脑水肿治疗进展.pdf

V o L2 0N o 1 lN o v e m b e r2 0 0 9H A I N A NM E D I C A LJ O U R N A L海南医学)2 0 0 9 年第2 0 卷第1 I 期脑水肿治疗进展姚乃修1，祁航1，徐烨1，王海燕1。黄英姿2(1 中国人民解放军第八二医院I C U，江苏淮安2 2 3 0 0 1；2 东南大学附属中大医院急诊科，江苏南京2 1 0 0 0 9)综述【摘要】脑水肿是常见的中枢神经系统病理改变，许多疾病均可以引发或伴发脑水肿。但不同的病因引起的脑水肿性质及程度可能不同，所以不同的病人，在脑水肿的不同阶段，其治疗措施应个体化。脑水肿迁延或不改善，患者病死率明显增高，预后差，因此探讨脑水肿的治疗进展显得十分重要。【关键词】脑水肿；分类；治疗措施；药物【中图分类号】R 7 4 2 7【文献标识码】A【文章编号】1 0 0 3-6 3 5 0(2 0 0 9 1 1 2 9 1-0 4脑水肿是由多种因素引起的一种常见病理改变，起病急，进展快，可形成脑疝等严重并发症，是致死、致残的重要原因之一，常需紧急处理。许多病理生理过程如缺血、缺氧、创伤、梗死、炎症、肿瘤、中毒及全身陛疾病可以引发或伴发脑水肿。致病因素不同，脑水肿性质及程度可以不同。本文就脑水肿治疗进展作一综述。l脑水肿分类及特点脑组织液体含量较多引起脑容积的增大称脑水肿。依据水肿液分布特点或部位不同可分为血管源性脑水肿、细胞中毒性脑水肿1 和间质性脑水肿】等三类。若上述水肿同时存在可称混合性脑水肿。作者简介：姚乃修(1 9 6 5 一)，男，江苏省泗阳县人，副主任医师，学士。4 展望目前T R A I L 及其受体的功能和信号转导途径仍不清楚，需要进一步研究：(1)T R A I L 不同重组的类型及T R A I L 受体的单克隆抗体的研究，增加T R A I L对肿瘤杀伤的敏感性，避免引起正常人组织、细胞的损害。(2)重组人T R A I L 蛋白均表现出较强的诱导癌细胞凋亡能力，而对正常器官组织没有显著细胞毒性，但是，对于外源表达的不同形式的T R A I L 有着不同的凋亡活性与细胞毒性。参考文献 1 W i l e yS R，S e h o o h yK，S m o l a kP J，e ta 1 I d e n t i f i c a t i o na n dc h a r l t e r i z a t l o n o fal l e Wm e m b e ro ft h eT N Ff a m i l yt h a ti n d u c ea l 泖m s l s J I m m u n i t y，1 9 9 5，6(6)：6 7 3 6 7 8 2 邓富刚，王缨，熊思东T R A I L 在免疫细胞凋亡中的作用及其意义 J 现代免疫学，2 0 0 5，2 5(5)：4 3 4 3 冯长根，周汉生T R A I L 促肿瘤细胞凋亡的研究进展 J 中国药学杂志，2 0 0 6，4 1(8)：5 6 1 4 李睿亚乌日瓤T R A I L 与病毒感染 J 内蒙古医学杂志，2 0 0 5，3 7(1 1)：1 0 4 3 5 于超肿瘤细胞T R A I L 信号传递途径中抗凋亡机制的研究进展 J 重庆医学，2 0 0 6，3 5(7)：6 5 5 6 叶子茵。林汉良细胞对T R A I L 诱导凋亡敏感性的调控机制 J 临床与实验病理学杂志，2 0 0 6，2 2(5)：6 0 8 7 周慧明T R A IL 诱导凋亡的研究进展 J 肿瘤学杂志，2 0 0 3。9(3)：1 6 9 1 7 0 8】沈滟T R A I L 系统与肿瘤细胞的凋亡 J 河南科技大学学报(医学版)，2 0 0 6。2 4(4)：3 1 9 9 李宁丽，路丽明，沈佰华，等重组人可溶性T R A I L 分子诱导细胞凋亡机理探讨 J 上海第二医科大学学报，2 0 0 3 2 3(1)：1 01 3 1 0 冯长根，周汉生，唐艳平，等r a T R A I L 诱导人肺癌细胞系A M 9 的细胞凋亡表达谱变化研究 J】中国药学杂志，2 0 0 6，4 l(9)：6 7 5 6 7 7 1 1 段永亮T R A I L 与肿瘤治疗研究进展 J 国外医学外科学分册，2 0 0 3，3 0(1)：2 5 2 7 1 2 王绩英肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体对肺癌细胞的杀伤作用研究 J 中华中医学杂志，2 0 0 5，2 9(4)：2 5 9 1 3 刘永靖，陈飞虎，于奇，等腺病毒载体携带人T R A I L 基因治疗H 4 4 6 小细胞肺癌的体外实验研究 J 中国药理学通报，2 0 0 7，2 3(6)：7 5 9 1 4 徐菲，黄岩，田莹，等重组腺病毒T R 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a)；积极有效的液体管理；增加脑氧供，降低脑氧耗；降低颅内压(I C P 2 0m m H g)；防治并发症3 l。2 1 病因治疗脑水肿的原因治疗是治疗的根本。如脑血肿需作血肿清除术来缓解脑水肿，颅内肿瘤需行肿瘤摘除术等，只有在病因解除的基础上，才有利于脑水肿的消退。2 2 维持有效脑灌注压(C P P)维持有效灌注压对维持脑的基本灌注十分关键。正常成人每分钟约有l2 0 0m l 血液进入颅内，通过脑血管的自动调节功能进行调节。脑灌注压(C P P)等于平均动脉压(M A P)一颅内压(I C P)，正常值7 0 9 0m m H g，脑血管阻力和颅内压及动脉压的变化明显影响脑的有效灌注，如颅内压增高使脑灌注压低于4 0m m H g时，脑血管自动调节功能失效。当颅内压升至约6 0m m H g 时或接近平均动脉压水平时，颅内灌注基本停止，脑组织缺氧、缺血，甚至脑死亡。有效灌注压的高低存在个体差异，如高血压性脑出血患者，有效灌注压会略有增高。特别要防止灌注不足所致的缺血、缺氧性变化，同时也要防止灌注过多，造成颅内血容量过多，颅内压过高引起的脑组织病理改变。维持有效灌注的前提是有效循环血量充足、血流动2 9 2 力学稳定，同时要限制液体的大进大出或低血容量状态所造成的缺血、水肿性改变。最后还要注意输液的种类和晶体胶体输注比例。2 3 增加脑氧供、降低脑的氧耗2 3 1保证氧供首先要改善通气，解除呼吸道梗阻。可以通过吸氧增加吸人氧浓度以提高血液携氧能力，通过气管插管或气管切开解决呼吸道梗阻问题。使用呼吸机辅助或控制通气来提高脑氧供，减少呼吸肌过度疲劳造成的耗氧，降低血液中过高的二氧化碳所造成的脑充血，减轻脑水肿。暂时的过度通气(使P a C O：在3 0 一3 5m m H g)可以使脑血管短期轻度收缩，脑血流减少，降低颅内压【4 J。2 3 2 镇静使用镇静药充分镇静，可明显减轻患者的全身氧耗，对于增加脑氧供有一定的帮助。2 3 3高压氧治疗三倍于大气压的高压氧可使血液中的物理溶解氧大幅度增加，增加血液氧含量，促使脑血管收缩，血管通透性减低，减少脑血容量，控制脑缺氧、脑水肿恶性循环的发展。高压氧能增强脑细胞代谢酶的活性，抑制糖原分解，使高能磷酸键形成增多，线粒体和细胞器中的酶合成功能增强，提高了细胞的功能和活力。高压氧可阻断因缺氧而产生的自由基途径，阻止自由基所造成对应的脑损伤”J。2 3 4 亚低温体温控制在3 2 一3 4 左右。其作用机制有：降低脑耗氧量，减少脑血流量，延迟能量代谢耗竭的发生；保护血脑屏障功能；减少脑损伤后相关蛋白的丢失；抑制白三烯生成，减轻脑水肿，降低颅内压；抑制脑损伤后内源性有害因子的生成、释放和摄取J。要防止寒颤等不良反应的发生，可配合使用冬眠药物防治寒颤。2 3 5控制癫痫当患者有癫痫发作或肌张力亢进时，可应用抗癫痫药或镇静药控制癫痫的发作，降低患者肌张力，减轻患者的氧耗。2 4 降低颅内压降低颅内压的措施包括物理方法和药物治疗，本文主要介绍药物治疗。2 4 I 甘露醇甘露醇分子式为C。H。O。，有效渗透浓度为l0 9 8m m o l L，是正常血浆的3 6 倍(正常人血清渗透压为2 8 0 3 1 0m m o l L)。用药后2 0r a i n 颅内压显著下降，2 3h 达最低水平，可降低I C P5 0 左右，作用维持4 6h 旧1。甘露醇使用5次后不再起脱水作用，脑组织含水量反而增加，加重脑水肿【3J。使用2 0 甘露醇1 2 5m l 与2 5 0m l 的效果一样，但前者的副作用更小HJ。建议在使用甘露醇时注意：监测血浆渗透压及渗透压差。血浆渗透压及渗透压差是指导甘露醇用量的有效方法。万方数据V o I 2 0N O I lN o v e m b e r2 0 0 9R A I N A NM E D I C A LJ O U R N A L海南医学)2 0 0 9 年第2 0 卷第11 期密切观察尿常规、血C r、B u n、电解质和2 4h 出入量的动态变化。警惕有无急性肾衰的发生。使用周期不宜过长。尽量不与其它有肾功能损害药物同时使用。防止过度脱水引起脑出血或出血加重、电解质紊乱、渗透性肾病、反跳等并发症一1。2 4 2 甘油果糖1 0 甘油果糖5 0 0m l 可供能量3 1 0k c m l 补充氯化钠4 5g，渗透压是血浆渗透压的7 倍，较少有电解质紊乱和反跳副作用，作用缓慢而持久，可达8 1 2h，副作用是发生溶血，主要与输注速度有关。有报道建议1 0 甘油果糖2 5 0m l输注时间在l 1 5h，一天两次静脉滴注哺J。脑水肿较轻时可以单独应用，严重脑水肿时尽量与甘露醇联合应用一1。2 4 3 高渗盐水浓度大于0 9 的N a C l 溶液即为高渗液。高渗盐水具有渗透性、血管调节、血液流变学、神经化学和免疫调节作用。高渗盐水不易透过完整的血脑屏障，所以高渗盐水作用更有效、更持久，对某些甘露醇难以控制的脑水肿、增高的颅内压也有较好的疗效。恢复全脑灌注比等渗盐水更有效，而且高渗盐水没有利尿作用。也避免了随之而来的血容量减少和低血压。使用浓度有3 和7 5 的报道，均为小剂量应用。小剂量应用7 5 氯化钠用于治疗脑外伤、出血性脑卒中所致的脑水肿疗效显著，可明显降低脑组织水含量，至于能否长期、反复使用，以及使用的最佳时机和用量的多少，有待进一步研究。高渗盐水可能导致静脉炎、电解质紊乱、心功能不全、出血倾向、桥脑脱髓鞘病变、颅内压反跳等不良反应，临床应用要予以重视0 1 2 。2 4 4 血浆制品和白蛋白血浆制品和白蛋白均为胶体性脱水剂，脱水作用缓慢而持久。早期应用(缺血3 0r a i n 以内)可减轻缺血性脑水肿、脑梗死面积，并可通过与血液中某些金属离子结合来阻止后者对脂质过氧化的催化作用，也可直接与氧化剂发生反应，减轻氧自由基对脑的损害作用，而长期应用后形成高胶体渗透压治疗缺血性脑水肿的作用机制可能是清除了透过被破坏的血脑屏障的大分子物质和减轻血管源性脑水肿。2 4 5自由基清除剂大剂量维生素C 可明显增强血浆超氧化酶的活力，有效清除自由基，减轻脑水肿。能够更新细胞内游离维生素E，增强维生素E 活性，抑制脂质过氧化反应，保护神经细胞。王诚等【1 3 1 认为应用大剂量维生素C 时的清除自由基作用优于常规剂量。依达拉奉为一种新型自由基清除剂，多篇文章有报道有治疗脑水肿效果4 l。2 4 6 利尿剂呋塞米可抑制髓袢升支粗段对N a+、C l 一的重吸收，影响尿的浓缩功能而利尿。作用强大，但对脑水肿作用有限f 3J。与甘露醇有协同作用，联合运用效果更好。但要防止电解质紊乱和低血容量。2 4 7 糖皮质激素常用甲基泼尼松龙、泼尼松龙、地塞米松。糖皮质激素过去一直被用来治疗缺血性脑水肿，但现在不再推荐使用。尽管在动物和人体进行过许多研究，其应用仍存在分歧。不仅许多研究未能证明其疗效，而且还有证据表明，糖皮质激素有可能加重损伤5|，另外，糖皮质激素可影响手术切口的愈合，有水钠潴留、向心性肥胖、胃溃疡穿孔、加重活动性出血等副作用。2 4 8 钙离子拮抗剂目前认为脑水肿发病机制中，c a“内流起重要作用。C a 2+通道阻滞剂可治疗脑水肿。作用机制为：(1)选择性扩张脑血管，而不产生盗血现象。在不影响脑代谢的情况下增加脑血流。(2)拮抗5 一H T、血栓素和蛛网膜下腔出血等所致的脑血管痉挛，降低血脑屏障通透性，减少大分子物质渗出和水分进人脑实质，并可直接抑制神经元钙通道电流，抑制脑外伤后兴奋性氨基酸释放，从而减轻脑水肿等主要不良反应引起的低血压，还可导致脑出血或颅内压增高6 1 1。2 4 9 酶类抑制剂酶类抑制剂可以抑制自由基生成，抑制代谢中的相关酶类的生成，起到减轻氧自由基损伤的作用。有研究显示花生四烯酸在环氧化酶作用下生成前列腺素和白细胞三烯。前列腺素进一步氧化的过程中均间接生成自由基，环氧化酶抑制剂吲哚美辛则可抑制花生四烯酸代谢，减少血管壁氧耗，抑制血管扩张并减轻内皮细胞和平滑肌细胞损伤“。2 4 1 0 兴奋性氨基酸抑制剂脑损伤后，脑组织细胞外液兴奋性氨基酸(E A A)异常增高，导致急性神经细胞肿胀和迟发性损害。文献报道引，竞争性和非竞争性N M D A 受体拈抗剂通过N M D A 通道阻止C a 2+内流，可缩小梗死体积4 0 一7 0，主要影响缺血半暗带而非中心区，但前者不能通过血脑屏障，后者因无区别地阻断中枢E A A 受体将引起许多不良反应。应用E A A 受体拮抗剂M K 8 0 1 可减轻脑损伤和脑水肿，联合钙通道阻滞剂会显著提高疗效，降低脑水肿损害。2 4 11血管活性药物拮抗剂血管活性物质包括缓激肽、组胺、5 一羟色胺、花生四烯酸和去甲肾上腺素等。用激肽释放酶阻滞剂能消除冷冻伤或缺血造成的脑水肿。用殷受体阻滞剂则能减轻脑震荡后的脑小动脉扩张u9|。尼莫地平可显著抑制花生四烯酸导致的毛细血管渗透性增加的脑水肿。2 4 1 2 酶屏障抑制剂酶屏障是指脑毛细血2 9 3 万方数据海南医学)2 0 0 9 年第2 0 卷第1 1 期i t A I N A NM E D I C A L J O U R N A LV d 2 0N o I lN o v e m b e r2 0 0 9管内皮细胞和脉络丛上皮细胞上有能把相应底物降解的独特酶系统，这些酶构成一道屏障，阻止相应底物人脑，对脑起保护作用。研究表明，选用酶屏障抑制剂治疗血管源性脑水肿有很好的效果，对白质水肿有选择性治疗作用，具有良好的应用前景J。2 4 1 3巴比妥盐主要作用机制是降低脑代谢率，脑血管收缩，脑血容量减少，并能增加脑血管阻力，使脑血流转向缺血区，减轻脑水肿。还具有清除自由基和抗氧化的作用。在脑供氧障碍时，有保护脑细胞、稳定细胞膜、干扰脂肪酸释放、减少缺血脑细胞内钙含量、减少神经介质释放等作用。常用的药物有苯巴比妥钠、硫喷妥钠等。注意使用时会增加误吸等副作用和不良反应。2 5 神经内分泌治疗脑组织内含有大量肽类物质，如口一内啡肽、强啡肽等物质，这些物质具有减轻脑水肿作用。垂体腺苷酸环化酶激活肽(P S C A P)是一种脑肠肽，研究表明P S C A P 能减少脑缺血引起的神经元损伤，对缺血性神经元损伤具有保护作用【2 1。有报道提示，使用七叶皂甙钠有强化肾上腺皮质激素的作用，有利于水肿的消退和减轻毛细血管的通透性作用旧J。2 6 转基因治疗此疗法是将某种拮抗剂的基因导人或剔除，抑制水肿和炎症反应的形成。研究表明，以腺病毒为载体使白细胞介素一l 受体拮抗剂过度表达能减轻脑水肿的形成9。综上所述，脑水肿的病因复杂，且治疗方案呈个体化和多样性，其治疗过程必须采取一个综合的措施。相信不久的将来，会有更新更好的治疗方法出现，但无论脑水肿的治疗方案怎么发展，都离不开以下六点治疗原则和目标：病因治疗；维持有效脑灌注；积极有效的液体管理；增加脑氧供，降低脑氧耗；降低颅内压；防治并发症。参考文献 1 朱国行。姚景莉脑水肿的病理生理及治疗进展 J 现代实用医学，2 0 0 2，1 4(1 2)：6 3 2 2 李传勇，刘春红脑水肿常见临床病因分析及治疗现状 J 中国社区医师，2 0 0 8，1 0(1 1)：3 5。3 陆兵勋脑水肿的治疗研究进展 J 解放军保健医学杂志，2 0 0 6，8(1)：4 9 4 吴承远外科学 M 7 版北京：人民卫生出版社，2 0 0 8，1：2 3 32 9 4 一2 4 1 5 江蔗尧亚低温脑保护基础与临床 M 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