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重组人血管内皮抑素单药或联合铂类心包腔灌注治疗恶性心包积液基金项目：年度南京军区医学卫生科技课题通讯作者，：解放军八一医院全军肿瘤中心 山东临沂临沂市肿瘤医院胸化二科石建华，秦叔逵，朱志真，侯森，刘硕新，陈贵敏，李玉朋，孙胜强，王琳【摘要】目的探讨重组人血管内皮抑素（恩度）单药或联合顺铂（）或者卡铂（）心包腔内灌注治疗恶性心包积液的有效性和安全性。方法大量恶性心包积液的患者例，置细管引流，在尽可能排出积液后，心包腔内给予恩度单药 ，或联合 或 ，封管和保留药物。天后开放导管，若无液体流出，且 超检查证实无积液时，可以拔除导管；若心包内仍有积液，则需继续引流和重复以上药物治疗；最多用药 次。参照 制定的浆膜腔积液疗效评价标准及 非靶病灶评价方法，评价客观疗效和毒副反应。结果例患者心包积液引流量平均为 ，积液均呈暗红色浓血性；心包腔内注药共 次（平均 次 例），采用上述治疗后心包积液均得到控制，有效率达 ，同时心包填塞症状消失，一般情况明显改善。治疗期间无白细胞、血小板及血红蛋白下降等血液毒性反应，仅 例患者有轻度消化道反应。结论在心包置细管引流的基础上，恩度单药或联合铂类药物灌注治疗恶性心包积液安全有效，能够改善患者的生活质量，延长生存，值得临床上进一步观察研究。【关键词】重组人血管内皮抑素（恩度）；顺铂；卡铂；恶性心包积液；治疗中图分类号：文献标识码：文章编号：（）（），：，：【】（），（）（），（）临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，【】；恶性心包积液（）是晚期恶性肿瘤的常见并发症，原发瘤种以肺癌居多，占 。恶性心包积液严重地干扰患者的心肺功能，对抗肿瘤治疗、生存质量和生存期均有不利影响，也往往预示预后不良。若不能及时有效地处理恶性心包积液，常常因心包填塞加重导致患者在短期内死亡。目前，对于中等量以上的心包积液通常采用心包腔内置管或者手术开窗引流，腔内应用抗肿瘤药物等局部治疗，但是疗效不尽人意。年 月至 年月间，我们采用心包穿刺，留置中心静脉导管引流后，腔内给予重组人血管内皮抑素（恩度）单药或联合铂类化疗药物治疗大量恶性心包积液 例，疗效满意，安全性好。现将结果报告如下。资料与方法 一般资料 年 月至 年月，住院确诊的 例大量恶性心包积液患者。其中男性 例，女性例；年龄 岁（中位年龄 岁）。原发肿瘤为非小细胞肺癌 例，恶性胸膜间皮瘤 例，均经病理组织学或细胞学检查确诊，并且在心包积液中均找到癌细胞。治疗方法患者取半卧位，超监测和定位，选取最佳穿刺点，然后进行心包穿刺，在心包腔内留置中心静脉导管（德国 ，单腔，导管 ），连接无菌引流袋持续缓慢引流 天，待腔内积液充分引流后，由导管注入恩度（烟台先声麦得津生物工程股份有限公司生产），或联合顺铂（）或卡铂（），注药后封管，保留药物于心包腔内；天后开放引流，若无液体流出，且 超检查证实心包积液已消失时，可以拔除导管；若仍有心包积液，则继续引流，并重复上述药物治疗，最多用药 次。治疗结束后，定期复查 超，了解积液情况并观察随访。评价标准客观疗效评价参照 制定的浆膜腔积液疗效评价以及 非靶病灶评价方法，拟定如下：（）完全缓解（）：心包积液完全消失，至少维持 周；（）部分缓解（）：心包积液减少 以上，至少维持 周；（）无效（）：心包积液无法控制，或积液量减少不足 。以 计算有效率。不良反应评价参考美国 标准。结果 客观疗效和不良反应例患者均一次置管成功，其心包积液均呈暗红色浓血性；总引流量 ，平均引流量为 例。充分引流后，进行心包腔内注药共 次（平均 次 例），其中单用恩度 例，恩度联合 例，恩度联合 例。例患者采用上述治疗后心包积液均得到控制，其中 例，例，有效率达 ，同时患者的心包填塞症状消失，一般情况明显改善。治疗期间，患者无白细胞、血小板及血红蛋白下降等血液毒性反应，仅 例有消化道反应，表现为轻度恶心和呕吐，对症处理后消失。继续定期复查 超，了解积液情况并随访，例均未见心包积液复发。典型病例病例 ：患者男性，岁。诊断左肺腺癌术后（双肺转移）。患者于 年 月 日行左肺腺癌下叶切除术，术后 个月应用 方案辅助化疗（健择 ，、；，）。个周期后出现双肺转移，遂换单药（泰索帝 ，、）化疗 个周期，病情仍继续进展，并出现少量心包积液。年 月 日开始服用吉非替尼 ，效果不佳，胸闷气喘加重。年 月 日行 超和胸部 检查显示大量心包积液，于 年 月 日急诊收入院，当即行心包腔置管术，天内共引出暗红色浓血性积液 （积液中找到癌细胞）；引流后给予恩度 和 心包腔注入，封管和保留药物，患者无任何不适，胸闷、气喘症状逐渐减轻。年 月 日 超复查提示少量心包积液，心包引流仅引流出淡红色积液 ，第 次腔内注入恩度 和 ，再次治疗第 天出现轻度恶心、纳差，但胸闷、气喘进一步明显减轻。年 月 日行心包引流术，引流出淡黄色液 ，未再注药，拔管。年 月 日 超复查心包腔内未见积液，年 月 日患者出院。经随访，患者于 年 月死临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，于左肺腺癌晚期合并呼吸衰竭。病例 ：患 者 男 性，岁。诊 断 左 肺 腺 癌（）期（右肺和胸椎转移）。患者于 年 月 日收治住院，主诉：左肺癌胸椎转移放化疗后 个月，胸闷、憋喘伴下肢水肿 天。入院后行心脏 超检查显示大量心包积液。年 月 日在 超定位下行心包穿刺置管引流术，天内共引流出浓血性积液 （积液中找到癌细胞）；引流后给予心包腔内注入恩度单药 ，封管并保留药物，患者无任何不适表现。在观察过程中，因患者不慎造成心包引流管脱落，复查 超仅见心包极少量积液，遂未再予置管和注药。患者心包积液明显减少后，一般状况相应改善，胸闷、憋喘和下肢水肿消失。继续给予单药多西他赛 ，周 次，化疗个周期。分别于 年的 月 日、月 日和月 日多次行 超和 检查，均提示仅有极少量心包积液。目前患者仍在继续治疗左肺腺癌，病情平稳。讨论恶性心包积液是晚期恶性肿瘤（特别是肺癌）常见的严重并发症。正常情况下心包腔里有微量滑液起润滑作用，其产生和吸收处于动态平衡。恶性心包积液的发生是由于肿瘤细胞转移播散在心包膜上，造成腔内的液体分泌和重吸收失衡所致。积液中往往容易找到癌细胞，多为暗红色血样积液。一般认为，恶性心包积液是由于肿瘤累及心包后新生血管形成，而后者的内皮细胞连续性较差和基底膜不完整，红细胞及大分子量蛋白容易随体液渗出，从而形成血性的心包积液 。中、大量心包积液可引起明显的胸闷、气憋和血压变化等心脏填塞症状，使心脏扩张受到机械性限制，严重影响心肺功能，且发展迅速，危及生命，需要积极有效的抢救治疗。目前，穿刺抽液或引流、使用利尿剂、心包腔内给药以及处理原发肿瘤均为恶性心包积液的主要治疗手段；其中腔内注入细胞毒性化疗药物最常采用，可以直接杀灭肿瘤细胞，消除积液。但是，现有的化疗药物疗效有限，毒副反应显著，且恶性心包积液容易复发，明显影响了患者的生活质量、治疗和预后。因此，控制恶性心包积液是临床上一大难题和挑战，迫切需要积极寻求新的高效低毒药物。目前，血管表皮生长因子（）是已知最强的血管渗透剂和促血管生成因子。研究表明 ，肿瘤细胞浸润或转移至体腔浆膜后，引起局部的 水平升高，肿瘤新生血管生成，以及血管通透性增加等，是浆膜腔内积液形成的重要机制。与其受体结合后，可以通过一系列信号传导机制导致血管内皮细胞分裂增殖。同时，恶性肿瘤侵犯体腔浆膜明显地增加了血管通透性，使血浆蛋白外渗，为浆膜腔积液的形成提供了合适的微环境 。、魏红梅等 分别研究发现，阻滞 及其作用能够明显减少恶性浆膜腔积液的形成。恩度（）是我国学者自主研发的新型人血管内皮抑制素，通过改造双硫键和在其肽链 端添加了 个氨基酸序列后，其半衰期延长，生物活性（药效）和稳定性明显提高，是高效的血管生成抑制剂，在抗肿瘤血管生成的一系列环节中发挥作用。实验研究发现，恩度联合 能够增加抑制血管形成的敏感性，并呈协同的抗血管形成作用 。新近的研究表明，恩度能够直接抑制血管内皮细胞增殖、迁移和分化，促进内皮细胞凋亡，并对抗 促进新生血管形成和增加血管通透性作用，能有效地抑制胸腹腔积液的形成和腔内出血 ，。魏红梅等 ，报道的动物模型实验表明，无论是腹腔内直接给予恩度还是给予表达血管内皮抑素的转基因治疗，都可以控制腹腔内肿瘤的生长，并能有效防止恶性腹腔积液的形成和再发，且与化疗药物具有协同作用。国内已有多位学者 在临床上积极尝试采用恩度单药胸、腹腔内灌注给药，结果显示均能够较好地控制恶性胸、腹腔积液。与此同时，恩度与某些化疗药物联合具有一定的协同增效作用，且不增加毒副反应。骆益宙等 研究发现，恶性心包积液中 明显增高，认为 与恶性心包积液的发生、发展密切相关，而抗 治疗有可能控制心包积液。有鉴于此并深受启发，我们在临床上积极尝试应用恩度单药或联合铂类化疗药物心包腔内灌注治疗恶性心包积液的患者，取得了显著的疗效，治疗后患者的心包积液消失或仅存极少量，生活质量明显改善，生存期延长；同时，毒副反应轻微，安全性高，上述初步结果令人鼓舞。因此，我们认为该种疗法值得临床积极观察和进一步规范化研究。参考文献 廖美琳肺部肿瘤学 上海：上海科学技术出版社，：临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，吴艳芳，于雷，王金万 恶性心包积液的内科治疗进展 癌症进展杂志，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：魏红梅，秦叔逵，殷晓进，等 新型重组人血管内皮抑制素对小鼠腹水瘤的作用特点探讨 南方医科大学学报，（）：，：吴穷，秦叔逵，王杰军，等 重组人血管内皮抑制素联合顺铂抗血管形成作用的实验研究 临床肿瘤学杂志，（）：李娟，陆上苏，陆彬彬，等重组人血管内皮抑制素联合顺铂治疗 恶性黑色素瘤移植模型的实验研究 江苏医药，（）：吴莹，赵敏，杨莉，等 内皮抑制素基因治疗对癌性腹水抑制效应研究 四川大学学报（医学版），（）：高文斌，王武龙，王若雨，等重组人血管内皮抑制素治疗恶性胸腹腔积液的临床观察 临床肿瘤学杂志，（）：邓静敏，钟小宁，柳广南，等重组人血管内皮抑制素胸膜腔内注射治疗癌性胸水的临床观察 临床肿瘤学杂志，（）：姜子瑜，秦叔逵 重组人血管内皮抑素治疗恶性浆膜腔积液的研究进展 临床肿瘤学杂志，（）：骆益宙，钱建新，秦叔逵，等恶性心包积液中血管内皮生长因子分泌水平的研究 临床肿瘤学杂志，（）：收稿日期：；修回日期：临床肿瘤学杂志 年 月第 卷第 期 ，