。钙通道阻滞剂 钙通道阻滞剂 维拉帕米与较高剂量的本品联用维拉帕米与较高剂量的本品联用（见【药物相互作用】）。地尔硫卓与较高剂量的本品联用：地尔硫卓与较高剂量的本品联用：在一项临床试验中，辛伐他汀 80mg 导致发生肌病的风险轻微增加。在临床试验中，服用辛伐他汀 40mg 的同时无论是否合用地尔硫卓，病人发生肌病的危险性相似。(见【药物相互作用】)。氨氯地平与较高剂量的本品联用氨氯地平与较高剂量的本品联用：在一项临床试验中，同时服用氨氯地平和辛伐他汀80mg导致发生肌病的风险轻微增加。服用辛伐他汀 40mg 的病人同时服用氨氯地平时，肌病风险未增加(见【药物相互作用】)。0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)8夫西地酸：夫西地酸：同时接受夫西地酸和本品治疗的患者，发生肌病的风险增加。烟酸（烟酸（1g/天）天）（见见【注意事项注意事项】：与单独使用可引起肌病的降脂药物的相互作用）。如同其他的如同其他的 HMG-CoA 还原酶抑制剂，肌病还原酶抑制剂，肌病/横纹肌溶解的风险与辛伐他汀的剂量相关。横纹肌溶解的风险与辛伐他汀的剂量相关。临床试验中，辛伐他汀用于 41413 名患者中，其中 24747 名患者（约占 60%）进行中期随访至少 4年。在严密监控患者，且不使用可能发生相互作用的药物的临床试验中，辛伐他汀剂量为 20 mg时的肌病发生率约 0.03%；剂量为 40 mg 时约 0.08%；剂量为 80 mg 时约 0.61%。在一项临床试验中，有心肌梗死病史的患者接受本品 80mg/天的治疗（平均随访 6.7 年），肌病发生率约为 1.0%，接受 20mg/天治疗的患者肌病发生率为 0.02%。大约一半的肌病病例发生在接受治疗的第一年。之后每年的肌病发生率约为 0.1%。因此：因此：1.应避免本品与应避免本品与 CYP3A4 抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、抑制剂（如伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、泰利霉素、HIV蛋白酶抑制剂、或奈法唑酮）合用。蛋白酶抑制剂、或奈法唑酮）合用。如果临床上必须使用伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素或泰利霉素时，在此期间应暂停服用本品。除非联合治疗的益处大于增加的风险，否则应避免本品与其他治疗剂量的 CYP3A4 抑制剂药物同时应用。2.本品与贝特类药物（非诺贝特除外）（非诺贝特除外）联合应用的安全性和有效性尚未确立，故应避免本品与贝特类药物（非诺贝特除外）联合应用故应避免本品与贝特类药物（非诺贝特除外）联合应用。服用本品剂量超过 10/20mg/天，未对非诺贝特进行研究。由于单独服用非诺贝特可导致肌病，故应谨慎联合使用辛伐他汀和非诺贝特。一项为期 12 周的研究中，184 位患者同时服用本品10/20mg/天非诺贝特 160mg/天，具有较好的耐受性，另一项为期 12 周的研究中，411 名患者同时服用本品 10/20mg/天以及非诺贝特 160mg/天，同样具有较好的耐受性。辛伐他汀与贝特类药物（特别是吉非罗齐）合用时，会增加肌病的风险。除非辛伐他汀与吉非罗齐合用的临床益处大于由此所增加的风险，否则应避免联合使用。对于应用吉非罗齐的患者，辛伐他汀的每日剂量不能超过 10 mg。因此，尽管不推荐，如果联合使用本品与吉非罗齐，患者每日剂量不能超过因此，尽管不推荐，如果联合使用本品与吉非罗齐，患者每日剂量不能超过 10/10 mg。3.对于正在联合使用环孢菌素或达那唑的患者，本品每日剂量不能超过对于正在联合使用环孢菌素或达那唑的患者，本品每日剂量不能超过 10/10 mg。除非本品与这些药物合用的临床益处大于由此所增加的风险，否则应避免联合使用。对应用环孢菌素患者，开始使用本品时应谨慎对应用环孢菌素患者，开始使用本品时应谨慎（见【药物相互作用】）。4.对于正联合应用胺碘酮或维拉帕米的患者，本品每日剂量不能超过对于正联合应用胺碘酮或维拉帕米的患者，本品每日剂量不能超过 10/20 mg。除非临床益。除非临床益0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)9处大于由此所增加的肌病危险，与胺碘酮或维拉帕米联合使用时，本品每日的剂量应避免超过处大于由此所增加的肌病危险，与胺碘酮或维拉帕米联合使用时，本品每日的剂量应避免超过10/20 mg。5.与地尔硫卓联合应用时，本品的剂量不应超过每天 10/40mg，除非带来的临床获益超过肌病增加的危险。6.氨氯地平与本品 10/80mg 同时使用时应谨慎，因为联合应用时发生肌病的风险有轻微增加。7.5.与地尔硫卓联合应用时，本品的剂量不应超过每天 10/40mg，除非带来的临床获益超过肌病增加的危险。6.氨氯地平与本品 10/80mg 同时使用时应谨慎，因为联合应用时发生肌病的风险有轻微增加。7.在辛伐他汀与调脂剂量的烟酸（1g/天）联合使用时观察到了肌病/横纹肌溶解病例。一项正在中国、英国和斯堪的纳维亚进行的双盲、随机心血管结果试验中，一项由独立安全监测委员会发布的中期分析显示，在大约 4700 例接受辛伐他汀 40mg 或依折麦布/辛伐他汀 10/40mg 与缓释烟酸/拉罗匹仑 2g/40mg 联合治疗的英国/斯堪的纳维亚患者中，肌病的发生率与辛伐他汀 40mg临床试验数据库报告的总发生率相似（0.08%）。然而，在同一治疗组大约 3900 例中国患者中，发生率高于预期（约 0.9%）。在对照组（安慰剂加辛伐他汀 40mg 或依折麦布/辛伐他汀 10/40mg）的 8600 例中国、英国或斯堪的纳维亚患者中，肌病风险未增加。依折麦布对于肌病发生率的增加无明显影响。由于中国患者中的肌病发生率高于非中国患者，因此在对中国患者进行本品（特别是剂量为 10/40mg 或更高时）与调脂剂量的烟酸（1g/天）或含烟酸的药物联合使用时应谨慎。由于肌病风险呈剂量相关性，因此不推荐中国患者将本品 10/80mg 与调脂剂量的烟酸（1g/天）或含烟酸的药物同时使用。尚不清楚在其他亚裔人群中，联合应用的肌病风险是否会增加。8.同时服用夫西地酸和本品的病人应该密切监测，可能要考虑暂时中止本品的治疗。9.所有病人在开始本品治疗或增加本品的剂量时，要告知病人肌病的危险。若有任何不能解释的肌肉痛、触痛或乏力时，要及时报告。如果诊断或可疑为肌病，要立即中止本品的治疗。.同时服用夫西地酸和本品的病人应该密切监测，可能要考虑暂时中止本品的治疗。9.所有病人在开始本品治疗或增加本品的剂量时，要告知病人肌病的危险。若有任何不能解释的肌肉痛、触痛或乏力时，要及时报告。如果诊断或可疑为肌病，要立即中止本品的治疗。存在这些症状，和 CK 水平大于正常上限的 10 倍提示为肌病。在多数病例中，当病人及时中止治疗后，肌肉症状和 CK 增加会恢复。开始用本品治疗或增加剂量的病人，要定期测定 CK 水平。建议对剂量递增到 10/80mg 的病人进行定期 CK 水平测定。但这样的监测不能保证防止肌病的发生。10.许多使用辛伐他汀治疗发展为横纹肌溶解的病人病史复杂，包括肾功能不全，通常是长期糖尿病的后果。这样的病人在使用本品时应密切监测。用本品治疗的病人在进行择期大手术之前和任何其他比较严重的内科或外科情况变化下应暂时停用几天。肝酶肝酶 在联合应用依折麦布和辛伐他汀的临床对照试验中，曾观察到有转氨酶连续升高（正常上0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)10限 3 倍）的现象（见【不良反应】）。建议在应用本品之前进行肝功能检查之后可根据需要复查。对出现血清转氨酶水平升高的患者，应给予高度的关注，立即检查肝酶，且此后仍需频繁复查。如果转氨酶水平继续升高，特别当增至正常值上限的 3 倍时，应终止本品的使用。大量饮酒的患者和/或有肝病既往史的患者，使用本品应慎重。活动性肝病或原因不明的持续转氨酶升高的患者禁用本品。肝功能不全肝功能不全 由于增加依折麦布暴露对中重度肝功能不全患者的作用尚不清楚，故不推荐这些患者使用本品（见【药代动力学】患者特征特殊人群）贝特类药贝特类药 本品与贝特类药物（非诺贝特除外）合用的安全性和有效性尚未确立，应避免本品与贝特类药物（非诺贝特除外）合用（见【药物相互作用】）。非诺贝特非诺贝特 如果患者在服用本品与非诺贝特时出现可疑胆结石，应考虑进行胆囊检查以及选择其他调脂药物治疗（见【不良反应】及非诺贝特的使用说明书）。环孢菌素环孢菌素 服用环孢菌素的患者开始服用本品时应谨慎。对同时服用本品与环孢菌素的患者应监测环孢菌素浓度（见【药物相互作用】）。药物相互作用药物相互作用（也参见【药物相互作用】）本品本品 与 CYP3A4 的相互作用 下列 CYP3A4 强抑制剂可减少本品成份辛伐他汀的消除，从而增加了肌病的风险。（参见【注意事项】之肌病/横纹肌溶解、临床药理学、药代动力学和药物相互作用）。伊曲康唑 酮康唑酮康唑 红霉素红霉素 克拉霉素克拉霉素 泰利霉素泰利霉素 HIV 蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂 0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)11奈法唑酮奈法唑酮 大量的葡萄柚汁（每日应用量超过 1 夸脱）与单独应用时可引起肌病的降脂药物的相互作用：与单独应用时可引起肌病的降脂药物的相互作用：参见参见【注意事项】肌病肌病/横纹肌溶解横纹肌溶解。肌病风险增加亦可见于吉非罗齐，其他贝特类药物和烟酸（1 g/日）轻微引起肌病风险增加。其他药物相互作用其他药物相互作用 胺碘酮或维拉帕米：较高剂量的本品与胺碘酮或维拉帕米合用时，肌病/横纹肌溶解的风险增加（见【注意事项】，肌病/横纹肌溶解）。消胆胺：同时服用消胆胺时，全部依折麦布（依折麦布+依折麦布葡糖醛酸）的平均 AUC 可降低 55%左右。在消胆胺基础上加用本品来增强降 LDL-C 作用时，其增强的效果可能会因上述的相互作用而减弱。环孢菌素或达那唑：较高剂量的本品与环孢菌素或达那唑合用时，肌病/横纹肌溶解的风险增加（见【临床药理学】、【药代动力学】和【注意事项】之肌病/横纹肌溶解）。在同时服用本品和环孢菌素时须特别注意，因环孢菌素和依折麦布的暴露程度增加（参见【用法用量】之服用环孢菌素或达那唑的患者），同时服用本品和环孢菌素时，应对环孢菌素的浓度进行监控。（参见【临床药理学】、【药物相互作用】）依折麦布暴露程度的增加可能在严重肾功能不全的患者中更快。对于服用环孢菌素的患者，由于联合用药增加依者麦布的暴露程度产生的潜在相互作用与服用依折麦布调节血脂的获益须经过慎重衡量。在一项药代动力学试验中，服用稳定剂量环孢菌素的肾移植后患者，轻度肾功能衰弱或肾功能正常（肌酐清除大于50 mL/分），联合用药后，总依折麦布的平均AUC和Cmax分别增加了3.4倍（2.3-7.9倍）和3.9倍（3.0-4.4倍）。在另一项试验中，一名接受包括环孢菌素等多种药物治疗的伴有严重肾功能不全的肾移植患者，其总依折麦布暴露量增加了12倍。（参见临床药理学、药物相互作用和注意事项之肌病/横纹肌溶解）地高辛 地高辛 对接受辛伐他汀的健康男性志愿者进行单一剂量的地高辛伴随给药导致血浆地高辛浓度与安慰剂和地高辛合用相比轻微升高(少于0.3 ng/mL).接受地高辛的患者在开始应用本品时应进0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)12行适当的监测.贝特类药贝特类药 本品与贝特类药物（不包括非诺贝特）合用的安全性和有效性尚未确立。贝特类药物可能增加胆固醇向胆汁的排泌，从而引起胆结石。在一项临床前研究中，依折麦布增加了狗胆囊胆汁中的胆固醇含量（参见动物药理学）。在本品和贝特类药物联合使用被研究之前，不建议联合使用本品和贝特类药物。(注意事项之肌病/横纹肌溶解)抗凝血药 抗凝血药 华法林:有二项临床研究，其中一项在健康志愿者中进行，另一项在高胆固醇血症患者中进行。研究结果显示：当辛伐他汀剂量在20-40 mg/day时，能轻度增强香豆素的抗凝血作用。健康志愿者的凝血酶原时间【以国际标化比值（INR）报告】从基线值1.7增至1.8，而患者从基线值2.6增至3.4。与其他他汀类一样,在一些同时应用香豆素抗凝血剂的患者中，有报告出现临床上明显的出血和/或凝血酶原时间增加.对于正在服用香豆素类抗凝血药物的患者，开始使用本品前应测定凝血酶原时间，并在用药的早期进行多次测定，确保凝血酶原时间没有明显变化；一旦凝血酶原时间达到稳定状态，则可定期监测。对于改变本品剂量或停用本品的患者，应重复以上的检测过程。对于未服用抗凝血药物的患者，辛伐他汀治疗与出血现象或凝血酶原时间改变不相关。在对12名健康成年男性进行的研究中,与依折麦布合用(10mg/天)对华法林的生物利用度和凝血酶原时间没有显著影响。上市后,在依折麦布与华法林合用的患者中有国际标准化比值(INR)增加的报道.这些患者中大多数接受其他的药物治疗.本品对凝血酶原时间的影响没有被研究。依折麦布 非诺贝特：在一项药代动力学研究中，联合使用非诺贝特使依折麦布总浓度增加了接近 1.5 倍。吉非罗齐：在一项药代动力学研究中，联合使用吉非罗齐使依折麦布总浓度增加了接近 1.7 倍。辛伐他汀 普萘洛尔：在对健康男性进行的研究中，联合使用单剂量的辛伐他汀和普萘洛尔，观察到平均Cmax的明显下降，但是总辛伐他汀 AUC 和活性抑制剂无变化。本现象的临床意义尚不明确。普萘洛尔的对映体的药代动力学不受影响。【妊娠及哺乳期妇女用药】怀孕分类:X。见【禁忌】0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)13本品本品 尚未证实对怀孕妇女的安全性,一旦确定怀孕应立即停止治疗。育龄妇女在不可能受孕的情况下才可以使用本品，并告知可能造成的损害。依折麦布 依折麦布 在胚胎器官形成阶段给大鼠或大白兔口服依折麦布，在试验剂量(250,500,1000 mg/kg/天)未观察到胚胎致死。在依折麦布剂量达1000 mg/kg/天(基于总依折麦布AUC 0-24hr，约为人每天10mg剂量暴露的10倍)，观察到大鼠胎儿骨骼发育异常（胸肋成对增加,颈锥锥体骨化不全,肋骨缩短）发生率增加。在以依折麦布治疗的大白兔中，当剂量达1000 mg/kg/day（基于总依折麦布AUC 0-24hr，约为人每天10mg剂量暴露的150倍）观察到多胸肋症发生率升高。当对怀孕大鼠与大白兔进行多剂量依折麦布口服给药时，依折麦布能通过胎盘。在大鼠及兔在器官形成的研究中，依折麦布与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀）多剂量联合应用导致更高的依折麦布与他汀暴露。与单独用药相比，生殖异常发生于低剂量联合用药。辛伐他汀 辛伐他汀 辛伐他汀大鼠每日剂量25 mg/kg或兔10 mg/kg，未见致畸性。两剂量均为人暴露体表面积（mg/m2）的3倍。然而，在另一个结构相关的HMG-CoA还原酶抑制剂的研究中，发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。子宫内暴露HMG-CoA还原酶抑制剂后罕有先天异常的报道。对约100名妊娠妇女进行的前瞻性研究回顾中,暴露于辛伐他汀或另一结构上与HMG-CoA还原酶抑制剂相关的药物,先天异常、自发性流产和死胎的发生率不超过一般人群预期的发生率。病例数目仅足够排除先天异常超过正常发生率3到4倍的增加.妊娠的前瞻性研究中89%的妇女,治疗开始于怀孕之前并在确定怀孕后的妊娠前三个月中停止。分娩 分娩 对怀孕妇女分娩的影响未知。哺乳期用药 哺乳期用药 在对大鼠的研究中,哺乳期小鼠的依折麦布暴露达到母体血浆中观察到量的一半.目前尚不确定依折麦布与辛伐他汀是否泌入人母乳。因为与辛伐他汀同类的其他药物少量排入人母乳,且由于对乳儿严重不良反应的可能性,哺乳期妇女不应服用本品。(见【禁忌】).【儿童用药】本品 0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)14儿童用药的安全性和有效性尚未确定(见以下依折麦布和辛伐他汀)依折麦布 本品对青少年（1018岁）药代动力学与成人相似。本品对青春期的用药经验限于对4名（9 到 17 岁）纯合子谷甾醇血症患者 及5名（11到17岁）纯合子家族性高胆固醇血症患者的研究。不推荐本品用于儿童(50ml/min）在稳定服用环孢菌素(75mg 到 150 mg 每天 2 次)时，单次服用 10mg 依折麦布后，总依折麦布的平均 AUC 值及 Cmax与另一试验中（n=17）健康人群相比分别增加了 3.4 倍（从 2.3 到 7.9 倍）及 3.9 倍（从 3.0 到 4.4 倍）。在另一项试验中，一名肾移植后肾功能严重不全患者（肌酐清除率 13.2ml/分钟/1.73m2）接受多种药物治疗，包括环孢菌素，其总依折麦布与对照组相比增加了12 倍。在对 12 个健康受试者进行的二阶段交叉研究中，每人每日服用 20mg 本品 8 天，第 7天单剂量应用 100mg 环孢菌素，与单独应用 100mg 剂量环孢菌素相比，平均 AUC 值增加 15%（范围是-10%到+51%）。(见【注意事项】).非诺贝特非诺贝特:在一项对 32 名健康高血胆固醇(LDL-C130 mg/dL)成人受试者进行的研究表明，依折麦布与非诺贝特（每天一次每次 200mg）伴随使用，总依折麦布平均 Cmax 和 AUC 分别增加为 64%和 48%。依折麦布（每日一次 10mg）对非诺贝特药代动力学影响不明显。非诺贝特(160 mg/天)和辛伐他汀(80mg/天)联用7天对总HMG-CoA还原酶抑制活性物或非诺贝特酸的血浆AUC(和Cmax)任何一种都没有影响;辛伐他汀酸稍降低(约35%),这不认为有临床意义(见【注意事项】)吉非罗齐：吉非罗齐：0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)16对 12 名健康成人男性进行的研究中，与吉非罗齐合用（600mg，两次/天）显著增加总依折麦布的口服生物利用度 1.7 倍，依折麦布对吉非罗齐的生物利用度没有显著影响。辛伐他汀(40mg/天)与吉非罗齐合用(600mg,每天两次共 3 天)显著增加辛伐他汀酸 AUC(185%)和 Cmax(112%)在临床上显著增加,可能是由于吉非罗齐对辛伐他汀酸葡萄苷酸化的抑制作用，(见【注意事项】肌病/横纹肌溶解症，【用法用量】)葡萄柚汁：葡萄柚汁：葡萄柚汁中含有一种或多种抑制 CYP3A4 的成份，从而可增加 CYP3A4 代谢药物的血浆水平。在一项研究中，10 名受试者饮用 200 mL 两倍浓度的葡萄柚汁（1 听冷冻浓缩物用一听水稀释，而不是用三听水稀释），每天三次共两天，第三天增加 200 mL 两倍浓度的葡萄柚汁和在30 和 90 分钟后单剂量 60mg 的辛伐他汀。葡萄柚汁摄入导致活性成份和总 HMG-CoA 还原酶抑制活性(对活性代谢物和水解的总代谢物都采用用放射酶抑制物分析)浓度平均值增加（通过浓度下曲线面积测算）分别增加 2.4 倍和 3.6 倍,辛伐他汀和其-羟酸代谢物使用化学分析检测-液项色谱/串联质谱法 分别增加 16 倍和 7 倍.在第二项研究中,16 名受试者每天早晨饮用 8 盎司玻璃杯单剂量葡萄柚汁(1 听冷冻浓缩物用三听水稀释)连续 3 天，在第 3 天晚上服用单剂量辛伐他汀20mg.葡萄柚汁摄入导致血浆中活性成份和总HMG-CoA还原酶抑制活性(使用与第1项研究中不同的有效酶抑制分析法对活性代谢物和水解的总代谢物进行检测)浓度平均值分别增加 1.13 倍和 1.18 倍.在辛伐他汀药代动力学两项研究中，对葡萄柚汁量的影响没有进行研究。【药物过量】本品本品 尚无处理本品药物过量的特殊方法。发生药物过量，应采用对症和支持治疗。依折麦布依折麦布 以下两项临床试验（15 名健康志愿者每日服用依折麦布 50 mg 共 14 天；18 名原发性高胆固醇血症患者每日口服 40 mg 共 56 天）都显示耐受性良好。曾报告过几起药物过量，多数与不良事件无关。未报告过严重不良事件。辛伐他汀辛伐他汀 曾报告过几起药物过量，服用的最大剂量为 3.6 g。所有患者均恢复，无任何后遗症。辛伐他汀的透析物和它在人体的代谢物目前还不知道。【临床试验】原发性高胆固醇血症原发性高胆固醇血症 0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)17本品本品 本品减少高胆固醇血症患者 TC,LDL-C,Apo B,TG,和 non-HDL-C 水平，增加 HDL-C 水平。在长期治疗期间通常在 2 周内达到最大至临近最大疗效并维持。本品对高胆固醇血症的男性或女性患者都有效.在非高加索人的经验不足，难以精确估计本品效果的大小。在5个多中心双盲研究中，对高胆固醇血症患者应用本品或与本品等量的依折麦布和辛伐他汀所进行了报告：2个与辛伐他汀比较,2个与阿托伐他汀比较,1个与瑞舒伐他汀比较。在一项为期 12 周的双盲、安慰剂对照的多中心试验中，1528 名高胆固醇血症患者随机分配到10 个组中：安慰剂组、依折麦布 10 mg 组、辛伐他汀 4 个剂量组（10 mg、20 mg、40 mg、或 80 mg）、以及与本品(10/10、10/20、10/40 和 10/80)等量的 4 个依折麦布和辛伐他汀联合用药组。与辛伐他汀各剂量组比较发现，本品可明显降低血浆 TC、LDL-C、Apo B、TG、非-HDL-C和 C-反应蛋白水平。本品对 HDL-C 的作用与辛伐他汀相似。进一步分析显示，与安慰剂相比，本品可明显升高 HDL-C（见表 1）。本品的降脂作用在 TG 水平高于或少于 200 mg/dL.的患者中是相似的。表 1 本品对原发性高胆固醇患者的疗效（与未经治疗的基线值b比较的平均变化百分数%）治疗（日剂量）N TC LDL-CApo BHDL-CTGa 非HDL-C汇总数据（全部VYTORIN剂量）c 609 -38 -53 -42 +7 -24-49 汇总数据（全部辛伐他汀剂量）c 622-28-39-32+7-21-36 依折麦布10 mg 149-13-19-15+5-11-18 安慰剂 148 -1 -2 0 0 -2 -2 VYTORIN 剂量 10/10 152 -31 -45 -35 +8 -23 -41 10/20 156 -36 -52 -41 [phone]/40 147 -39 -55 -44 +6 -23 -51 10/80 154 -43 -60 -49 +6 -31 -56 辛伐他汀剂量 10 mg 158 -23 -33 -26 +5 -17 -30 20 mg 150 -24 -34 -28+7+7-18-32 0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)1840 mg 156 -29 -41 -33 +8 -21 -38 80 mg 158 -35 -49 -39 +7 -27 -45 a TG的中位变化百分率%（与基线值比较）b 基线-未服用降脂药时 c与辛伐他汀相比，所有剂量的VYTORIN(10/10-10/80)均显著降低 TC,LDL-C,Apo B,TG,and 非HDL-C的水平。与安慰剂相比，显著增加HDL-C 水平。在一项为期 23 周的双盲、对照的多中心试验中，710 例确诊为冠心病或冠心病等危症（按NCEP ATP III 指导原则规定），且血浆 LDL-C 130 mg/dL 的患者被随机分配入以下 4 个治疗组：与 VYTORIN(10/10,10/20,and 10/40)等量的依折麦布联合辛伐他汀给药的 3 个剂量组和辛伐他汀 20 mg 组。对血浆 LDL-C 水平未达到 100 mg/dL 的患者，每 6 周调整一次辛伐他汀剂量，直至达到 80 mg 的最高剂量。第 5 周时，本品各治疗组（10/10,10/20 和 10/40）LDL-C 的降幅均明显大于辛伐他汀 20 mg组（见表 2）。表 2 冠心病或冠心病等危症，且 LDL-C 130 mg/dL 的患者接受本品治疗 5 周后的疗效 辛伐他汀 20 mg VYTORIN 10/10 VYTORIN 10/20 VYTORIN 10/40 患者人数 253 251 109 97 平均基线LDL-C值 174 165 167 171 LDL-C 变化的百分数-38-47-53-59 在一项为期 6 周、多中心、双盲试验中，1902 例尚未达到 NCEP ATP III 的 LDL-C 治疗目标的原发性高胆固醇血症患者被随机分配入以下 8 个治疗组：Vytorin(10/20,10/40,10/80)或者阿托伐他汀（10mg,20mg，40mg 或 80mg）。在剂量范围内,当服用VYTORIN的患者与服用与其中他汀等量的阿托伐他汀的患者相比时,本品比阿托伐他汀显著降低TC,LDL-C,Apo B,和 非HDL-C。但仅有10/40 mg和10/80 mg 本品与服用与其中他汀含量等量的阿托伐他汀相比能显著降低HDL C。本品对TG的作用与阿托伐他汀近似。0653A-CHN-2011-002870 LPC-VYT-T-062010-042011(IM)19表 3 原发性高胆固醇血症患者对本品和阿托伐他汀治疗的反应（与基线值b比较的平均a变化百分数%）治疗 患者人数 TC LDL-C Apo B HDL-C TGa