NICU中枢性发热指标 (2).doc

NICU提示中枢性发热的指标
重要性 发热是神经重症患者的常见症状。中枢性发热指标的共识有利于在超级耐药细菌迅速发展的时代，更好的管理抗生素。知晓中枢性发热的标志指标有助于在超级耐药菌迅速发展时代更好的管理抗生素。

目的 建立一个来区分神经重症患者不明原因的发热是中枢性的还是感染性的模型。对NICU神经重症伴不明原因发热患者，试图通过建立一个诊断模式以区分中枢性发热和感染性发热。

研究设计、地点、研究对象 回顾数据收集来源于2006年1月1日至2010年12月31日一家拥有20张病床的大型教学医院NICU。18岁及以上患者承认入选标准：≥18岁患者核心体温≥38.3°C ，持续≥时间48h。
持续48小时或更长时间的核心体温高于38.3°C的患者,至少测量一次，连续测量2天。在连续2d监测中至少测量一次体温。
原因不明的非感染性发热患者被排除在外。排除标准：原因明确的非感染性发热。
最后，总共526名患者被包含在最终的分析。最终，525例患者入选本研究。

主要观察和监测指标 发病率和变量的比例优势与中枢性发热是有相关性的。
发病率和中暑发热相关的变量指标的危险比例。
如果培养基出现致病细菌或者有用抗生素治疗的临床诊断的感染，被归类为感染性发热。如果细菌培养结果阳性或有应用抗生素的临床感染证据，定义为感染性发热。
其余患者定义为中枢性发热。连续发烧持续超过6小时,连续2天或更多天被认为是持久的发热。持续性发热的定义：连续发热≥6h，持续时间≥2d。

结果 中枢性发热患者有246人，占46.8%。感染性发热患者年龄更大（平均为57.4VS53.5岁 P=0.01）且入住神经重症监护室时间更长（平均12.1VS8.8天 P<0.001）。中枢性发热更有可能发生在入住神经重症监护72小时内出现（中枢性发热更有可能发生在入住NICU的72内，且有持续性发热的趋势。
76.4%VS60.7% P<0.01），而且更有持续性的发热（26.4%VS18.6% P=0.04）。输血（优势比[OR],3.06；95% 可信区间，1.63-5.76）；胸部X射线无渗出性病变 (3.02,1.81 - -5.05);蛛网膜下腔出血、脑室出血,或肿瘤(6.33;6.33 - 3.72); 住院的72小时多变量分析显示：输血、住院时间≤72h是中枢性发热的独立预测指标。
内开始发烧 (2.20;2.20 - 1.23)是中枢性发烧多变量分析的独立预测指标。将培养阴性、胸片无渗出性改变、诊断为蛛网膜下腔出血、脑室内出血、肿瘤和入院时间≤72小时出现的发热结合起来预测中枢性发热的可能性可达到90%？
结论与相关？ 我们提供一个可靠的模型来区分神经危重症患者的中枢性发烧和感染性发热,使得临床医生选择正确的病人停止抗生素的使用,尽管这些病人在持续发烧。
发烧在神经重症监护病房(NICU)是常见的,发生在多达70%的病人。至少一半的这些严重的发热是由感染引起的发生率高达70%，至少50%是由感染所致。
。中枢性发热会导致体温调节中枢的复杂紊乱。导致中枢性发热的原因是体温调节中枢功能紊乱。
在神经重症监护室内，中枢性发热被认为是排除了感染和其他非感染性因素如在排除感染性和非感染性原因如：…..之后，常考虑中枢性发热。
：静脉血栓栓塞、给药和停药、输血反应等之后。识别和治疗发烧的原因是必要的,反之，我们会在鉴别治疗中失败，会存在抗生素滥用的负面影响,包括在NICU不良事件和多重耐药菌的产生，以及在脑部损伤患者的高热对患者影响。因为无法识别一种治疗效应的影响范围？抗生素过度应用的不良后果包括：不良事件、筛选出耐药菌以及高热对脑损伤患者的不利影响。

因为担心危重患者的感染, 在获得合适的培养标本之后,就对发热患者给予广谱抗菌素并不必要的持续应用以免发生中枢感染。随着多重药耐药病原菌的迅猛出现，抗生素的管理变得越来越重要。提高对中枢性发热前瞻性的预测，会更早终止对发热患者的抗生素应用。极少部分学者认为评估临床特征或对中枢性发热的预测不会有很好的前景。一项对中枢性发热的改良方案有可能预测哪些持续发热患者可尽早停用抗生素，目前，几乎没有研究专门评价中枢性发热的临床特征和预测指标。

本研究的目的是通过建立一个诊断模式以区分神经重症伴发热患者是中枢性发热还是感染性发热。并指导那些非感染性持续性发热患者尽早安全停用抗生素。

方法
梅奥诊所审查批准了这项研究，不需要患者的允许，因为这是一项回顾性研究。本研究或梅奥诊所审查委员会批准，由于该研究为回顾性研究，故不需要患者知情同意。

我们运用电子数据库搜索系统搜索和筛选从2006年1月1日至2010年12月31日入住玛丽医院（罗契斯市，明尼苏达州）NICU超过48小时的所有发热患者，发热定义：连续监测两天，至少一次核心温度≥38.3℃。非感染性发热和非中枢性发热，包括静脉血栓栓塞，药物性发热和输血反应，运用预先诊断标准，从分析中排除。
收集的数据包括：（1）患者基本资料；（2）神经专科诊断；（3）开始发热和持续时间；（4）最高温度；（5）持续发热（持续发热＞6小时，＞连续2天）；（6）尿培养、血培养、痰培养、脑脊液培养、脑脊液分流术引流液、腹水培养、粪培养、鼻窦引流液培养和艰难梭状芽孢杆菌PCR；(7)发热48小时内胸片检查结果；（8）开始发热时是否存在气管插管、脑室切开引流、膀胱导尿管、动脉或中心静脉导管；(9)发热当日的白细胞计数和中性粒细胞百分比；（10）发热当日是否符合SIRS诊断标准；（11）机械通气持续时间（12）NICU和医院住院时间；（13）死亡率。对于每位患者，我们依据入住NICU期间未发热的天数设立 “发热/未发热比值？”。阳性培养定义为在任何无菌体液标本有病原微生物生长。SAH患者血管痉挛定义为：TCD测量前循环血流速率≥120cm／s，或血管造影显示血管狭。
NICU中所有患者体温采用膀胱电极连续测定，每隔一个小时记录。入住ICU期间所有患者采用膀胱电极测量体温，1次/h，
发热患者用统一的对乙酰氨基酚和冰毯和冰袋的物理降温处理。采用统一处理措施：对乙酰氨基酚和物理降温：包括冰毯和冰袋。

发热的分类基于对所有可利用的数据的回顾分析。感染性发热需符合：（1）正常无菌标本培养有细菌生成；或（2）有明确感染的临床诊断或脓毒症，且患者按疗程使用了抗生素。本研究中，除了以下情况外，所有病原微生物均被认为是致病菌，（1）痰液标本培养出念珠菌；（2）凝固酶阴性的葡萄球菌生长在三分之一或四分之一的血培养基仅1/3或1/4的血培养瓶标本有MRCNS生长；？
（3）从导尿管中获得的尿培养标本中有念珠菌的生长。其余的患者被认为是中枢性发热。发热分类由专门的研究员完成，审核专家？未采用本研究发热分类标准对60例发热患者施行盲法分类？，把结果和研究员的结果做出相互比较。在结果有分歧时，该例的发热分类由两个不知道最初结果的研究员重新开始评估，当他们的分类一致时就达成共识，当他们的分类结果达不成一致时，这种发热被归为感染性发热。
统计分析
研究员们用大于0.75Kappa值的K检验进行评估的一致性非常好。用平均值描述连续变量，计数与频率描述分类变量。分类变量中亚组间单变量的比较使用χ2检验或F检验。连续变量间用秩和检验进行比较。所用检验均为双侧，P值小于0.05认为有显著统计学意义。用发热的单变量和多变量的logistic回归分析作为二元结果变量来评估预测变量间的联系。该结果的量化值用优势比和95%可信区间表示。预测概率的估计依据最终多变量模型。我们选择的变量包含适用于诊疗早期的概率表中的指标，因为我们的目标是发展一种用来预测中枢性发热的临床模式来终止经验性抗生素用药。用递归分区发展为一种决策流程。我们适用JMP9.0版本和SAS9.2版本来分析数据。
结果
研究期间，有8761名知情同意在整个研究期间有8761例患者符合入住条件，
患者在NICU住院期间，有其中1302例患者出现发热。
1302（14.9% ）的病人住院期间出现发热。在排除（1）年龄＜18岁；（2）入住NICU 时间＜2天；（3）诊断为非感染性和非中枢性发热（37/952;3.9%）或（4）发热时间＜1天的病例后，共有526名患者纳入最终分析为什么会漏掉一些内容？平均年龄55.6 (19.1)岁，男性322 例(61.2%) 。.
。发热集中在中枢性发热246例
246名患者（46.8%）。专家评议和同行在发热的分类上有高度的一致性专家评判与本研究所采用方案的专门人员评判结果高度一致/？
（K，0.8；0.64-0.95）。
发热初始，中枢和感染性发热组在性别、最高温度、中心静脉置管、留置膀胱导尿管、脑室引流导管、气管内插管等置管率率、白细胞计数和全身炎症反应综合征的发生率均无明显差异。
与中枢性发热相比，感染性发热患者年龄明显偏大（平均57.4VS53.5y，P=0.01），机械通气时间较长（平均6.8VS3.5天，P<0.01）。癫痫持续状态患者更常发生感染性发热 (3.9%vs 0.8%; P = .02),而中枢性发热在脑肿瘤(9.8% vs 3.2%; P = .002)、血管内溶血脑室出血
(42.7%vs 25.0%; P < .001),蛛网膜下腔出血(25.2% vs 14.3%; P = .002)患者中更常见。SAH患者中有43例(42.2%)发生血管痉挛,其中一半以上预示中枢性发热？(50.8%vs 27.5%; P = .02)。输血在中枢性发热组更常见(25.6%vs 11.1%; P < .001)，中枢性发热更倾向于发生在NICU住院后72h内的患者(76.4%vs 60.7%; P < .001)且发热持续时间更长(26.4%vs 18.6%;P = .04)，中枢性发热组发热/未发热比值更低(0.5 vs 0.6; P < .001)。感染性发热患者NICU住院时间更长(mean,12.1vs8.8 days; P < .001)。在NICU或住院死亡率上，两者无统计学差异。表一归纳了感染性发热和中枢性发热在单变量分析中的比较。
多变量分析纳入了输血、胸片上无渗出改变、蛛网膜下腔出血、血管内溶血和肿瘤的诊断。入院72h内开始发热极大预示了中枢性发热。多变量分析显示：输血、胸片上无渗出改变、蛛网膜下腔出血、脑室出血和肿瘤强烈提示中枢性发热，如果将这些指标联合起来，其预测中枢性发热的可能性是0.9.？
综合培养阴性、胸片上无渗出改变、蛛网膜下腔出血、血管内溶血和肿瘤的诊断、入院72h内开始发热预示中枢性发热的90%发生概率（表二）。决策流程在以下变量中的显示（表三）
Table 1. 感染性发热和中枢性发热病人在NICU中的比较
变量
Central Fever
(n = 246)
Infectious Fever
(n = 280)
P Value
年龄, 平均值 (SD), y
53.5 (19.0)
57.4 (18.9)
.01
蛛网膜下腔出血
62 (25.2)
40 (14.3)
.002
血管内溶血
105 (42.7)
70 (25.0)
<.001
脑肿瘤
24 (9.8)
9 (3.2)
.002
蛛网膜下腔出血、血管内溶血、脑肿瘤
138 (56.1)
87 (31.1)
<.001
脑实质出血
42 (17.1)
39 (13.9)
.33
硬膜下血肿
16 (6.5)
16 (5.7)
.72
短暂性脑缺血发作
13 (5.3)
26 (9.3)
.10
外伤性脑损伤
24 (9.8)
39 (13.9)
.18
癫痫持续状态
2 (0.8)
11 (3.9)
.02
脑室切开术
82 (33.3)
74 (26.4)
.09
气管内插管
206 (83.7)
239 (85.4)
.63
中心静脉导管
116 (47.2)
185 (66.1)
<.001
留置膀胱导尿管
245 (99.6)
277 (98.9)
.63
输血
63 (25.6)
31 (11.1)
<.001
机械通气持续时间, 均值 (SD), d
1.4 (0.2-4.6)
4.2 (1.3-9.8)
<.001
胸片渗出性病灶
113 (48.1)
217 (78.9)
<.001
白细胞计数, mean (SD)
12.2 (5.0)
13.2 (5.7)
.06
中性粒细胞计数, mean (SD), %
25.7 (37.33)
25.7 (37.33)
.05
SIRS 发热的首次天数
134 (54.5)
153 (54.6)
>.99
入院72小时内首次发热
188 (76.4)
170 (60.7)
<.001
持续发热
62 (26.4)
52 (18.6)
.04
无发热天数/NICU, mean (SD)
0.5 (0.2)
0.6 (0.2)
<.001
最高温度, mean (SD)
39.1 (0.5)
39.1 (0.5)
.57
ICU LOS, mean (SD), d
8.8 (7.0)
12.1 (11.0)
<.001
ICU 死亡数
19 (7.7)
22 (7.9)
>.99
入院死亡数
20 (13.6)
20 (15.3)
.65
Table 2. 中枢性发热指标的多因素分析以入住NICU的526例患者为例
变量
OR (95% CI)
P值
胸片无渗出改变
3.02 (1.81-5.05)
<.001
蛛网膜下腔出血, 血管内溶血, 或脑肿瘤
6.33 (3.72-10.77)
<.001
入院72h内开始发热
2.20 (1.23-3.94)
.008
输血
3.06 (1.63-5.76)
.001
年龄
0.98 (0.97-0.99)
.002
无发热天数/NICU
0.19 (0.06-0.57)
.003
持续机械通气天数
0.10 (0.10-1.00)
.02
图2.不同预定变量下中枢性发热的发生概率
培养阴性
胸片未见渗出
蛛网膜下腔出血、脑室内出血或脑部肿瘤
发热病程72h内
概率

.09

.13

.19

.22

.24

.33

.38

.42

.46

.58

.61

.65

.75

.81

.90

讨论
本研究明确一组与神经重症患者中枢性发热相关的变量。培养结果阴性、胸片无渗出性病变、住院三天内开始发热的患者，很可能为中枢性发热，特别是最初诊断是蛛网膜下腔出血、肿瘤或脑室内出血的患者。在这些病人中，抗生素可以安全停用。本研究识别中枢性发热的重要意义在于，急性颅脑损伤比感染引起的发热更严重，时间更长。出现更早。
中枢性发热似乎更趋向于在入院72小时内出现，持续时间更长，在NICU中住院时间所占比例更高，？？并且在NICU滞留时间更长？
由于中枢性发热比感染性发热开始时间较早，持续时间更长，所以抗生素滥用，和多重耐药菌的出现的机会在这些患者中更高。
本研究中NICU中发热的频率发生率为
（14.9%）比一些之前报道过的神经重症科和神经外科总体要低。这可能是因为本研究在计算之前已经排除入住时间＜48小时的患者，他们中很大一部分是计划入科后进行外科手术的患者。一项研究报告入住NICU24小时之内的患者发热的发生率为1 5%。更低的发热发生率可能反应一个患者对治疗的反应或敏感性以及保持正常体温不同更低的发热发生率也可能反映出患者对维持正常体温治疗的敏感性和治疗效应的差别。
。由非感染性发热和非中枢性发热原因引起的发热患者比例占发热患者的3.9%。与其他NICU报道一致。本研究不能得到正确的感染性发热和中枢性发热的比率，因为我们把那些非中枢性和非感染性发热和只出现一天发热的患者排除在外。本研究 未能报告感染性和中枢性发热的真实发生率，因为在归类发热以前，本研究已将非感染性和非中枢性发热以及发热仅持续一天的患者排除在外。

脑肿瘤，IVH或SAH患者与中枢性发热的发生发展明显相关，有蛛网膜下腔出血，颅内血肿的患者与中枢性发热相关SAH患者血管痉挛与发热相关，更具体说，几项回顾性研究和一项前瞻性研究也证实发热与SAH诱发的迟发性脑血管痉挛相关。
。在几篇回顾性研究和一篇前瞻性研究中发热和蛛网膜下腔出血有关，特别是伴有延迟的颅内血管痉挛的出现。动物实验已证实IVH与发热之间存在相关性，而且在临床颅内出血常伴IVH。我们的研究是第一次密切讨论血管内溶血和非感染性发热发展的关系。据我们所知，本研究首先证实IVH与非感染性发热之间有强烈相关性。
颅内血肿被认为是改变了下丘脑的功能，导致了体温调定点的上调，推测可能直接损害了视前区体温调节中枢，促进前列腺素生成，减弱脑干对抑制产热中枢的负反馈调节。IVH可改变下丘脑功能，导致体温调定点上调。

发热和肿瘤相关，然而，它们之间的关系还没有被系统的研究过。然而，脑肿瘤与发热之间的相关性至今仍缺乏系统研究。
而蝶鞍区、中脑及脑室内肿瘤患者发现有发热症状。临床注意到位于鞍区、间脑、脑室内的肿瘤常有发热。
我们没有收集到颅内肿瘤发生的位置的数据本研究未能收集到有关肿瘤发生部位的数据，
，因此，不能推测特定部位的肿瘤与中枢性发热是否相关。这些肿瘤患者通常接受外科治疗，所以，更有可能术后发热。还有些学者推断发热有可能是由于肿瘤或它的分解产物刺激软脑膜所致。
本研究显示输血与中枢性发热相关，在严重颅脑损伤患者中输血相当常见，正如我们以前的研究显示颅内动脉瘤性蛛网膜下腔出血患者就是如此。因此，我们不能排除选择偏差对这种相关性的影响。本研究从分析中排除了输血直接导致的发热患者。为排除输血对发热的直接影响将此部分患者剔除。

中枢性发热倾向于发生在发热开始与入住NICU72小时之内和持续存在的患者。中枢性发热更可能发生在入住NICU的72h内，且趋向持续。发热/未发热比值？
发热-自由比？在中枢性发热组更低，说明表明
该组在NICU住院期间有更长的发热时间。这些研究表明热负荷更高的患者与中枢性发热有相关性这些研究显示中枢性发热存在更高的发热负荷。
。越早开始的发热与中枢性发热有相关性。持续性发热也提示与中枢性发热的相关性。在我们的研究中中枢起源和永久性发热的相关性是被支持的。发热开始越早，中枢性发热可能性越大，同样，发热持续时间越长，也提示中枢性发热可能性越大。本研究结果也证实持续性发热与中枢性发热的相关性。

我们发现感染性发热的患者年龄更大，机械通气时间和NICU住院时间更长。年龄较大的患者由于机体免疫力低下和存在多种合并症，这可能是由于老年患者免疫力低及存在合并症而易于发生感染。
导致延迟撤机和NICU住院时间延长。在这些患者中由于呼吸机相关性肺炎的发生的可能，会增加患者感染的几率。在这些患者中感染发生率的增加可能反映出VAP发生的额外风险。
癫痫持续状态与感染性发热相关，这是由于常用于难治性癫痫患者的麻醉镇静，亚低温治疗和免疫抑制剂，可使患者出现较长期的制动和免疫损害。
值得注意的是在中枢性发热和感染性发热患者均会出现SIRS和白细胞增多。这增加凸显
了鉴别危重症患者中的中枢性发热和感染性发热的难度。急性颅脑损伤引起的严重生理应激反应可使炎性因子升高，和交感神经兴奋，白细胞的升高不应该是临床上过早经验运用和停用抗生素的指标在感染性发热中性粒细胞百分比更高，提示虽然中性粒细胞增高不是确定经验性应用抗生素或早期停用抗生素的可靠指标，但核左移仍然是提示感染的有用指标。
，核左移的出现较白细胞升高更有意义。
我们在每一个变量的优势比的基础上做出创建
了预测中枢性发热的概率表。将培养阴性、胸片无渗出性改变、诊断为SAH、IVH、肿瘤和入院72小时内开始发热结合起来预测中枢性发热的可能性达到0.90。我们运用现成的临床变量的结合来得到决策流程，以提高临床医生诊断中枢性发热的的准确性。本研究应用这套现成的临床变量的组合开发出决策树，临床医生遵循其识别中枢性发热的可能性。
对发热的错误分类有可能做出回顾性的研究。考虑到回顾性研究的本质，可能存在发热的错误分类。
然而，对发热错误的分类更有可能出现在感染性发热的方向上然而，错误分类更有可能发生在诊断感染性发热的流程上？
。虽然这一分类系统的评判一致性有重要价值，对感染性发热的分类没有达成一致。但是，评判结果不一致的病例被归类为感染性发热。
学术上的分类定义会选择倾向于对感染性发热的诊断这是因为本研究所确定的发热定义更倾向于感染性发热的分类，之所以如此是因为一旦将感染性发热错误地归为类为中枢性发热会导致抗生素不恰当的停用。作为这种结果，中枢性发热的发生率可能被低估。本研究所采用的决策树在识别疑有高度中枢性发热可能性方面，特异性比敏感性更强。
，因为被误诊为中枢性发热会导致不恰当的抗生素停用。我们的决策流程在鉴别患者可能有是中枢性发热更加明确。
我们的研究也存在局限性，这个是衍生组的回顾性研究，要求预期性生本研究存在一些局限性，它是一个推导队列研究？未来需要前瞻性效度研究证实？
效。我们医院是位于最主要乡郊地区的转诊中心，我们相比大的一般社区医院有大量的转诊病人和相似疾病的分布这可能会影响结果的判断，也促使未来要进行前瞻性的多中心效度研究
我们的确有一家大的转诊基地，在疾病分布方面，除创伤患者较少外，其余病种与综合型社区医院相近。
，和更低的外伤患者。患者在某些情况下也许不可能有完全性诊断评估。这看起来不是重要的因素
，因为临床怀疑感染或应用抗生素治疗的阴性培养的患者被归类为感染性发热患者在某些情况下也许不可能有比较全面的诊断评估
。我们研究设计没有对发热起源的潜在重叠做出解释本研究设计未能解释多种原因重叠引起的发热。
。一些诊断为感染性发热的患者由于颅脑损害也存在体温调节中枢的损害。因为我们收集的只是在NICU中首次发热的数据因为本研究仅收集在NICU首次发热患者的数据，所以本研究结果未能全面反映延迟入院患者的情况，
，我们的数据没有反应患者更长时间的住院情况，这些患者可能存在由不同感染和非感染性因素引起的多重发热原因。这些患者可能存在由不同感染和非感染性因素引起的多重发热事件。
另外，我们没有收集在入住NICU之前的抗生素使用情况，正是这种情况会影响培养的阳性结果。本研究也未检测PCT水平。我们承认中枢性发热是排他性诊断，临床无法肯定证实这一诊断。然而在神经重症患者中枢性发热是一种普遍现象，我们用可定义的标准来诊断感染性发热来缩小任何漏诊感染性患者的机会本研究采用诊断感染性发热的包容性定义以期最大限度减少漏诊感染性发热的机会。
。
总之，本研究结果提供了一个在神经重症患者中鉴别中枢性感染和感染性发热的模型。本研究开发的决策树的使用可允许临床医生安全停用抗生素，中枢性发热患者的抗生素应用，尽管患者还在发热。应用本研究开发的决策树，允许临床医生自信地选择神经重症患者安全停用抗生素，尽管这些患者发热还在持续。
该模型用于一个独立的人口和未来用纵向数据测试其性能的有效性是必要的，关于非限定人群应用该模型的效度研究和应用纵向数据的前瞻性测试是必要的，
以期进一步明确该模型可用来识别中枢性发热和优化抗生素的管理。

中枢性发热鉴别诊断流程

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