肾小球毛细血管网及肾脏调控系统的数学建模.pdf

肾小球毛细血管网及肾脏调控系统的数学建模沈在意，贺缨*，胡瑞清(中国科学技术大学近代力学系生物力学实验室，安徽合肥 230027)摘要:目的 研究肾脏的透析功能和调控机理。方法 分别对肾小球毛细血管网和肾脏调控系统进行了数学建模。首先根据肾小球解剖结构建立肾小球小叶一维网络模型，然后基于前人工作，重建包括 4 个子系统(心血管系统、肾脏系统、激素系统、体液电解质系统)的肾脏调控系统数学模型，并将肾脏子系统部分与肾小球网络模型结合，模拟肾小球结构对过滤作用的影响。结果 模拟了肾小球网络入球小动脉狭窄和有血管阻塞时各节点的压力、各血管的过滤流量以及人体快速摄入 1 L 水后尿液的排泄速率变化。结论 模拟结果与实验结果基本符合，此模型可以用于对肾小球病变(血管狭窄，堵塞等)时的尿液排泄速率进行预测。关键词:肾小球毛细血管;肾脏系统;有孔毛细血管;数学建模中图分类号:R319;R318.16文献标识码:A文章编号:1002-0837(2011)03-0204-06Mathematical Modeling of Glomerular Capillary Network and Renal Control System SHEN Zai-yi，HEYing，HU Rui-qing.Space Medicine Medical Engineering，2011，24(3):204 209Abstract:Objective To investigate the dialysis function and regulation mechanism of kidney Methods Themathematical modeling of glomerular network and renal control system were established respectively First，one-dimensional network model for glomerular was obtained based on the anatomical structure of glomerularSecond，basing on Uttamsingh s work，we established a mathematical model of renal control system whichcontained 4 subsystems(cardiovascular system，renal system，hormonal system，body fluid electrolyte system)by coupling the glomerular one-dimensional network model with the renal subsystem The effect of glomerularstructure on the filtration was simulated Results The pressure distribution and filtration flow in the glomerularnetwork were investigated when the afferent glomerular arteriole was stenotic or capillaries were blocked Theexcretion rate of urine after intaking 1 L water rapidly was simulated under the conditions of normal and ab-nomal glomerular structure Conclusion The simulation results are in good agreement with the experimental re-sults It is shown that our model can be used to predict the excretion rate of urine when the glomerular is inpathological conditions，such as stenosis and occlusions of blood vesselsKey words:glomerular capillary;renal system;permeable capillary;methematical modelingAddress reprint requests to:HE Ying Laboratory of Biomechanics，Department of Modern Mechanics，Uni-versity of Science and Technology of China，Hefei Anhui 230027，China肾小球毛细血管是肾脏微循环的主要部分，承担了肾脏的血液透析功能。在微观上研究肾小球及肾脏的血液透析功能，在宏观上研究肾脏的血压调控机理，全面分析肾脏在人体中的重要作用，对于研究高血压、糖尿病、肾小球肾炎等疾病以及指导这些疾病的治疗有重要意义。基于对微循环重要性的认识，许多研究者对微循环进行了大量研究，并取得了很多成果。Starling1 对有孔毛细血管做了研究，给出了溶液通过管壁小孔的流量公式，即 Starling 法 则。Katchalsky 和 Curran1 改进了 Starling 的工作，将原来在理想半透膜情况下得到的流量公式做了修正。Pozrikidis2 和 Shahed3 分别应用边界元法修回日期:2011-03-25*通讯作者:贺缨yhe ustc edu cn;基金项目:安徽省自然科学基金(11040606M09)及摄动法对渗透性管壁血管中血流特性进行了分析。Deen 等4 分析了内皮细胞和上皮细胞等肾小球 毛 细 血 管 结 构 对 渗 透 的 影 响。Remuzzi等5-6 对肾小球毛细血管进行了三维重建，并对其中的血流分布和局部的过滤特性进行了分析。Nordsletten 等7 由肾脏的微 CT 图像构建了整个肾脏的血管模型。陈伟8 提出了五小管及组织间隙模型(five tubules and interstitiuim，FTI)，在肾脏内尿液浓缩和稀释机理方面进行了开创性的研究。Guyton 等9 建立了人体循环的整体控制模型。Uttamsingh 等10 综合前人研究成果，提出了人体肾脏调控系统的数学模型，包括 4 个子系统:心血管系统、肾脏系统、激素系统和体液电解质系统。他们使用模型分别模拟了人体摄入水、氯化钠和醛固酮时尿液的排泄情况，模拟结果与实验结果吻合。但是，Uttamsingh 的模型是参数第 24 卷第 3 期航天医学与医学工程Vol 24No 32011 年6 月Space Medicine Medical EngineeringJun 2011模型，无法模拟具体器官的结构变化对肾脏功能的影响。Lee 等11 提出了简化的肾脏多隔室模型用于肾脏造影术测量肾脏功能。近年，Thomas等12 领导的国际研究团队初步建立了一个肾脏综合分析平台，但他们的工作也只是包括了肾脏结构和功能分析方面的一部分(肾脏结构数据库和肾小管功能分析)，还有大量的工作要进行。由此可以看出，肾脏的数学建模主要包括:肾脏调控系统、肾小球的过滤特征、肾脏三维重建以及肾小管的机能等几个方面。肾小球血管数量多，结构复杂，对整个肾小球中的血流流动特性进行模拟有一定难度。本文根据肾小球解剖学结构参数，提出了简化的肾小球一维网络模型，用以分析肾小球结构变化对肾小球内的血流压力分布及过滤流量的影响。将肾小球网络模型与 Uttamsingh 模型中肾脏子系统模块有机结合，用以模拟肾小球入口小动脉狭窄等结构变化对肾脏机能的影响。1方法1 1有孔毛细血管毛细血管内液体在管内外流体静压和渗透压作用下通过管壁上小孔(图 1)的过滤流量1 为:Qv=Lp(P P)(P0 P0)(1)式中，过滤系数 Lp=8tpR4p，是水粘性系数，Rp是管壁小孔半径，tp是血管壁厚，是反射系数。Rp，tp，计算中分别取值1 为0 05 m，0 5m 和 0 1。为简化模型，便于计算，对肾小球中的毛细血管做以下假设:1)血管壁为刚性;2)管内蛋白质浓度不变，渗透压差不变;图 1有孔毛细血管示意图Fig 1Schematic diagram of permeable capillary3)单根毛细血管内血压线性分布。一根有孔毛细血管的过滤流量、流入流量和流出流量(图 1)分别为:Qv=lLpl xlPi+xlPj P()P dx(2)Qi=R48lPiR48lPj(3)Qj=l2Lp R48()lPi+l2Lp+R48()lPjlLp(P+P)(4)式中，Pi为入口压力，Pj为出口压力，R 为血管半径，为单位长度血管上小孔的个数。1 2肾小球网络每个肾小球小叶内有数根毛细血管袢，毛细血管袢之间有短路连接。由此，假设肾小球的一个小叶结构如图 2。模型有 40 个节点 94 根血管。图 2 中给出了部分节点和血管的编号，未带圆圈的数字是节点编号，带圆圈的数字是血管编号。在肾小球小叶内血管分成 3 种13，第一级和最后一级血管长度为 50 m，直径为 13 m，模型中编号为 1 和 94。第二级和倒数第二级血管长度为35 m，直径为9 m，编号分别为 2 5 和9093。其余血管长度为 25 m，直径为 6 m，编号 为6 89。肾小球由4个小叶并联组成。虽然图 2肾小球小叶网络结构假想图Fig 2Assumed network structure of a renal glomerular lobule502第 3 期沈在意，等 肾小球毛细血管网及肾脏调控系统的数学建模此模型是假想的结构图，但反映了入球微动脉、出球微动脉、毛细血管袢、短路连接和多种血管尺寸等肾小球结构特点。基于此模型的分析，在一定程度上可以反映肾小球的血流传质特性。1 3人体肾脏调控系统肾脏调控系统模型以 Uttamsingh10 的参数模型为基础，如图 3 所示，包括 4 个子系统:心血管系统、肾脏系统、激素系统和体液电解质系统。系统的输入参数为水、钠和钾的摄取速率，输出参数为尿液中水、钠和钾的排泄速率。本文在此模型的基础上使用肾小球网络模型得到肾小球过滤率(GFR)，从而将肾小球网络结构的影响加入肾脏系统。图 3 右侧虚线框部分为本文改进部分。心血管系统中由细胞外体积(E)和钠钾浓度(PNA，PK)通过参数模型(图 3 心血管模块)得到心输出(CO)，和激素系统中得到的血管紧张肽(A)决定输出信号动脉压(AP)的值。激素系统(图 3 激素模块)通过对钠浓度(PNA)和细胞外体积(E)产生响应来控制抗利尿剂释放 速 率(ADHS)，远 端 小 管 中 钠 的 浓 度(SFDT)控制肾素释放速率(RS)，由肾素(R)可以得到 A 的生成速率(AS)，A 调控人体血管收缩，决定了心脏系统中外周阻力(TPR)的大小，A和钾的浓度(PK)则控制了醛固酮的释放速率(ALS)。人体摄入钠、钾和水后，经过内脏吸收，最后又通过尿液排出体外，根据钠、钾、水的摄入速率和排泄速率，我们可以知道这些量在体内的变化，并考虑细胞内外的渗透平衡，构成了体液电解质系统。PNA，PK 和 E 这 3 个参数的变化由图 3 中体液电解质模块算出。以上 3 个子系统在文献 10 中有详细描述，而在肾脏子系统中，我们通过加入肾小球网络模型改进了肾脏调控系统模型。肾小球过滤率(GFR)与动脉血压(AP)有关，心血管系统中得到的 AP 值作为肾小球网络模型的输入信号，即肾小球网络模型入口压力取 AP值。这样，即可将肾小球网络模型和肾脏系统模型结合起来，如图 3 肾脏模块。人体两个肾脏约有 290 万个肾小球，假设每个肾小球的 GFR 相同，由一个肾小球的过滤流量乘以 290 万即可得到人体肾脏 GFR 的值。改进模型的优点在于可以分析肾小球网络的结构对肾脏排泄功能的影响。经肾小球过滤后的水、钠、钾在近端小管、亨利氏管和远端小管中被重吸收一部分，肾脏重吸收的能力与抗利尿剂的浓度(ADH)和醛固酮的图 3人体肾脏调控系统数学模型及计算流程图Fig 3Mathematical model flow chart of human renal control system602航天医学与医学工程第 24 卷浓度(ALD)有关，而未被重吸收的部分则形成尿液(UNA，UK，UFL)排出体外。2结果与分析2 1肾小球网络设定肾小球网络入口和出口压力为定值，节点 1 处压力为98 mmHg，节点40处压力为 55 mm-Hg。根据文献 14-15，压力变化大多发生在微动脉处，从大动脉至微动脉的压力变化不大，因此，设定入口压力为 98 mmHg 是合理的。毛细血管的压力变化大致在 30 50 mmHg 之间，肾脏的微循环在出球微动脉后还有球后毛细血管网和星形静脉等，设定出口压力为 55 mmHg 符合生理解剖特点。分别对肾小球小叶在正常结构、多个血管阻塞和入口血管狭窄情况下进行计算。网络中的一个血管看作一个单元，流量与压力为线性关系，写出单元刚度矩阵。每个血管出口端的压力等于与它相连的下一级血管的入口端压力，按照网络所示的结构，搭建总体刚度矩阵。结合边界条件，解方程组，求得网络中各个节点的压力，进而求得各个血管的过滤流量。如图 3 右侧虚线框部分即为肾小球网络的计算过程，详细计算方法参见文献 16。图 4(a)表示的是血管网内的压力分布情况，蓝线为正常结构，黑点为多个血管阻塞时的压力分布，红线为入口血管狭窄时的压力分布。可以看到，网络中 2，55，57 和 93 号血管(第二级，倒数第二级和末级)阻塞时压力分布和正常情况下相比大部分位置变化不大，某些位置(节点 3，20，22，28，38)压力有比较明显的变化，这些点属于图 4网络中压力Fig 4 Pressure in network(a)pressure at each node under following conditions:the afferent glomerular arteriole being stenotic，capillaries being blocked，normal;(b)pressure distribution when the afferent glomerular arteriole being stenotic;(c)normal pressure distribution图 5网络中各血管过滤流量Fig 5 Filtration flow of each vessel in network(a)filtration flow of each vessel under these conditions:the afferent glomerular arteriole being stenotic，capillaries beingblocked，normal;(b)filtration flow distribution when mostcapillaries being blocked;(c)normal filtration flow distribution702第 3 期沈在意，等 肾小球毛细血管网及肾脏调控系统的数学建模与阻塞血管相连的毛细血管袢，且与阻塞血管靠近，受影响大，由于毛细血管袢间有短路连接，离阻塞血管较远的节点受影响较小。而在入口血管半径减小 20%时，网络中压力明显减小，因为在本文模型中入口血管阻抗对整个网络阻抗有很大贡献，这与入球小动脉和出球小动脉是肾小球主要阻力血管的实验事实相符，入口血管狭窄导致网络总阻抗增大。图 4(b)，图 4(c)为肾小球压力的可视化分布，可以看出，当入口血管狭窄时，压降在入口附近较大，而其余地方较小。图 5(a)表示的是各个血管的过滤流量，与图4(a)相同蓝线为正常结构，黑点为多个血管阻塞时的过滤流量，红线为入口血管狭窄时的过滤流量。过滤流量由血管两端的压力决定，血管阻塞后网络中压力变化不大，因此各个血管的过滤流量基本与正常情况相同，但是与阻塞血管相连的毛细血管袢会受到一定影响。而当入口血管狭窄时，整个网络中压力下降，过滤流量也相应降低。2 2人体肾脏调控系统快速摄入 1 L 水，对肾脏调控系统模型添加一个瞬时输入量，以考察人体尿液排泄速率变化，并与实验结果进行比较。肾脏调控系统与肾小球模型的耦合方式如图 3 肾脏模块所示。两个模型之间通过肾小球过滤率和动脉血压的数据传递实现耦合。图 6 为正常情况下人体快速摄入 1 L 水后的尿液排泄速率随时间的变化。其中，叉为其中一个研究对象快速摄取 1 L 水后的尿液排泄实验结果10，黑点为 8 名研究对象的尿液排泄结果图 6人体快速摄入 1 L 水后尿液排泄变化趋势Fig 6 Changes of excretion of urine after intaking 1 Lwater rapidlyOur simulation result was compared with Uttamsingh s resultand experimental data图 7正常情况、入球小动脉狭窄、血管堵塞和单个肾脏情况下人体快速摄入 1 L 水后尿液排泄变化趋势Fig 7Changes of excretion of urine after intaking 1 Lwater rapidly under 4 conditions:normal，theafferent glomerular arteriole being stenotic，cap-illaries being blocked，only one kidney的平均值10，三角为参数模型10 模拟结果，曲线为与肾小球模型结合后的改进模型模拟结果。与实验结果对比发现，排泄速率的变化规律与实验相当吻合，但其达到峰值的时间比实验值早。人体摄入水后，肠胃等脏器对水的吸收需要一定时间，在肾脏调控系统模型中，这个延迟时间的取值可能是排泄速率峰值较实验值提前的原因。图 7 分别模拟了人体只有一个肾脏、肾小球入球小动脉半径狭窄和肾小球毛细血管袢中有血管堵塞时的尿液排泄速率的变化。在只有一个肾脏时，假定肾小球小叶的数量是正常时的一半。由模拟结果可以看出，当只有一个肾脏时肾脏系统排尿能力明显下降，并且需要花费更长的时间排泄尿液，单个肾脏时，肾脏负担加重。入球小动脉狭窄后血管阻力变大，肾小球前半部分网络压力减小，而这部分处于网络中的高压部分，是过滤流量的主要贡献力量，因此这部分压力减小使肾脏排尿能力减小很多，改变入球小动脉半径是肾脏调控过滤流量的主要手段之一。毛细血管袢部分的血管阻塞对排尿影响不大，因为这部分不对过滤流量起主要作用，另外，毛细血管袢之间的短路链接可以改善阻塞带来的影响。3结论根据肾小球解剖结构，建立了肾小球一维网络模型，研究了肾小球网络在正常、有血管阻塞和入球小动脉狭窄时各节点的压力以及各血管的过802航天医学与医学工程第 24 卷滤流量的变化。结果表明，入球小动脉是主要阻力血管，改变其半径是调节过滤流量的重要手段，这一结果与实验观察一致，表明此模型可以很好地描述肾小球的过滤功能。血管阻塞对与其相连的血管影响较大，但由于肾小球的毛细血管袢短路连接等特点，阻塞对整个肾小球的过滤影响较小。不同的网络结构对阻塞有不同响应，由于本文模型结构只是基于实验数据的假设，有必要通过实验对肾小球的结构进一步详细研究。在 Uttamsingh 模型基础上，改进了肾脏调控系统数学模型。它包括心血管、肾脏、激素以及体液电解质 4 个子系统，在肾脏子系统中加入了肾小球网络模型。利用新模型模拟了人体快速摄入1 L 水后尿液的排泄速率变化，模拟结果的变化趋势与实验结果相符合，模型的正确性得到验证。进一步利用改进模型模拟了肾小球结构发生变化时，人体快速摄入 1 L 水后尿液的排泄速率变化。基于此模型我们可以进一步研究肾脏排泄结果与各种肾脏病变的对应关系，为临床诊断和治疗提供指导。同时，此模型也可以模拟心血管系统对肾脏排泄的影响，为研究高血压等非正常血流情况下的肾脏功能打下了基础。参考文献 1Charm SE，Kurland GSBlood Flow and Microcirculation M New York:Wiley，1974:154-156 2Pozrikidis C Stokes flow through a permeable tubeJ 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