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中国骨肿瘤骨病2010年12月第9卷第6期 Chin J Bone Tumor&Bone Disease,December 2010,Vol 9,No.6.17 .透明细胞肉瘤的临床治疗与预后分析商冠宁孙平邢浩郑珂王玉名王巍作者单位：110042 沈阳，辽宁省肿瘤医院骨软组织肿瘤科【摘要】目的探讨透明细胞肉瘤的临床特点及治疗方法，分析治疗效果及影响因素。方法对1990年至2009年连续治疗的38例病理证实透明细胞肉瘤的患者进行回顾性分析。结果全部病例随访时间242个月(平均34个月)。发生转移26例患者，局部复发例。全部病例的年复发率23.7%，年和10年转移率分别为61.0%和68.4%，转移风险累积明显大于局部复发(P=0.004)。转移、局部复发、死亡的中位时间为分别为13个月，19个月和20个月。全部病例的年、10年生存率为分别47%、36%。单因素分析结果显示性别(P=0.018)，肿瘤大小(P=0.001)，肿瘤深度(P=0.002)，TNM分期性(P=0.001)及手术切缘(P=0.042)可能成为预后因素。而化疗(P=0.18)、放疗(P=0.06)与肿瘤预后无明显相关。在多变量分析中，只有肿瘤大小(P=0.021)成为独立的预后因素。结论早期诊断和首次广泛切除是改善透明细胞肉瘤预后的关键。肿瘤大小与转移关系密切，是影响预后的重要因素。【关键词】透明细胞肉瘤；预后因素；肿瘤大小；化疗 doi:10.3969/j.issn.1671-1971.2010.06.000Treatment and prognosis analysis of clear cell sarcoma SHANG Guanning,SUN Ping,XING Hao,et al.Bone Soft Tissue Departartment of Surgery,Liaoning Cancer Hospital,Shenyang 110042,PRC.【Abstract】Objective To investigate the clinical features of and the treatment for clear cell sarcoma(CCS),and to analyse the efficacy and and prognosis factors.Methods A total of 38 consecutive patients who were confirmed to have CCS with histological test were treated between 1990 and 2009.They were studied retrospectively.Results All patients were followed up for 4 though 242 months,34 months on average.26 patients were confirmed to have metastasis.9 had residual recurrence.The overall 5-year recurrence rate was 23.7%.The 5-year and 10-year metastasis rate was 61.0%and 68.4%,respectively.The accumulated risk of metastasis was significantly higher than that of residual recurrence(P=0.004).The median time of metastasis,recurrence,and death was 13 months,19 months and 20 months,respectively.The 5-year and 10-years overall survival rates were 47%and 36%,respectively.According to uni-variant analysis,sex(P=0.018),tumor size(P=0.001),tumor invasion depth(P=0.002),TNM classification(P=0.001)and positive surgical margin(P=0.042)were identified as significant prognostic factors.Chemotherapy(P=0.17),radiotherapy(P=0.06)were not significantly related to prognosis.Multi-variant analysis indicated the tumor size was the only independent prognosis factor(P=0.021).Conclusions Early diagnosis and extensive excision were crucial to improve the prognosis of clear cell sarcoma.The tumor size was closely related to metastasis,and was a key factor for prognosis.【Key Words】Clear cell sarcoma;Prognostic factors;Tumor size;Chemotherapy.临床论著 .透明细胞肉瘤(CCS)是一种罕见的软组织恶性肿瘤，最常发生年轻人四肢远端。1965年Enzinger1首次描述为多发生于肢体远端肌腱和腱膜的临床病理类型，并对其组织发生进行了研究。长期以来，对透明细胞肉瘤的临床特征知之甚少，限制了有效的预后因素分析及治疗原则的确立。现回顾分析1990年月2009年10月收治的38例透明细胞肉瘤，探讨其预后因素并对规范化治疗提供建议。资料与方法一、一般资料1990年1月至2009年10月我科经系统治疗数.18 .中国骨肿瘤骨病2010年12月第9卷第6期 Chin J Bone Tumor&Bone Disease,December 2010,Vol 9,No.6据完整的透明细胞肉瘤38例，组织学诊断依据免疫组织化学S-100，HMB-45，NSE。男例(55%)女17例(45%)，患者年龄1067岁(中位年龄36岁)。60%患者40岁，92%患者60岁。35例肿瘤(92%)位于四肢，例肿瘤(8%)位于躯干。常见肿瘤部位小腿10例，前臂例和足例。近端12例(32%)，远端26例(68%)。例患者肿瘤侵犯到骨(尺骨例、胫骨例)。肿瘤深度为浅层11例(29%)深层27例(71%)。肿瘤大小11cm(中位数4cm)，5cm 12例(31.5%)，10cm 20例(52.7%)10cm 例(15.8%)。患者病史个月20年，中位时间12个月。例疼痛和或压痛，12例，其中例肺转移，例淋巴结，例淋巴结和肺部。TNM分期，II A期12例，II B期例，III期11例，IV期12例。二、治疗方法全部病例经肿瘤多学科综合治疗，由于治疗年代跨度较大，化疗中的最常用的化疗药物为阿霉素、异环磷酰胺、顺铂。化疗方案包括：阿霉素(6090mg/m2)；阿霉素(60mg/m2)+异环磷酰胺(79g/m2)或阿霉素(60mg/m2)+顺铂(120mg/m2)；阿霉素(60mg/m2)+异环磷酰胺(9g/m2)+达卡巴嗪(900mg/m2)；顺铂(120mg/m2)+环磷酰胺(500mg/m2)；环磷酰胺(500mg/m2)+长春新碱(1.590mg/m2)+阿霉素(60mg/m2)+达卡巴嗪(1200mg/m2)。化疗方案中亦包括治疗恶性黑色素瘤方案，如合达卡巴嗪(500mg/m2)+尼莫司汀(60mg/m2)+长春新碱(1.5mg/m2)+干扰素(5106U/m2，1次/D5d)。36例患者接受原发肿瘤切除手术，例因多发远处转移未行手术治疗。27例患者行保肢手术，例接受截肢/离断。33例镜下手术切缘阴性。对于转移病灶例进行了区域性淋巴结清扫，例行肺转移瘤切除。29例(76%)接受化疗，其中包括16例可评估的转移性病灶和例局部病灶。例(术前例、术后例)接受了辅助放射治疗，放疗剂量中位数为45Gy(术前33Gy，术后60Gy)。结果全部病例随访个月 242 个月(平均 34 个月)。发生转移 26 例，其中局部复发例，例转移早于局部复发，例同时发生局部复发和转移，例局部复发后进展发生转移。混合式淋巴结转移 17 例、肺 15 例、骨例、多发转移 10 例。全部病例年复发率 23.7%，年和 10 年转移率分别为 61.0%和 68.4%，转移风险累积明显大于局部复发(P=0.004)。化疗反应评价：在 20 例可评估的病灶中，PR(部分缓解)例(25%)，NC(稳定)例，PD(进展)例。部分缓解的例中例为顺铂+阿霉素，例为顺铂+环磷酰胺例。病情进展多表现为淋巴结转移，32 例死于肿瘤转移。转移、局部复发、死亡的中位时间分别为 13 个月，19 个月和 20 个月。全部病例的年及 10 年生存率为 47%、36%，其中肿瘤走直径 5cm、5cm的年生存率分别为 63%、33%。单因素分析结果显示性别(P=0.018)，肿瘤大小(P=0.001)，肿瘤深度(P=0.002)，TNM 分期(P=0.001)及手术切缘(P=0.042)可成为预后因素。而化疗(P=0.18)、放疗(P=0.06)与肿瘤预后无明显相关。在多变量分析中，只有肿瘤大小(P=0.021)成为独立的预后因素。讨论透明细胞肉瘤是一种罕见的软组织恶性肿瘤，发病率约占所有软组织肉瘤1%左右1。多发于青少年及中年，以四肢远端的深部软组织多见，常与肌腱和腱膜相毗邻，易复发和转移。组织来源尚未明确。起病隐匿，肿瘤较大时可引起疼痛和压痛。大体标本无明显包膜，呈分叶状或多结节状，切面呈灰白色。由于肿瘤细胞中存在黑色素颗粒，Chung等21983年建议命名为软组织恶性黑色素瘤。最近的分子遗传特征证实，染色体t(12，22)(q13，q12)异位只存在于透明细胞肉瘤中，而不在皮肤恶性黑色素瘤；而在嵌合基因的激活突变的携带BRAF的激酶域基则只在皮肤恶性黑色素瘤表达而透明细胞肉瘤中则没有。因此有理由相信，透明细胞肉瘤与恶性黑色素瘤尽管组织学构成相似，但是各自独立的肿瘤实体3-6。本组透明细胞肉瘤的年生存率为 47%，10年生存率仅为 36%。其他报告也表明年生存率基本小于 50%。Lucas 等报告的年生存率 67%，但 10 年下降至 33%7。与其他软组织肉瘤肺转移较多的临床特征相比，透明细胞肉瘤更容易早期发生淋巴结转移。并有部分病例在淋巴结转移的同时并发肺转移。提示除了定期检查肺转移病变，还应该应用 CT，MRI 对腋窝、腹部、骨盆部位，检测淋巴结转移。少数病例的初发转移部位为骨，中国骨肿瘤骨病2010年12月第9卷第6期 Chin J Bone Tumor&Bone Disease,December 2010,Vol 9,No.6.19 .对随诊病例定期进行骨扫描检查也十分必要。有些作者建议预防性淋巴结清扫术，而另一些研究建议临床表现为淋巴结肿大时候进行淋巴结清扫8-9。本组中对于淋巴结肿大的患者进行了淋巴结清扫术，区域淋巴结清扫术的作用在透明细胞肉瘤中尚未得到明确认可，值得进一步探讨。前哨淋巴结活检，已在乳腺癌和黑色素瘤患者分期中取得成功10-11。由于前哨淋巴结活检的应用，已经使肿瘤病变的认识提高到全身性疾病的高度，对疾病的病期评估与预后研究带来重大影响。在以后的研究中，对于透明细胞肉瘤患者前哨淋巴结转移的早期检测的作用值得期待。本组结果表明，性别，肿瘤大小，肿瘤深度，TNM分期和手术切缘在透明细胞肉瘤的单因素分析中有一定的价值12-15。而多因素分析显示，仅肿瘤大小为独立预后因素，5cm的肿瘤患者预后差得多。原因为5cm肿瘤的转移率为79%，局部复发率48%，转移率明显高于局部复发率(P=0.012)，预后较差。而5cm的肿瘤转移率与复发率分别为13%、29%，两者之间无显著性差异(P=0.287)。TNM分期与预后分析中发现，本组II A期(5cm，M0)肿瘤患者的生存曲线与II B或III期肿瘤(5cm，M0)和IV期肿瘤(M1)患者的生存曲线有很大区别。而II B期或III肿瘤(5cm，M0)和IV期肿瘤(M1)相比，前者疾病早期可能预后稍好，但年后生存曲线与IV期肿瘤(M1)无明显差异。结果表明，5cm的肿瘤可能已经存在微小转移，本组II B期或III期瞽患者在未来年内多出现远处转移，预后不良。因此，对透明细胞肉瘤根据肿瘤5cm或5cm)进行分组，可能有助于确定的转移风险及是否进行辅助性治疗。传统的以阿霉素为主的化疗方案对小圆细胞肉瘤治疗有效，而对透明细胞肉瘤的治疗结果令人失望16-19。Deenik等研究指出，应用单药阿霉素，阿霉素与环磷酰胺，或达卡巴嗪联合阿霉素对透明细胞肉瘤进行的化疗结果，没有提示有效的作用。本组结果可评估的肿瘤化疗反应率25%，而在晚期患者，接受辅助化疗并未取得比未接受化疗更好的结果。透明细胞肉瘤化疗仅有一定程度的敏感性。本组所有化疗有效的方案中都包括顺铂。顺铂作为骨及软组织肉瘤化疗中的主要药物，尤其在儿童骨肉瘤的化疗中取得了可喜的效果，但顺铂单药在成人软组织肉瘤的反应率20%。目前尚顺铂在透明细胞肉瘤化疗中的明确效果的报道。值得注意的是，有研究表明，患者接受咖啡因与阿霉素、顺铂联合应用，取得显著的化疗反应。其机制可能与咖啡因对DNA修复的抑制作用，提高抗癌药物的细胞杀伤和辐射效应有关。土屋等20最近建议将咖啡因作为化疗辅助治疗应用于骨及软组织肉瘤。目前的研究结果表明，肿瘤大小和深度是最重要的两个远处转移和生存的预测因素。透明细胞肉瘤的早期诊断和对于5cm的肿瘤及早进行广泛切除手术是目前改善预后的关键。为了改善的预后，对于深在、5cm的透明细胞肉瘤建立有效的化疗方案十分必要。目前的研究表明，顺铂和咖啡因与其他药物相比，可能具有更好的抗肿瘤作用。参 考 文献Enzinger FM.Clear-cell sarcoma of tendons and 1 aponeuroses:an analysis of 21 cases.Cancer,1965,18:1163-1174.Chung EB,Enzinger FM.Malignant melanoma of soft 2 parts:a reassessment of clear cell sarcoma.Am J Surg Pathol,1983,7:405-413.Zucman J,Delattre O,Desmaze C,et al.EWS and 3 ATF-1 gene fusion induced by t(12;22)translocation in malignant melanoma of soft 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with analysis of prognostic factors.Int J Surg Pathol,1993,1:89-100.Ferrari A,Casanova M,Bisogno G,et al.Clear cell 9 sarcoma of tendons and aponeuroses in pediatric patients:a report from the Italian and German Soft Tissue Sarcoma Cooperative Group.Cancer,2002,94:3269-3276.Al-Refaie WB,Ali MW,Chu DZ,et al.Clear cell 10 sarcoma in the era of sentinel lymph node mapping.J Surg Oncol,2004,87:126-129.Picciotto F,Zaccagna A,Derosa G,et al.Clear cell 11 sarcoma(malignant melanoma of soft parts)and sentinel lymph node biopsy.Eur J Dermatol,2005,15:46-48.Sara AS,Evans HL,Benjamin RS.Malignant melanoma 12 of soft parts(clear cell sarcoma):a study of 17 cases,with emphasis on prognostic factors.Cancer,1990,65:367-374.El-Naggar AK,Ordonez NG,Sara A,et al.Clear cell 13 sarcomas and metastatic soft tissue melanomas.Cancer,1991,67:2173-2179.Lucas DR,Nascimento AG,Sim FH.Clear cell sarcoma 14 of soft tissues:Mayo Clinic experience with 35 cases.Am J Surg Pathol,1992,16:1197-1204.Montgomery EA,Meis 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