第三节老年高尿酸血症和痛风高建苑.doc

第四节 老年高尿酸血症和痛风 痛风是一种异质性的疾病，由多种原因引起，通常有家族发病的倾向，与体内尿酸盐数量代谢异常有关。早期以反复发作性关节炎为特征，通常首发单关节，晚期主要以慢性变形性关节炎为特征。世界各地痛风和高尿酸血症发病差异很大，准确发病率很难得出，有关痛风的流行病学资料很少。我国痛风发病呈现迅速增加趋势，上世纪八十年代还为少见病，现在已经成为常见病。 一、病因病机 痛风分为原发性痛风和继发性痛风。原发性痛风为多基因遗传，酶及代谢缺陷使尿酸代谢异常。而某些疾病、药物和酒精摄入过多等引起的痛风称为继发性痛风。 影响血尿酸浓度的药物 升高 降低 利尿剂 抗坏血酸 他克莫司 苯澳马隆 环孢素 降钙素乙胺丁醇 柠檬酸 吡嗪酰胺 雌激素 细胞毒性化疗药物 丙磺舒 乙醇 缬沙坦水杨酸（低剂量） 水杨酸（高剂量） 左旋多巴 非诺贝特 利巴韦林和干扰素 磺吡酮 特立帕肽二、临床表现 （一）无病痛高尿酸血症 多数患者在查体时发现血尿酸升高，但无临床症状。从高尿酸血症到关节痛症状出现时间可长达数年至数十年，有的甚至可以持续终生而不出现症状。痛风病症状的出现与血尿酸的高水平和持续时间有关。（二）关节炎表现 最具特征性体征和症状是急性痛风性关节炎。通常在夜间发生，或在过量运动和饮酒后发作，第一跖趾关节为主，小关节红、肿、热、痛和活动受限。部分老年人始终只表现为大关节受累。全身发热常见，体温可以达到39。数天或数周内自行缓解。在第一次发作后几个月或数年可以呈现无症状期。但约60%在1年内复发，78%的患者2年内发作，只有7%的患者在10年内不发作。反复发作变成慢性关节炎，伴随功能障碍和致残。第一次痛风的发作到可以辨认痛风石的时间变异很大，从3年到42年，平均11.6年。（三）痛风石的沉积 尿酸盐结晶沉积于皮下，形成白色结节，常见于耳轮、跖趾、指间及掌指关节处。局部皮肤菲薄，可以溃破，挤出牙膏样物质，内含细针状尿酸结晶。（四）痛风肾病和尿结石 慢性痛风患者约1/3出现肾脏损害，表现为两种形式：一是痛风性肾病。尿酸沉积于肾髓质或肾乳头，引发局部间质性炎症，破坏肾小管结构，进而累及肾小球，临床出现蛋白尿、血尿等，严重时可引起急、慢性肾衰竭。不过发生肾功能衰竭还是少见的。老年痛风合并高血压、动脉硬化、肾结石和尿路感染，因而更加速了痛风的肾损害。二是尿路结石，痛风患者约10%20%患者表现为肾结石，结石成分为尿酸，X线多不显影，除非结石混有较多磷酸钙、草酸钙。尿酸结石可以通过超声确诊。 三、 实验室检查 （一）血清尿酸盐测定 男性血尿酸7.0mg/dl（416mol/L，1mg=59.48mol/L），女性血尿酸6.0mg/dl（356mol/L）称为高尿酸血症。大概血尿酸在此浓度处于饱和状态。尽管痛风性关节炎在高尿酸血症的患者中发生，但是，把高尿酸血症和临床上出现的痛风等同起来是错误的。 标准化衰老研究（Normative Aging Study）的研究者随访2,046名健康男性15年，测定一系列血清尿酸含量，结果发现血尿酸超过8.0mg / dL (475mol/L )或更低者5年累积发病率为2.0%, 9.010.0 mg /dL(535595mol/L )为19.8%, 10.0mg / dL (595mol/L )为30%。 在一系列的痛风患者急性发作过程中测定血尿酸，其中95%的患者升高7.5mg / dL（446mol/L）。单独一次的血尿酸测定不能排除痛风的诊断，因为高达25%一次性测定为正常值, 尤其在服用使尿酸减少的药物时。在急性发作期间，血沉和白细胞通常增高。痛风滑膜液和痛风石的检查提示有尿酸钠晶体并可以确诊痛风。（二）X线检查 在急性关节炎时可见关节软组织肿胀，慢性关节炎可见关节间隙狭窄，关节面不规则，典型者可见骨质呈凿样缺损。四 诊断和鉴别诊断 明确痛风的诊断要从滑膜液或痛风石抽吸液中发现尿酸钠晶体来确诊。根据典型表现只能是一个临床诊断。老年痛风症状、体征及X线表现常不典型，临床易误诊。有资料表明，临床误诊率可高达58%73%。不能根据血清尿酸浓度来确诊或排除痛风的诊断。因为许多高尿酸症的患者不发展为痛风，而在急性痛风性关节炎发作期间，许多患者血尿酸浓度在正常范围内。 本病的临床诊断要点：急性不对称小关节炎，常于深夜骤发，疼痛剧烈；亦可夜间突发急性大关节痛，反复发作，自然缓解，间隙期完全无症状；暴饮暴食后，尤其摄入高脂、过量鱼是及饮酒后出现关节痛；关节痛伴皮肤结节，特别是耳廓结节；肥胖、高血压、糖尿病者伴有关节痛者；绝大多数老年痛风患者血尿酸可明显升高，但有少数呈波动性，故血尿酸正常并不能否定痛风的诊断；老年痛风典型X线骨穿凿性改变者仅为20%，不能以X线未见典型改变而否认痛风诊断。本病主要与风湿关节炎、类风湿关节炎、软组织感染、假性痛风区别。细菌学检查可以排除急性化脓性关节炎。假性痛风（关节腔内焦磷酸钙沉积）血清尿酸含量正常，X线检查呈现软骨钙质沉着症的改变，相对来说秋水仙碱治疗无效。五、治疗 痛风的治疗目标：迅速终止急性关节炎发作，纠正高尿酸血症，防止关节炎复发，减少痛风性肾病和结石的形成。对于老年患者的治疗应注意以下几个方面。（一）急性发作性痛风性关节炎的治疗1 非甾体抗炎药 首选非甾体抗炎药（Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID），传统的治疗药物是吲哚美辛，起始剂量为2550mg，8h一次，直至症状缓解（通常需要510d）。活动性溃疡病、肾功能障碍和NSAID过敏者为NSAID的禁忌证。2 秋水仙碱 秋水仙碱通过干扰多形核白细胞的趋化作用而减轻炎症反应，对本病有特效。剂量为每1h口服0.5mg或1mg/2h，直至症状缓解。通常总量需要46mg，不应该超过8mg。从静脉给予秋水仙碱可以减少胃肠道副反应发生率。但是老年患者尽量以口服为主，且剂量宜小，一般不采用静脉给药，以免引起肾功能损害。秋水仙碱在老年患者中使用毒副作用增加，与老年患者常使用药物如大环内酯类抗生素，环孢素，维拉帕米，或降脂药物合用毒副作用增加。 有研究表明 1.8mg/d 和4.8mg/d效果相当，且1.8mg/d与安慰剂耐受性无区别。 3 皮质类固醇类 皮质类固醇类药物可以迅速缓解急性痛风的发作。皮质类固醇类药物最好是在不能口服非甾体抗炎药时应用。如果患者为单关节病变，关节腔内注射（曲安西龙，triamcinolone，1040mg）最有效。如果多关节病变，可以通过静脉给予甲基泼尼松龙40mg/d，7d后逐渐减量，或口服泼尼松4060mg/d，7d后逐渐减量。由于老年人的机体抵抗力较低，需要用糖皮质激素治疗的患者也要十分慎重，若已使用者，要特别注意感染和出血等副作用。 4 止痛剂 有时患者急性发作性的疼痛需要阿片类药物，阿司匹林应该尽量避免使用，因为可以加重高尿酸血症。5 卧床休息 卧床休息是急性发作期主要的治疗，卧床休息应该持续到发作缓解后24h，过早的活动可以诱发痛风发作。尽管热敷或抬高患肢使患者更舒适，急性期理疗很少有效。（二）发作间期的治疗 无症状期间治疗的主要目的是降低血尿酸浓度，减少尿酸盐在组织中沉积。尿酸盐在组织中沉积可以导致慢性痛风性关节炎。因为痛风不是一个进展性疾病，单次发作不需要降血尿酸药物治疗。一般认为血尿酸的浓度控制在360 mol/L以下，甚至控制在300 mol/L以下。是否开始降低血尿酸的药物治疗，要根据药物有可能产生副作用而定。一般首先强调饮食控制，戒酒、减轻体重等措施。 1 饮食 不摄取高嘌呤食物（肉类、海鲜类、动物内脏等），蛋白质摄入量限制在6070g，严格戒酒，少饮浓茶和咖啡，多饮水，24h尿量在23L以上，有利于尿酸排出，防止结石形成。食物的嘌呤含量 高嘌呤饮食 低嘌呤饮食 所有的肉类，包括动物器官 精制谷类、谷类产品、脆玉米片、和海产品 白色面包、意大利面食、面粉竹芋粉肉膏和肉汤 西米、木薯淀粉、 蛋、蛋糕奶、奶产品酵母粉和酵母抽取物 糖、甜味剂、食用胶啤酒和含酒精的饮料 黄油、多不饱和人造黄油和其他脂肪、花生油 蚕豆、豌豆、小扁豆、麦片粥 生菜、西红柿、绿色蔬菜菠菜、芦笋、菜花、蘑菇 低嘌呤蔬菜拌成的奶油汤 水果、坚果、兴奋性饮料、含碳酸饮料 引自：The management of gout. N Engl Med, 1996,334:445嘌呤食物含量反映了核蛋白的含量和周转。食物含的核多（肝脏）具有嘌呤就多，生长快的食物如芦笋嘌呤含量也多。消耗大量含嘌呤低的食物可能提供比消耗少量高嘌呤饮食更大的嘌呤负荷。2 避免使用引起高尿酸血症的药物 噻嗪类和袢利尿剂抑制肾脏排泄尿酸，低剂量的阿司匹林（3.0g/d）和烟酸使高尿酸血症加重，应避免使用。3 抑制尿酸合成药物 别嘌呤醇，其作用机制是通过抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸生成减少。降低尿酸盐的一线用药，肾功能衰竭减量，剂量根据血尿酸控制目标增加，剂量可以给予最大剂量 300800 mg/d。副作用发生少，停药后3周后恢复，主要副作用为皮疹,药物热,剥脱性皮炎,骨髓抑制,肝损害等。 4促尿酸排泄的药物 这类药物主要抑制肾小管对尿酸盐的重吸收而促使尿酸排泄。降低尿酸盐的二线用药。老年患者在使用前应检查肾功能和有无尿酸性肾结石的存在，若肾功能不正常或有肾结石时应慎用或不用。使用该类药物时，应注意从小剂量开始，同时在餐前口服碳酸氢钠或枸橼酸钾以碱化尿液，有利于尿酸的排泄。目前常用的有以下3种：丙磺舒：起始剂量0.5g/d，以后逐渐增加到12g/d 。磺吡酮：起始剂量50100mg，2/d，以后逐渐增加到200400mg/d。苯澳马隆：是一种强效促尿酸排泄药物，大部分患者初始剂量为50mg/d。5 对于老年患者的治疗应注意以下几点：第一 一般治疗措施必须注意患者的肾功能,以防止饮水过多导致心功能不全。第二 急性痛风性关节炎期的治疗,使用非甾体解热镇痛药物时的副作用较多,尤其对于老年患者其副作用相对更明显,使用时要特别慎重。若需要应用秋水仙碱治疗的患者,尽量以口服为主,且剂量宜小,一般不采用静脉给药,以免引起肾功能损害。由于老年人的机体抵抗力较低,需要用糖皮质激素治疗的患者也要十分慎重,若已使用者,要特别注意感染和出血等副作用。第三 抑制尿酸合成药物中的别嘌醇,它的排泄并不会随年龄的增长而逐渐减少,但其活性代谢产物氧嘌醇的排泄量与年龄呈负相关,因而老年患者用该药后容易发生副作用;另外,有研究表明,老年患者使用别嘌醇的累积剂量超过400或连续用药超过3年以上,可增加患者白内障的危险性。第四 增加尿酸排泄的药物有苯溴马隆、丙磺舒、磺吡酮等,老年患者在使用前应检查肾功能和有无尿酸性肾结石的存在,若肾功能不正常或有肾结石时应慎用或不用,要使用该类药物,应注意从小剂量开始,同时在餐前口服碳酸氢钠或枸橼酸钾以碱化尿液,有利于尿酸的排泄。6新药选择 非布索坦（Febuxostat）是黄嘌呤氧化酶抑制剂，与别嘌呤醇比较，非布索坦降低尿酸作用比较强。但是，在预防痛风的发作和减少痛风石的面积方面，两种无明显差异。建议在不能耐受别嘌呤醇，或对别嘌呤醇治疗无效的患者中使用。 起始剂量40mg/d,2周后仍然6mg/dL，可以增加到80mg/d。需要几个月才能起到预防痛风发作作用，在治疗的起初几个月痛风的发作可能增加。在老年患者中要慎用。六 预后 不经过治疗，急性发作可以持续几天到几周，但是正确的治疗可以迅速结束发作。发作间隔变异很大，直至到几年,但是，随着疾病进展，无症状的间隔变的更短。慢性痛风石性的关节炎通常在急性发作后出现，不只是在没有足够的治疗后出现。尽管关节畸形可能很明显，但是，只有一小部分患者是卧床不起的。发病时越年轻，病情越容易进展。第一次发作年龄在50岁以后，发生破坏性关节病变的情况少见。尽管痛风患者的高血压、肾脏疾病（例如肾硬化、痛风石、肾盂肾炎）、糖尿病、高甘油三酯血症和动脉粥样硬化发病率增加，但是，他们之间的关系尚不清楚。.