乙肝肝硬化指南.pdf

?科技部十二五重大专项联合课题组专家关键词：相关肝硬化；诊断；评估；抗病毒治疗；管理中图分类号：文献标志码：文章编号：（），“”：；：收稿日期：；修回日期：。基金 项 目：科 技 部 十 二 五 重 大 专 项 课 题（；）通信作者：茅益民，电子信箱：；尤红，电子信箱：；贾继东，电子信箱：。感染是肝硬化的重要原因。研究显示，有效抑制 复制可改善肝纤维化 ，延缓或阻止代偿期肝硬化向失代偿期的进展，减少失代偿期患者病情进一步恶化，减少门静脉高压及相关并发症发生 ，延长生存期 。因此，有效的抗病毒治疗对改善疾病临床结局具有重要意义 ，也是目前 相关肝硬化整体治疗策略中的一个重要组成部分。近年来，我国、亚太、欧洲和美国肝病学会更新的慢性乙型肝炎（）诊治指南或共识，都明确指出应该给予 相关肝硬化患者积极、有效的抗病毒治疗。然而目前各国指南或共识中提出的抗病毒治疗意见比较简单，难以完全满足临床实践的需求。为此，我们组织国内有关专家，系统总结国内外研究进展，按照循证医学原则，制订本共识，旨在帮助临床医生对 相关肝硬化进行规范化的临床诊断、评估和抗病毒治疗，使更多患者获益。流行病学 相关肝硬化是慢性 感染的重要临床结局。据世界卫生组织（）估算，年全球死于肝硬化的患者中约 为 相关肝硬化 。总体而言，慢性 感染进展为肝硬化的 年累积发生率为 。项包括 例 患者的前瞻性研究显示，肝硬化的年发病率约为 ，持续 血清阳性者更高，达到 。持续高病毒载量是发生肝硬化的主要危险因素，与肝硬化累积发生率呈正相关，可独立预测肝硬化发生。慢性 感染者易进展为肝硬化的其他危险因素尚包括：免疫状态（反复或持续的免疫清除）、男性、年龄 岁、嗜酒、合并丙型肝炎病毒（）、丁型肝炎病毒（）或人类免疫缺陷病毒（）感染等 。西方研究提示基因 型较 型更易导致疾病进展 ，而亚洲研究则认为基因 型风险更大 。有关 基因型与疾病进展的确切关系尚须进一步研究来证实。自然史病毒复制在 相关肝硬化患者中较为普遍。有研究发现，至少 的 相关代偿期肝硬化患者，体内有活跃的病毒复制。项来自欧洲的研究显示，的代偿期肝硬化患者 阳性，的患者 阳性，而治疗后出现 血清转换或 低于检测下限者预后较好 ，。滴度与预后的相关性尚不明确。代偿期肝硬化进一步进展可导致失代偿期肝硬化和肝细胞癌（，）的发生。失代偿期肝硬化通常是代偿期肝硬化隐匿进展的结果，一些诱发因素可导致病情进展 。约 代偿期肝硬化患者因乙型肝炎急性发作而导致失代偿发生 ，表现为肝硬化急性失代偿。因此，失代偿期肝硬化可表现为慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭。每年有 的代偿期患者进展为失代偿期；的代偿期肝硬化患者在确诊后 年内进展为失代偿期，而 年后则高达 。病毒复制与否与进展为失代偿期密切相关。肝硬化有 复制证据者的肝脏失代偿的年发病率为 ，显著高于无 复制者（）。此外，合并其他嗜肝病毒感染也是促进失代偿发生的重要原因。相关肝硬化患者的中位生存期为 。一旦进展为失代偿，患者常出现因门静脉高压导致的食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、脾功能亢进、肝性脑病、肝肾综合征等并发症，死亡风险明显增加 。代偿期和失代偿期肝硬化患者的年生存率分别为 和 。来自亚洲的回顾 前瞻队列研究显示，例失代偿期肝硬化患者中，例在平均 个月的随访中死亡，死亡原因包括肝肾综合征（）、静脉曲张乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理破裂出血（）、（）、肝衰竭（）和肝性脑病（）。仅少量研究探讨了 状态对生存率的影响，但两者间并未建立明确关联。尚无研究专门评估基线 水平对患者生存的预测作用。因此，病毒血症在肝硬化失代偿期的预后作用尚须进一步研究。是 相关肝硬化的重要临床结局，无论代偿期和失代偿期肝硬化都有进展为 的风险。肝硬化本身就是发生 的最重要危险因素。的其他危险因素包括：老年、男性、肝病严重程度、水平、随访期间病毒复制活跃、病毒基因型、病毒突变、或 重叠感染、饮酒和黄曲霉素暴露等。台湾的队列研究显示，在调整年龄、性别、吸烟、饮酒、状态及血清 水平等因素后，基线 拷贝 是 发生的最强独立预测因子 。但早年的小样本研究认为，水平或 状态与 的发生不相关 。因此，肝硬化患者基线病毒载量和持续病毒复制在 发生中的作用仍须进一步研究阐明。临床诊断和评估 相关肝硬化是 发展的结果，其诊断过程包括临床诊断及评估，完整的诊断包括病因学、代偿 失代偿状态以及并发症情况。临床诊断建立 相关肝硬化临床诊断的必备条件，包括：组织学或临床提示存在肝硬化的证据和病因学明确的 感染证据。其他常见引起肝硬化的病因如 感染、酒精、药物等也须通过病史或相应的检查予以明确或排除。存在肝硬化的证据肝硬化临床诊断过程中须综合考虑包括临床表现、实验室检查、组织学、影像学及组织病理学诸多依据。肝活组织检查可提供肝纤维化分期的重要信息，肝组织学中弥漫性肝纤维化伴假小叶形成，是肝硬化组织病理学诊断的金标准 。代偿期肝硬化与慢性肝炎的临床、实验室检查特征很难鉴别。须要肝活组织检查才能确诊。在缺乏组织学证据的情况下，代偿期肝硬化的临床诊断应综合依据肝脏生化（如白蛋白降低、胆红素升高）、血液学（如白细胞、血小板计数和凝血酶原活动度降低）、影像学（如肝脏边缘不规则、肝实质颗粒样、门静脉内径增宽、脾脏增大等）、内镜检查（如食管胃底静脉曲张、门脉高压性胃病等）和非创诊断技术等。由于肝活组织检查存在一定风险，且单个肝组织活检标本不一定能全面反映肝脏整体纤维化程度 ，因此，近年来发展了多项非创诊断技术用于评估肝纤维化，包括测定肝脏硬度的影像学技术、血清学标志和各类评分系统等 。肝脏硬度测定对判别有无肝纤维化和有无肝硬化有一定临床价值，可避免部分患者肝活组织检查，中国人群中如检测值高于 ，可作为肝硬化诊断时的参考，但实践中应注意排除血清转氨酶、胆红素等其他因素对检测值的影响 。失代偿期肝硬化常伴有腹水、食管胃底静脉曲张、肝性脑病等并发症，常规影像学技术如 、超声显像等也可发现典型的肝硬化及门静脉高压征象 ，结合实验室检查和临床症状体征，临床易做出诊断。存在 感染的证据慢性 感染是 相关肝硬化病因学诊断的重要依据。阳性史超过 个月，且目前 和（或）仍为阳性者，可诊断为慢性 感染，包括 、慢性 携带者 慢性非活动性 携带者、隐匿性 。临床评估 相关肝硬化的临床和病毒学特点在首次诊断时各不相同。在 随访期间得以诊断的肝硬化，被认为接近于肝硬化发病或相对早期阶段；而以其他方式得以诊断的肝硬化，其确切发病时间则很难确定。因此，在建立诊断的同时应进行最初评估，在治疗随访阶段应定期进行后续评估。全面的评估至少包括：病毒复制状况、肝脏功能及代偿能力、并发症情况和 的筛查等。病毒复制状况评估病毒学指标 是临床评估和监测 复制情况的重要指标，可反映病毒的复制水平，用于慢性 感染的诊断、抗病毒治疗适应证的选择及疗效的判断 。不同检测方法和试剂，灵敏度和可检测的范围不尽相同，如国产试剂的检测下限常为 拷贝 ，而进口试剂的 法则可检测到 拷贝 。定量检测值可以 或拷贝 表示，相当于 拷贝。检测值越高，提示更多的病毒在体内复制；但阴性或低于检测下限，并不一定意味着无病毒复制。初始治疗后的 个月检测一次，以后每 个月应定期检测 ，以评估病毒复制的情况、抗病毒治疗的疗效。血清学指标 、抗 、抗 、抗 和抗 可适时检测，但不必过于频繁。为准确评估病毒复制状况，如条件许可，应尽可能在质控严格、检测方法成熟的条件下，采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的检测方法，避免假阳性或假阴性结果。肝脏功能及其代偿能力的评估诊断 相关肝硬化时，可同时根据下述方面对患者的肝脏功能及其代偿能力做出准确评估，以了解患者目前的肝病进展属于代偿期或失代偿期，并对其预后、可能的死亡风险做出评估。肝脏生化学指标肝脏生化学指标中的 和 等血清酶学指标升高并不能反映肝脏的特定功能受损或障碍，仅能作为提示肝损伤的标志，反映肝细胞损伤程度。生化学指标中的胆红素水平、凝血酶原时间（）及凝血酶原活动度（）、白蛋白和胆碱酯酶的明显异常，通常反映肝脏的部分功能受损或障碍，如排泄功能和合成功能。疾病进展，出现慢加急性（亚急性）肝衰竭和慢性肝衰竭时，上述生化学指标可显著异常并进行性加重。出现血清总胆红素 或每日上升 、胆酶分离现象、进行性降至临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ，以下等，为肝衰竭征象，提示死亡风险增加、预后不良。吲哚氰绿（）试验 试验可反映肝脏储备功能，通常以注射后 血中 潴留率（）或 最大清除率作为衡量肝储备功能的指标。其对外科手术的选择、手术时机的确定有重要参考价值，有学者认为 是 患者术前肝储备功能评估的最佳指标 。分级 分级是常用的评估肝脏储备功能的工具，可反映病情的严重程度（表）。评分最初用于评估酒精性肝硬化伴静脉曲张破裂出血患者的门体分流术后死亡风险，可预测术后 年生存率及术后并发症的风险，但无法很好预测长期死亡风险。根据评分，可将肝硬化分为 （分）、（分）、（分）级。通常，代偿期肝硬化一般属 级，而失代偿期肝硬化则属 级 。诊断时的 分级与年生存期密切相关，有研究提示肝硬化患者 、级的 年生存率分别为 、。表 分级指标异常程度评分肝性脑病（级）无 腹水无轻度中、重度血清胆红素（）血清白蛋白（）凝血酶原时间延长（）终末期肝病模型（）可有效预测终末期肝病的死亡风险 ，其计算公式为：胆红素（）（）肌酐（）（病因：胆汁性或酒精性 ，其他 ）。值越高提示病情越严重，生存率越低。评分最初用于评估经颈静脉肝内门体分流术患者的短期死亡风险，年后在美国用于评估各种病因肝硬化患者的 个月死亡风险。由于可准确评估终末期肝病的病情严重程度和近期的死亡风险，在等待肝移植的候选者中，评分决定着器官分配的顺序。近年发展的 模型也对终末期肝病的病情严重程度评估和预测死亡风险有重要价值。并发症评估肝硬化门静脉高压是导致食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症的重要原因。代偿期肝硬化患者一般无并发症，而一旦出现上述并发症，则提示已进入失代偿期 。将肝硬化分为 期（图 ）：期和 期属代偿期肝硬化，而 期属失代偿期肝硬化；期 年的病死率分别为 、。并发症的出现与肝硬化患者预后和死亡风险密切相关。因此，临床实践中应密切监测并发症的状况，一旦出现，应按相应的诊疗指南进行干预，以降低死亡风险。图 肝硬化的临床病程、预后和五期分类法 的筛查 感染和肝硬化都是 发生的高危因素，因此，对 相关肝硬化患者即使 检测不出，也应筛查 。可采用血清甲胎蛋白（）和肝脏超声进行常规筛查。对年龄 岁的男性、有 和 或 感染、嗜酒、有 家族史的高危人群，每 个月进行一次筛查。对 而超声检查未发现肝脏占位者，在排除妊娠、活动性肝病和生殖腺胚胎源性肿瘤等其他可引起 增高的因素后，应作 和 或 等检查。如 升高未达到诊断水平，除排除上述可能引起 增高的因素外，还应密切追踪 的动态变化，将超声筛查间隔缩短至 个月，必要时进行 和 或 检查；若高度怀疑 ，可考虑数字减影血管造影（，）检查 ，但应注意，检查也可能会出现假阳性或假阴性结果。相关肝硬化的抗病毒治疗 治疗目标总体治疗目标是通过长期最大限度地抑制 ，阻止疾病进展，延缓和减少失代偿期肝硬化、或死亡等终点事件的发生，提高生活质量，延长生存时间 。代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是阻止或延缓肝功能失代偿和 的发生；失代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是维护或改善残存的肝脏功能，降低或延缓肝硬化并发症和 的发生，减少或延缓肝移植的需求 。治疗指征肝硬化患者因具有进展至终末期肝病或 的风险，建议早期即开始抗病毒治疗，尤其是失代偿期肝硬化 。代偿期肝硬化决定是否开始治疗的唯一因素是 水平，与 水平无关。中国“慢性乙型肝炎防治指南（年版）”（下文简称为“中国指南”）对 状况进行了区分，阳性者和阴性者的治疗指征分别为 拷贝 和 拷贝 ，事实上对 阴性者降低了抗病毒治疗的阈值。年 指南建议“只要 可测，即使 正常，须考虑治疗”。从指南的发展来看，提倡尽早、积极的抗病毒治疗。失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化患者只要 可检出，应尽早开始抗病毒治疗。中国指南提出对此类患者的抗病毒治疗建议在知情同意的基础上。检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存在乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理 复制。失代偿期患者当肝脏功能严重受损时才开始抗病毒治疗，可能已无法显著降低死亡风险，应考虑肝移植 。抗病毒治疗药物及选择目前的抗病毒药物包括干扰素（）及核苷和核苷酸类药物两类。相关肝硬化患者抗病毒治疗药物的选择，应综合考虑可能的获益、安全性风险、耐药风险和经济状况等。早年研究提示，治疗可改善代偿期肝硬化患者的组织学，肝功能失代偿的发生率 。而对 级或 级的失代偿期患者，治疗并未见受益，且有引起肝功能恶化、增加细菌感染的风险 ，。因此，对失代偿期肝硬化患者，是禁忌证，应寻求其他替代治疗 ，。目前尚缺乏聚乙二醇干扰素（）治疗肝硬化人群的相关研究。是否应用于代偿期肝硬化的抗病毒治疗，目前尚有争议。年意大利指南建议肝硬化患者慎用 ，应仅限用于代偿良好、既往无任何失代偿史、无门静脉高压、无禁忌证、升高的年轻肝硬化患者，且在治疗过程中须对应答情况及安全性进行仔细监测 。也有学者认为，对代偿期患者干扰素治疗应十分慎重，如有必要，宜从小剂量开始，并根据患者情况逐渐增加到预定治疗剂量 ，。但这在临床实践中仍会面临不少难题，如起始的小剂量应该为多少？小剂量是否会获得预期的获益？因此，考虑到 的不良反应、耐受性及可能引发的肝功能失代偿等问题，对代偿期肝硬化患者应非常慎重，必须全面评估可能的风险 获益，才能做出治疗决策。禁用于失代偿期肝硬化患者。核苷和核苷酸类药物核苷和核苷酸类药物包括拉米夫定（）、阿德福韦酯（）、恩替卡韦（）、替比夫定（）和替诺福韦酯（）。前 者已在我国上市多年，也在最近获得国家食品药品监督总局（）的批准。著名的 研究是一项里程碑式的随机双盲安慰剂对照临床试验，它首次证实有效的抗 治疗（口服 ）能够延缓进展期肝纤维化和代偿期肝硬化患者的疾病进展，并可减少 的发生 。但高耐药率使其远期获益受到影响，故不适合长期单药治疗。对 项临床研究中的 例患者（例患者为进展期肝纤维化 肝硬化）分析后发现，服药 周后，恩替卡韦组在 阳性、阴性和 耐药患者中的组织学肝纤维化改善率分别为为 、和 ，均显著高于对照 组 。项回顾性队列研究显示，与未接受抗病毒治疗患者相比，接受恩替卡韦治疗患者的肝硬化并发症、和肝脏相关死亡风险等终点事件显著减少 。在失代偿期肝硬化患者中开展的随机对照临床研究显示，不仅可以有效抑制 复制，而且可以改善 及 评分 。事实上，包括 、和 的大量研究均表明，核苷和核苷酸类药物治疗肝硬化患者，不仅可获得病毒学、血清学、生化学应答和组织学改善，而且可延缓疾病进展，改善肝脏功能及晚期肝病的严重程度，提高生存率，延长等待肝移植患者术前存活时间或减少肝移植的需求 。种核苷和核苷酸类药物初始联合是否获益更多，研究结论不一 ，。目前尚无足够的证据显示初始联合治疗比采用高效低耐药的单药治疗更有效。考虑到在严重失代偿期患者中初始联合可能增加肝脏对多种药物的代谢负担，增加安全性隐患和多药耐药的潜在风险，因此，初始联合治疗应慎重。失代偿期肝硬化患者应用核苷和核苷酸类药物能否降低 发生风险尚存争议，延长抗病毒治疗时间能否有效降低 发生，尚有待大队列的长期研究阐明 。总之，目前的证据表明，核苷和核苷酸类药物适用于 阳性或阴性的代偿期或失代偿期患者。长期抗病毒治疗可阻止疾病进展，改善 相关肝硬化患者的临床结局 ，。美国的数据显示，自 年起，由于核苷和核苷酸类药物的应用，相关肝衰竭患者须进行肝移植的数量明显下降。亚太、美国及欧洲肝病学会的指南均推荐高效低耐药的 和 作为治疗 相关肝硬化患者的首选或优先考虑药物 ，。中国指南也指出，对 相关肝硬化患者，只要条件允许，尽可能选择高效低耐药药物治疗 。考虑到肝硬化患者长期治疗的需要，因此，本共识推荐，在条件许可的条件下，建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如 、的单药长期治疗。安全性监测抗病毒治疗过程中须高度关注抗病毒药物的安全性。定期监测抗病毒药物治疗的不良反应，评估获益风险，对保障患者在整体治疗中的利益最大化具有重要意义。线粒体毒性是口服核苷和核苷酸类药物的共性安全性隐患，各核苷和核苷酸类药物的毒性靶器官不尽相同 。的安全性总体较好，但耐药发生率相对较高，曾有报道出现横纹肌溶解。的肾脏毒性须要关注，代偿期患者连续应用 后肾脏毒性的发生率为 ，等待肝移植和移植后患者的发生率更高 ，每 个月监测血清肌酐和血磷水平是必要的，需要时可更频繁 。总体耐受性良好且耐药发生率较低 ，动物研究中曾有肺部良性肿瘤的报道，但未在人体研究及应用中证实；有报道 治疗基线 评分 的 相关肝硬化患者中出现乳酸酸中毒，其风险与疾病严重性（高 评分）相关 ，因此，在高 评分肝硬化患者的抗病毒治疗过程中，发生乳酸酸中毒的风险可能增高，应密切监测。引起肌病（包括横纹肌溶解）、中枢及外周神经系统的安全问题和相对较高的耐药发生率，是临床应用的顾虑。最常见的不良反应主要是胃肠道反应，也有报道引起低磷血症及骨代谢异常 ，此外，在 感染患者中已有肾毒性的报道，因此，应定期监测肾功能。临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ，总之，核苷和核苷酸类药物的线粒体毒性可产生全身系统性病变，包括肌病、肾毒性、神经病变、胰腺炎、脂肪肝、巨红细胞症、高乳酸血症、乳酸酸中毒等。因此，应定期严密监测肌酸磷酸激酶（）、肾功能、血磷、淀粉酶等指标，一旦出现肌病、肾毒性、骨质疏松、神经病变、胰腺炎等严重不良反应，建议及时更换其他核苷和核苷酸类药物治疗。其他宿主因素，如年龄、性别、遗传背景、合并症、营养状况、个体差异等也可能影响线粒体毒性的临床表现形式和危害程度。干扰素的不良反应及处理原则见中国指南 。耐药监测及管理耐药是制约核苷和核苷酸类药物长期抗病毒治疗的重要问题。一旦耐药发生，不仅使已取得的治疗获益丧失，还有导致肝脏病变急剧恶化，疾病加速进展为肝衰竭，增加肝移植、发生的风险，使死亡风险增加。因此，对于已进展为晚期肝病阶段的肝硬化患者而言，尽可能减少耐药的发生尤其重要。核苷和核苷酸类药物在肝硬化人群中的耐药情况仅有少量研究（主要为 ）报道。对核苷和核苷酸类药物耐药风险的认识，更多来源于 人群。强效和高耐药基因屏障的药物如 、是目前耐药发生率更低的药物。仔细了解患者既往治疗史、初始选用强效和高耐药基因屏障药物如 、的单药长期治疗、加强患者对疾病的认识和依从性教育、避免低耐药基因屏障药物的单药序贯治疗、严格掌握治疗适应证、加强对医务人员抗病毒治疗耐药预防和管理的教育等都是耐药预防及管理的重要措施。治疗过程中，密切监测 ，一旦出现耐药信号，如病毒学突破、病毒学反弹和生化学突破等，应尽快进行耐药基因位点检测。耐药监测和治疗中，根据完全病毒学应答、部分病毒学应答和原发无应答情况，采取继续单药治疗、继续观察加药或换药策略。对已确认的耐药，应及早进行挽救治疗。挽救治疗可按表 执行 。关于耐药监测及管理的具体实施及其他信息可参考“核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理”一文。肝肾功能不全患者中的剂量调整在肝功能不全患者中，目前无证据显示须对核苷和核苷酸类药物进行相应的剂量调整。肝功能受损不影响 、的药物代谢过程；中度和重度肝损害对 、药代动力学无影响。表 抗病毒耐药的挽救治疗耐药类型有条件者，优选也可选择 或 加或换用 加用 换用 （不优选）加或换用 换用 恩曲他滨加用 ，或 （如 经治，不优选）换用 （因有部分交叉耐药，不优选）加或换用 加用 加或换用 加或换用 或 （如未用过 注：拉米夫定；：替比夫定；：恩替卡韦；：阿德福韦酯；：替诺福韦酯肾功能不全可以在肝硬化失代偿的终末期发生。因此，对伴肾功能不全的患者，建议首先进行剂量或给药间隔的调整（表 ）。其次，定期监测血清肌酐、血磷和尿液样本。若肾功能轻度受损，可每 个月监测 次；若中度或严重受损，则须每月监测 次。尤其应严密监测肾功能不全已进行剂量调整的患者。第三，尽可能避免使用其他肾毒性药物。由于 和 均有引起肾毒性的风险，对长期服用 或 的患者，应定期监测血清肌酐和血磷水平，如肌酐水平超过基线值 以上，或血磷水平低于 ，提示出现 或 相关的肾毒性，如肾功能受损，优先考虑换用其他核苷和核苷酸类药物，否则须根据肾小球滤过率（）或估测的肾小球滤过率（）对剂量或给药间隔进行调整。并发症的处理肝硬化失代偿时，常合并腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征、静脉曲张破裂出血、肝性脑病等并发症。对这些患者，应在抗病毒治疗的基础上，参照相应指南或共识，针对出现的并发症进行规范化的治疗。患者随访、监测及管理通过最初、后续评估，在全面了解患者病情基础上，制定合理的患者随访、监测策略，这不仅对判断患者的预后、评估可能的死亡风险具有重要价值，而且对采取正确治疗决策有重要指导意义。随访中应重点监测病毒复制状况、耐药风险、抗病毒表 肾功能不全 感染患者的推荐剂量或给药间隔拉米夫定剂量阿德福韦剂量恩替卡韦剂量替比夫定剂量替诺福韦剂量（），但 或 ，但 或 透析 周 或 周 周 周乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理治疗安全性、肝脏功能的受损及代偿能力、并发症、风险、疾病进展和死亡风险等，监测指标详见第 、部分和 相关肝硬化临床诊断、评估、抗病毒治疗流程图（图 ）。有肝移植指征者，应及时转诊肝移植中心。图 相关肝硬化临床诊断、评估、抗病毒治疗流程 未来研究方向尽管 相关肝硬化的抗病毒治疗已建立了一定证据，但仍有很多问题有待解决，因此，未来的研究方向包括：（）寻找疾病进展的生物学标记；（）在肝硬化失代偿期的预后作用；（）基线 和持续病毒复制在 发生中的作用；（）非创诊断技术预测疾病进展的价值；（）在代偿期肝硬化患者中的适用人群和最佳剂量；（）核苷和核苷酸类药物在肝硬化人群中的耐药情况及应对策略；（）核苷和核苷酸类药物与治疗肝硬化并发症药物的相互作用；（）药物经济学。推荐意见意见 ：持续高病毒载量可独立预测肝硬化发生（；）。持续阳性者肝硬化发生风险更高（；）。治疗后出现 血清转换或 低于检测下限者预后较好（；）。基因型与疾病进展的关联尚存争议（；）。意见 ：代偿期肝硬化可通过隐匿进展或肝炎急性发作导致失代偿发生（；）。其中 高载量（或持续复制）者、合并其他嗜肝病毒感染者的失代偿风险更高（；）。意见 ：肝硬化是 发生的最重要风险因素（；）。代偿期肝硬化可不经失代偿期而直接进展为 （；）。基线病毒载量和持续病毒复制在 发生中的作用须进一步阐明（；）。意见 ：相关肝硬化临床诊断的必备条件包括组织学或临床确认的肝硬化证据、感染的病因学证据，完整诊断包括病因学、代偿 失代偿状态以及并发症情况。最初和后续完整临床评估至少应包括病毒复制状况、肝脏功能及代偿能力、并发症和 筛查（；）。意见 ：肝硬化的诊断须要综合依据临床表现、实验室检查、组织学、影像学等检查，其中肝脏硬度测定可作为肝硬化非创诊断时的参考（；）。须要明确诊断时，肝活组织检查是代偿期肝硬化临床诊断的金标准（；）。意见 ：初始抗病毒治疗后的 个月检测 次 ，以后每 个月定期监测（；）。条件许可，应尽可能采用国际公认的高灵敏度和较大检测范围的检测方法检测 （；）。血清学指标可适时检测，但不必过于频繁（；）。意见 ：根据病情监测生化指标，应用 、分级和 或 模型，有助于准确评估肝脏功能及代偿能力，判断死亡风险（；）。意见 ：可按 期分类法评估肝硬化并发症状况，确定疾病进展，判断死亡风险；、期为代偿期肝硬化，期为失代偿期肝硬化（；）。意见 ：相关肝硬化患者即使 检测不出，也应筛查 （；）。对高危人群，每 个月用腹部超声和 筛查 （；）。对 而超声未发现肝脏占位者，应作 和 或 检查（；）。升高未达到诊断水平者，应监测 动态变化，个月进行超声筛查，需要时作 和 或 检查；若高度怀疑 ，可考虑 肝动脉碘油造影检查（；）。意见 ：代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是阻止或延缓肝功能失代偿和 的发生；失代偿期肝硬化抗病毒治疗的首要目标是维护或改善残存的肝脏功能，降低或延缓并发症和 的发生，减少或延缓肝移植的需求（；）。意见 ：尽早并长期抗病毒治疗可带来明显临床获益（；）。水平是决定代偿期患者是否开始抗病毒治疗的唯一因素（；）。失代偿期患者只要 可检出，建议在知情同意基础上，尽早开始核苷和核苷酸类药物治疗（；）；检测不出时，建议用国际公认的高灵敏方法复查以确认是否存在 复制（；）。意见 ：对代偿期肝硬化患者，选择干扰素治疗有争议，应十分慎重，须全面评估风险 获益（；）。对失代偿期患者，禁用 （；）。核苷和核苷酸类药物对代偿期或失代偿期患者均适用（；）。意见 ：核苷和核苷酸类药物的选择，应综合考虑可能的获益、安全性风险、耐药风险和经济状况等。如条件许可，建议首选或优先选用强效和低耐药的药物如 、的单药长期临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 ，治疗（；）。意见 ：定期严密监测 、肾功能、血磷及淀粉酶等指标，一旦出现严重的肌病、肾损害、骨质疏松、神经病变及胰腺炎等核苷和核苷酸类药物线粒体毒性的不良反应，建议更换其他核苷和核苷酸类药物（；）。对高 评分患者，应密切监测乳酸酸中毒的风险（；）。治疗的安全性监测和不良反应处理原则参见中国“慢性乙型肝炎防治指南（年版）”（；）。意见 ：耐药发生可导致治疗获益丧失、疾病恶化或进展加速（；）。或 耐药，优先考虑加用或换用 ；耐药，优先考虑加用或换用 ；耐药，优先考虑加用或换用 ；耐药，优先考虑加用或换用 （；）。意见 ：对肝脏功能不全患者，目前无证据显示须对核苷和核苷酸类药物进行剂量调整（；）。意见 ：伴肾功能不全者，应进行剂量或给药间隔调整（；）。轻度肾功能受损者，每 个月监测血清肌酐、血磷；中重度受损者，每月监测 次（；）。长期服用 或 者，每 个月监测血清肌酐和血磷，如肌酐水平超过基线值 以上，或血磷水平低于 ，提示出现 或 相关的肾毒性，如肾功能受损，优先考虑换用其他核苷类药物，否则应根据（）对剂量或给药间隔进行调整（；）。意见 ：抗病毒治疗是 相关肝硬化整体治疗的重要组成部分，对肝硬化失代偿期相关并发症的处理，应在抗病毒治疗基础上，参照相应指南或共识进行规范化的治疗；有肝移植指征者，应及时转诊肝移植中心（；）。附录 ：循征医学证据分级水平及依据推荐强度证据类别病因、治疗、预防证据 同质性良好的 系统综述 可信区间较窄的单项 全或无（传统治疗全部无效）同质性良好的队列研究的系统综述 单项队列研究及质量差的 结局研究 同质性良好的病例对照研究的系统综述 单项病例对照研究系列病例分析或质量差的病列对照研究 没有分析评价的专家意见或在生理病理基础上的意见循征医学证据分级水平说明推荐强度说明良好的科学证据支持该干预行为尚可的证据支持该干预行为没有足够的证据推荐或反对该干预行为，但在其他场合可能会推荐尚可的科学证据反对该干预行为良好的证据反对该干预行为共识专家名单（排名不分先后，以姓名拼音字母为序）：陈成伟、丁惠国、窦晓光、段钟平、范建高、傅青春、韩涛、韩英、侯金林、江家骥、贾继东、刘玉兰、陆伦根、陆伟、毛青、茅益民、南月敏、牛俊奇、聂玉强、彭稢、任红、王吉耀、尚佳、唐红、魏来、翁心华、谢青、谢雯、谢冬英、谢渭芬、阎明、尤红、曾民德、钟碧慧、庄辉?：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：乙型肝炎病毒相关肝硬化的临床诊断、评估和抗病毒治疗的综合管理 ，：，（）：，：（），（）：，（）：，（）：?，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，（），（）：（）中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会慢性乙型肝炎防治指南（年版）临床肝胆病杂志，（）：，：，（）：，（）：（）郑荣琴，黄冬梅，张波，等超声、及 诊断肝硬化的比较 世界华人消化杂志，（）：，（）：，（）：，（）：（）肝脏硬度评估小组 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见 中华肝脏病杂志，（）：，（）：，（）：，（）：，（），（）：，：，（）：临床肝胆病杂志第 卷第期 年月 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