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论坛 文章编号:100022790(2008)1821633204“中药分子”与“分子中药”王四旺(第四军医大学药学系药物研究所,陕西 西安710033)收稿日期:2008207228;接受日期:2008208215作者简介:王四旺,教授,博士生导师.Tel:[phone]Email:M olecule of Chinese hebral drugs andmolecular chinese herbal drugsSi2wang WANGInstitute ofMateria Medica,School of Phar macy,Fourth MilitaryMedicalUniversity,Xian 7l0033,China【Abstract】A I M:To propose new proposition of constitute pre2scription by diseases morbidity character and the active compo2nent from molecule of chinese herbal drugs(MCHD)andmolecu2lar chinese herbal drugs(CHD)and to expound the new conceptsof the“Molecular Composition Theory of CHD and the essentialityand significance of developing the modern Traditional ChineseMedicine(TCM).M ETHODS:By reviewing literature and dataand summarizing experiences of our scientific research,we over2viewed the forte and demerit of Theory of Traditional ChineseMedicine,analyzed the causes,and proposed new dieas for solvingthe demerit.RESULTS:CHD treated diseaseswith compoundrecipe of poly2ingredient.Praeparatum of CHD was generally pre2pareed with water decoction and alcohol extract.CHD had multi2target characteristic in clinic.Because of the unclear constitu2ents and mechanism,praeparatum with“coarse,large and black”,the popularization and international competition of CHD were se2verely depressed.The active component of CHD was the basisof its clinical curative effect,so we approved the viewpoint that theactive componentor effective partof CHD was namedMCHD.Weproposed the coceptof constitute prescription by diseasesmorbidi2ty character and the active component from MCHD according toprinciple for determination of treatment based on pathogenesis ob2tained through differentiation of symptoms and signs in Chinesemedical sciences.The MCHD were categorized into principaldrug,ministerial drug,adjuvant and messenger drug.We alsoaduanced a concept of“Molecular CHD”.CONCLUSI ON:Toinherit and develop the dominance of CHD theory,modern CHDtheory system is gradually advocated.We would strive to advocatepoly2sciences collaboration and to develop molecular CHD withdefinite active components and mechanis m to achieve the interna2tional popularization of CHD.【Keywords】drugs,chinese herbal(CHD);molecule of Chineseherbal drugs(MCHD);constitute prescription bydiseasesmorbidity character and the active compo2nent from MCHD;molecularCHD developed the ac2tive component from MCHD【摘 要】目的:综述了近年来我国中医药研究领域与中药新药创制相关的新观点、新思想、新概念和新理论,并提出“方证组方”和“分子中药”的新命题.方法:查阅文献资料,结合既往科研工作经验,采用对比分析和提炼总结等手段,较全面的概述了传统中医药理论的优缺点,并剖析了存在缺陷的原因,提出了解决思路.结果:中药在传统中医药理论指导下多用复方治病,因其成分多,又多采用水煎醇提等传统制备工艺,故临床显效常见多靶点作用特征.随着人们对科学技术的普及和深入了解,中药因成分不清,机制不明,制剂“粗、大、黑”等缺陷,使现代人群抵制中药的意识增强,并严重影响中药的国际竞争.中药中的有效成分群是其临床疗效的基础,故我们赞同把源于单味中药或复方中具有特定药理作用的有效成分或部位称为“中药分子”的观点;并提出按照中医辨证论治原则,以中医“证”和病机为依据,继承并创立以治疗主证的中药分子为“君药”、协同或增强君药疗效者为“臣药”、治疗次证者为“佐药”、减毒或调和诸药者为“使药”等的中药分子配伍思想即“方证组方”;以及按照方证组方思想组方并研制成功的中药新药称为“分子中药”的命题.结论:继承和发扬传统中医药优势理论,展望正在逐渐形成的现代中医药理论体系,倡导广义医药学多学科合作,打破学科领域间技术壁垒,推陈出新,创制成分清楚、靶点和机制明确的“分子中药”是我们努力的方向,更是成就中药现代化和中药走向世界的奋斗目标!【关键词】中草药;中草药分子;方证组方;分子中药【中图号】R28【文献标识码】A0 引言中药是国粹,善治疑难重症,护佑着中华民族繁衍和昌盛数千年.中药是在中医理论指导下用于治疗疾病的药物,故其治病具有“多用复方”、“多种成分”和“多个靶点”的特征.但因中药成分十分复杂,加之用药习惯和制剂工艺恪守传统等原因,中药复方存在成分不清楚,作用机制不明确,制剂外观“粗、大、黑”,多数制剂起效较慢,质量难以控制等明显不足或缺陷.这不仅使得现代人群抵制中药的意识增强,还直接导致中药失去国际竞争能力,甚至部分人3361第四军医大学学报(J FourthMilMed Univ)2008,29(18)http:/已开始怀疑中药的科学性和动摇中药存在的必要性.因此,如何解决中药的创新已成为21世纪全球共识的难题.有科学家主张从中药材中提取、分离和纯化出化学成分,进而研制创新药物即1类新药;这无疑水平很高,也确实是发现和创制创新药物的重要方法之一,但研制出的制剂是化学药品,不再是中药!还有研究者强调从单味中药中获得有效部位群,这无疑也是新药研发的另一种方法,但研制出的药物一是失去了中医临床的中药复方特色,二是研制成的制剂归属于天然药物.那么,中药如何进步和发展?中药如何适应中医临床?传统中药复方与中医临床方证理论如何继承和发扬?我们对此该做什么、能做什么呢?我们认为,中药与中医是中医药科学领域中即相对独立又互相制约、彼此互为生存又依从发展;鉴于中药的属性归于中医临床的特征,即中药是中医药理论体系的重要组成部分,是中医治病的主要手段,所以,中药创新的关键在于中医药理论的继承与创新,其次是研究方法的进步和创新.1 现代中医药新思想和新理论1.1“中药分子”与“分子中药”等新概念 中药的有效成分是发挥药理作用的基础.我们采用现代中药化学组学和中药分子药理学研究技术,对不同中药,结合各药材已知的药理作用,将分离提取获得的各个有效成分或部位如挥发油、生物碱、黄酮、香豆精(素)、蒽醌、强心苷、皂苷、萜和多糖类等,按其化学性质如分子质量、极性或酸碱性质等特点相近者划分为化合物群,以活性分子为依据进行药理活性的比较研究,研究中药临床治病的多样性和多靶性,揭示中药的多成分即多分子效应机制.我们认为中药和中药复方是由诸多具有特定骨架(即结构)和药理活性的分子组成,确定单味中药或复方制剂中的有效成分或部位,分析它们对中医“证”作用的主与次或区分其强弱,并将源于单味中药或复方中药中具有特定药理作用的有效成分或部位称为“中药分子”.按照中医辨证论治原则,以中医“证”和病机为依据,继承并创立以治疗主证的中药分子为“君药”、协同或增强君药疗效者为“臣药”、治疗次证者为“佐药”、减毒或调和诸药者为“使药”等的中药分子配伍思想即为“方证组方”概念.按照方证组方思想组方并研制成功的中药新药成为“分子中药”.继而,把研究和分析中药或复方中的分子组成、结构、理化性质、药理活性及其机制和配伍规律的科学称之为“分子中药学”1-3.“中药分子”的命题早在上世纪90年代由刘德麟等4-6 提出,主张中医理论必须现代化,并认为中药主要的整体效应可以归结为中药分子对机体生物分子的作用.分析中药分子对机体生物分子作用的特点,不仅可以把握中药治病的整体效应规律,利于明确中药的疗效、药用部分、用量、炮制和制剂、服法、副作用、禁忌证、毒性反应、中药效应的多样性和多成分作用的综合性,更方便确定中药合用时的功能与主治、判断中药配伍的歧议和发掘中药的新用途.他们推崇中药分子药理学是古典中药药理学的发展,是现代中药药理学的方向;力荐用中药分子方剂取代中药方剂.王米渠等7-8 认为中医在理论、临床、中药三方面的分子生物研究已取得一定成果,呼吁建立“分子中医学”和“中药分子药性学”,以在中医理论上拓展基因组学、生物信息学等方面的空间;使中药在中医临床疗效基础上说明分子机制.吴凤锷9 早年已提出“分子中药学”和“组合中药学”思想,提出在“组合中药学”理论指导下,将极其复杂的中药成分组成按化学结构和活性分解为若干群体,使问题简化,然后分别研究这些群体的化学组成和结构,将这些群体分为单味中药的表征性成分和非表征性成分,使其系统化,在查明组合分子的组成和药效以后,以单味中药的主要组合分子群组合成新型中药.1.2 新思想和新理论提出的时代背景和依据 中医药学经历数千年至今,传统辨证论治的组方原则仍然是中药新药研制立方的依据,但这一组方原则因入药的每一味中药(不论是饮片还是原生药)本身就是由多成分组成的复方,加之恪守传统制备工艺(如粉碎、水煎煮和乙醇回流提取等)和方法,其制剂不仅难以克服“粗、大、黑”等缺陷,而且成分更为复杂(至少包括原药成分和次生成分).所以,造成制剂落后和成分不清的主要原因有:第一,传统的中医药理论与现代中医药新观点缺乏有效的传承.如传统中医药理论“八纲辨证”和“辨证论治”是谈用药需根据临床发病特征进行标本兼治的组方与治病的原则,虽然这一理论几千年来一直指导着传统中医药临床实践,其重要性不仅是传统中医药理论体系的精髓,而且对形成现代中医药理论体系亦具重要指导作用;但该理论同时也明显存在“应用抽象”和“随证变方”不确定性等缺陷.因此,传统中医药理论比较适用于中医药临证医学的实践,对于现代中医药学的发展特别是研制中药新药明显不相适应.第二,缺乏传统中医“证”的实验动物模型,致使传统中医药理论难予研究与求真,同时也导致现代中医药理论难以创新.传统中医药理论,特别是很多古方、名方无不凝集着古时代祖先们以身试药、付出无数生命作代价、经历千百年临4361第四军医大学学报(J FourthMilMed Univ)2008,29(18)http:/床实践的总结与结晶;随着人类社会思想的不断进步,文明意识的提高,社会与自然科学技术的飞速发展,特别是实验医学的兴起,人们开始意识到以身试药既不人道,又具风险;对此,人们便孜孜不倦探索着使用人类疾病替身进行试药的方法,即现代统称的人类疾病动物模型.但遗憾的是,由于生物进化的很大差异和中医“证”的特殊性,致使许多人类疾病不能或很难用适合的动物复制出相同或相似的疾病模型.所以,中医“证”的动物模型缺乏不仅导致中药的疗效难以评价,而且也制约着传统中医药理论的实验验证和发展.第三,中药的临床取效往往呈现多组分(成分)、多靶点和多效应特征,加之一些人类疾病谱变异迅速的特点给药物的体内疗效基础研究带来极大困难.综上所述,构建中药组方新理念、创建药物和证效评价的动物模型是研制中药新药的关键技术.2 中药分子药学与药理学评价研究分子中药,中药分子药学与药理学评价是最基本的研究内容.二者按方法学区分是相对独立的,按关联性来讲又是相互关联的.处方筛选是中药新药研究的起始环节,组方思想往往从筛查“中药分子”的中药化学组学研究、及其“证效评价”即中药分子药理学的关联研究中产生,选择针对性强、主治病证专一、多年临床经验方或古方作为基础方,按照方证组方理论和中药化学组学等方法,提取、分离、纯化和分析组方中的中药组分,经中药分子药理学证效评价,确定方剂的工艺路线,明确体内各中药分子的作用靶标、效应强度或主次,优选疗效显著且副反应小的新制剂组方,进而创制分子中药新药.3“分子中药”与“分子中药学”的区别与联系“分子中药”、“分子中药学”等观点的提出是传统中医药理论的继承与发杨.我们在此提出的“分子中药”系指体内物效作用及其机制明确的治病药物;所以,分子中药是物或产品的属性.而分子中药学从其上述命题的内涵不难看出,它是发现和研究分子中药的思维、方法学的高度概括,阐述的是理论体系,是实施思想与实践的属性.分子中药是分子中药学研究的结果或成果,是分子中药学的科研设计与研究的目标.分子中药的本质是中成药,但其处方组成不是中药原生药或饮片,而是体内已经方证评价证实具有明确作用的有效成分或有效部位的复方,同时处方中的各组分遵从中医组方原理和治则,并应符合中成药制剂工艺及其质量标准.4 中医“证”的实验模型是创制分子中药的重要保障4.1 实验模型与分子中药的研究关系 分子中药学的研究实质是以筛查中药分子为主线,寻找中药分子靶标及其作用机制为重点,评价各中药分子对中医“证”即西医疾病的作用强度并组方为条件,创制分子中药为终极目标的新药发现和创制的科学实践体系.由此可见,动物模型不仅是研究传统中药药理及其作用机制的主要方法,更是分子中药学科学研究中不可缺少的最重要、最客观和最基本的评效探机方法.由于分子中药的组方依据源于中药分子的证效评价及其比较研究的结论,故创建各种可用于中药分子药理活性发现和评价的实验模型,特别是代表中医“证”的生物分子、细胞、器官或组织及动物模型至关重要.4.2 国内已有的研究基础和进展 在创制中药新药的过程中,因缺乏评价新药有效性的动物模型导致不少新药研究失败或限制了新药的发现.因此,研究和复制与人类疾病相同或相似的证效评价动物模型一直是创新药物研制领域中备受关注的技术难题.自上世纪80年代初,施新猷10 和郭鹞11 分别主编了我国第一部 医学动物实验方法 和人类疾病的动物模型 专著,揭开了我国比较医学发展的序幕,同时也给新药研制的药效学评价提供了技术支撑.之后的20余年,我们在实验医学研究领域创建了“泌尿系结石”、“视网膜动脉栓塞”、“心血管型放射病”等证效评价系列动物模型,改良了再生障碍性贫血和红斑狼疮动物模型;尤其是采用光化学损伤造模等先进手段,建立了家兔视网膜动脉血栓(血瘀证)模型,为中医眼科急重病的实验研究创造了条件.在总结自身创制的方证评效动物模型的基础上,我们系统查阅和收集了国内、外实验医药学中的动物模型,并按照人类医学系统分类等方法,编撰出版 比较医学 12,现代医学实验动物学 13,中药药效学研究与评价 14 等专著,不仅为新药药效学评价提供了实验、教学和研究方法,同时亦为中医药学和实验动物学等专业的广大教、医、研人员的科技工作提供了参考.5 我们的研究与探索近年来,我们采用“方证组方”思想,从分子、细胞、器官和组织及动物模型等不同水平,对中药分子及其复方的药效和作用机制进行了较深入的研究,阐明方证分子组方配伍关系和物效基础,实现中药药效评价关键技术的整合.在明确主靶点、强化主效应、降低副反应的基础上,创制高效低毒、成分明确和质5361第四军医大学学报(J FourthMilMed Univ)2008,29(18)http:/量可控的现代分子中药方面已有初步心得和研究进展.中药分子遵从“方证组方”概念创制分子中药新药,实现方剂从原生药材或饮片配伍到中药分子配伍的模式转化,为中药作用机制和新药筛选研究提供了方法学指导,这正是传统辨证论治中医药理论的继承和发展.采用细胞和去势动物模型筛查出存在于槐角中具有雌激素受体竞争性抑制作用的中药分子即染料木素15;研制的主治骨质疏松症的分子中药“染料木素胶囊”已于2004年获得国家SFDA 1类中药新药临床研究批文,目前正在进行 期临床研究.从水蛭16 中分离获得具有显著活血化瘀作用的多肽成分,制备成用于治疗视网膜静脉阻塞17 的“强力脉肽粉针剂”,正在进行临床前研究.6 展望6.1 古方是创制分子中药的基础方源 目前,我国有据可查的中药古方至少10万余首,而且经过数千年的临床实践证明其临床有效和安全可靠.但是,绝大多数古方系复方,其中有效成分的化学结构不清楚,作用靶点和分子机制更不明确.因此,中药复方很难被主流医学和西方社会接受,在很大程度上限制了中药复方的推广和应用.所以,采用现代中药分子的分析及其体内活性靶点研究,对于阐明中药古方的作用机制和配伍原理,向国际社会显示分子中药的科学内涵,已成为中国科学家亟待解决的一个非常重要而又艰巨的任务,更是创制分子中药最为简便可行的方法.在这方面,陈竺等科学家为我们竖起了标杆,他们对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选,从复方到单味中药砒霜,又到化学纯三氧化二砷,终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液,创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”.对此,我们有理由相信,在不久的将来将创制出世界上第一个分子中药,让人们知道,中药讲得清楚,道得明白!6.2 分子中药是中药创新的必然和未来 中药属于中医药学范畴是因为中医是“纲”,中药是“目”,“纲”举“目”张.中药和中医即相对独立,又互为生存;是互生共存、相互交融的自然科学.中药是中医药学的重要组成部分,是自然科学领域最具特色的学科之一;中药现代化就是将传统中医药的优势和特色与现代科学技术相结合,把中药推向现代化和国际化的过程.中药现代化的关键在于中医药理论现代化.因为中药是在中医理论指导下用于治疗疾病的药物属性,决定了中药不同于天然药物和化学药品;加之中药临床治病多强调主次证同治或兼治和辨证论治的整体调理治疗原则.所以,中药创新的根本问题一是中医药理论必须创新;二是研究思路必须遵循阐明中药物质基础为主导的观念.目前,随着学科间知识的交融与相互渗透,特别是广义医药学的分子生物学和人类基因组学等科学技术的迅猛发展,极大的促进了中医药的新观点和新理论的发现与提出.本文已涉及到一些诸如“中药分子”、“方证组方”和“分子中药”及“分子中药学”等最新现代中医药新观点、新理论和新的科研命题,这些新思想或新观点不仅为现代中医药理论的形成奠定良好的基础,更重要的是将为创新中药的发现和研究提供了理论保障.我们已经看到,一个崭新的现代中医药理论体系正在形成,分子中药必将成为未来全球医药市场最受亲睐的健康使者.【参考文献】1 王四旺,谢艳华,孙纪元.中药现代化与“分子中药学”J.中国医学月刊,2002,1(9):743-745.2 王四旺,王剑波,谢艳华,等.综观中药研究新观点,试论药物开发新思路J.医学研究杂志,2008,37(2):95-99.3 王四旺.“分子中药学”内涵与现代中医药J.亚太传统医药杂志,2008,4(3):9-12.4 刘德麟.分子网络调节-分析中药分子药理的理论工具与实验方法J.中国中医基础医学杂志,1997,3(6):1-5.5 刘德麟.金香兰,扬 威.从分子作用把握整体效应 2 中药分子药理的理论研究J.自然杂志(专题综述),1997,19(6):316-323.6 刘德麟,梁菊生,康旭亮,等.中药分子方剂 2 医药科学的新生长点J.自然杂志(科技进展),1998,28(6):337-340.7 王米渠,许锦文.中药分子药性学的进展J.世界科学技术-中药现代化,2002,4(6):51-53.8 王米渠,许锦文,林 乔.分子中医学发展三论J.现代中西医结合杂志,2003,12(1):1-3.9 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