体外受精-胚胎移植与自然受孕新生儿畸形的Meta分析.pdf

医学杂志2 0 0 9年6月第4 3鲞筮 塑!：体外受精一 胚胎移植与 自然受孕新生儿 畸形 的 Me t a 分析 高韦 沈毅【摘要】目的 应刚 M e t a 分析探讨体外受精一 胚胎移植受孕与自然受孕新生儿畸形情况，为今 后的辅助生殖技术安全性研究提供依据。方法 应用主题词和关键洲“i n v i t r o f e r t i l i z a t i o n”，“i n v i t r o f e r t i l i z a t i o n a n d e m b ry o t r a n s f e r”，“c o n g e n i t a l m a l f o r ma t i o n s”和体外受精一 胚胎移植、先天畸形等，检索 1 9 9 9年至 2 0 0 7年 I S I We b o f K n o w l e d g e、M e d l i n e、C N K I 等医学数据库发表的相关文献，并追查参考文 献 采用 S t a t a l 0 0软件进行 Me t a 分析。结果 纳入 8篇文献，尤异质性(Q=3 5 7，P=0 8 3)。体 外受精 胚胎移植受孕者新生儿总畸形率高于 自然受孕者，合并 R R值为 1 3 4(9 5 C I：1 2 61 4 3，z=8 6 7，P=0 0 0)。累积 M e t a 分析提示，随着样本含量的增加估计值越精确。E g g e r 检验提示无发 表偏倚(P=0 2 1)。时新O-l J L 畸形进行分组，体外受精一 胚胎移植受孕者新生儿心脏畸形率高于自然 受孕者 合并R R值为 I 4 8(9 5 C I：1 2 51 7 6，Z=4 5 3，P=0 0 0)。结论 体外受精-胚胎移植受 孕者新生儿总畸形率高于自然受孕者，新生儿心脏畸形率也高于自然受孕者。【关键词】受精，体外；胚胎移植；畸形；M e t a 分析 A m e t a a n a l y s i s o i l b i r t h d e c ts i n b o t h i n v i t r o r t i l i z a fi o n t e mb r y o t r a n s f e r i n f a n t s a n d t h e n a t u r a l l y c o n c e i v e d c h i l d r e n G A O ，S H E N D e p a r t m e n t o f印 i d e m i o l o g y a n d H e a l t h S t a t i s t i c s，Z h e j i a n g U n i v e r s i t y S c h o o l of M e d i c i n e H a n g z h o u 3 1 0 0 5 8 C i n a C o r r e s p o nd i n g a u t h o r：S HE N Y i En t a i l：s h e n y i 面 u e c t IL c n 【A b s t r a c t】Ob j e c t i v e T o e s t i m a t e t h e c o n g e n i t a l m a l f o rma t i o n s i n i n v i t r o f e rt i l i z a t i o n e mb r y o t r a ns f e r a nd n a t ur a l l y c o n c e i v e d c h i l d r e n b y me a ns o f me t a a n a l y s i ss o a s t o p r o v i de t h e e v i de nc e for i mp r o v i n g r e p r o d u c t i v e t e c h n o l o g y r e s e a r c h Me t h o d s We s e a r c h e d d a t a b a s e s(I S I We b o f Kn o wl e d g e Me d l i n e C NKI)f r o m 1 9 9 9 t o 2 0 0 7 u s i n g“n v i t r o f e rt i l i z a t i o n”o r“n v i t r o f e rt i l i z a t i o n a n d e mb r y o t r a n s f e r”i n c o mb i n a t i o n wi t h“c o n g e n i t a l rea l f o rm a t i o n s”a l s o p e rf o r me d a ma n u a l s e a r c h o f c i t a t i o n s f r o m r e l e v a n t o r i g i n a l s t u d i e s T h e n a l 1 t h e s t u d i e s a p p l i e d a me t a a n a l y s i n g wi t h s o f t wa r e o f S t a t a l 0 0 Re s u l t s E i g h t p u b l i c a t i o n s w e r e i d e n t i f i e d a n d fi)u n d n o h e t e r o g e n e i t y(Q=3 5 7，P=0 8 3)T h e t o t a l r a t e o f rea l f o rm a t i o n s w a s h i g h e r i n n v i t r o f e r t i l i z a t i o n e mb r y o t r a n s f e r i n f a n t s t h a n t h e n a t u r a l l y c o n c e i v e d T h e p o o l e d R R f o r t h e s t u d y wa s 1 3 4(9 5 C I：1 2 61 4 3，Z=8 6 7，P=0 0 0)T h e c u mu l a t i v e s u mma r y e f f e c t s s h o we d t h a t t he l a r g e r t h e s a mpl e s i z e，t h e mo r e a c c u r a t e t h e e s t i ma t i o n P ub l i c a t i o n b i a s we r e n o t f o u n d i n t h e s t u d y，b y u s i n g E g g e r s t e s t me t h o d(P：0 21)I n d i v i d i n g t h e t y p e o f t h e n e wb o r n rea l fon n a t i o n s t h e r a t e o f c a r d i o v a s c u l a r d e f e c t s i n n v i t r o f e r t i l i z a t i o n e mb r y o t r a n s f e r i n f a n t s w a s h i g h e r t h a n i n t h e n a t u r a l l y c o n c e i v e d Th e s u mmy R R f o r t h e s t u d y wa s 1 4 8(9 5 ：1 2 51 7 6 Z=4 5 3 P=O O O)Co n c l u s i o n s T h e t o t a J r a t e o f ma l f o rm a t i o n s a n d t h e c a r d i 0 v a s c u l a r d e f e c t s i n i n v i t r o f e r t i l i z a t i o n e mb r y o t r a n s f e r i n f a n t s w a s h i g h e r t h a n i n t h e n a t u r a l l y c o n c e i v e d 【K e y w o r d s】F e rt i l i z a t i o n i n v i t r o；E m b r y o t r a n s f e r；A b n o rma l i t i e s；Me t a a n a l y s i s 体外 受 精 胚胎 移 植(i n v i t r o f e r t i l i z a t i o n a n d e m b r y o t r a n s f e r，I V F E T)技术，指从女性体 内取出卵 子，在体外培养一段时间与精子受精，再将发育到一 D O I：1 0 3 7 6 0 c m j i s s n 0 2 5 3 9 6 2 4 2 0 0 9 0 6 0 1 5 基金项 日：陶家 重点基础研究发展规划(2 0 0 7 C B 9 4 8 1 0 4)作 他：3 1 0 0 5 8杭州，浙 江大学 医学院公 共 l 牛 系流行病 与 卫生统计教研窀 通信作者：沈毅，E n t a i l：s h e n y i u e d u e n 5l 3 论 著 定时期 的胚泡移植到女性官腔内，使其着床发育成 胎儿的全过程，通 常被称 为“试管婴儿”L。它 的 出现为不孕患者带来 r 福音，但是随着现代辅助生 殖技术的不断发展，I V E T技术是否增加 了新生儿 先天畸形的问题越来越受到人们的关注。现已有多 篇 1 V F E T与新生儿畸形的相关报道，但结论迥异，可能与样本量小、选择偏倚 以及不同的研究方法影 响有关。在这种情况下，可以运用 Me t a分析的方法 对不一致的研究结果进行综合评价 2-3 。我们采用 Me t a分析，对 I V F E T受 孕者与 自然受孕者新 生儿 畸形进行综合评价，为今后的研究提供依据。资料与方法 一、资料来源 应用主题词和关键词，包括：i n v i t r o f e r t i l i z a t i o n，I VF，i n v i t r o f e rti l i z a t i o n a n d e mb r y o t r a ns f e r，I VF ET，a s s i s t e d r e p r o d u c t i o n t e c h n i q u e s，ART，b i r t h d e f e c t s，c o n g e n i t a l ma l f o r m a t i o n s 等英文检索词。试 管婴儿、体外受精、体外受精 胚胎移植、辅助生殖技术、出生 缺陷、先 天 畸形、先 天 缺 陷等 中文 检 索词。检 索 E l s e v i e r S D O L 电 子 期 刊、E B S C O、I S I We b o f K n o w l e d g e、Me d l i n e、C N K I(中国学术期 刊网专题全 文数 据 库)、维 普 期 刊 等 医 学 数 据 库。同 时 用 G o o g l e，Y a h o o，B a i d u等搜索引擎在互联网上查找相 关 的文献，追溯已纳入文献的参考文献。检索年 限 从 1 9 9 9至 2 0 0 7年。检索语种仅 限于中文和英文。二、原始文献纳人和排除标准 1 纳入标准：(1)以论文形式发表的队列研究；(2)原始资料完整；(3)原始文献 的研 究对象包括 I V F E T的受孕者与 自然受孕者；(4)原始文献的新 生儿畸形采用国际疾病诊断标准(I C D 一 9)；(5)I V F E T受孕者与 自然受孕者 同年受孕；(6)原始文献有 重复的，只纳入最近文献。2 排除标准：(1)原始文献没有采用 自然受孕 者为非暴露组；(2)原始文献研究体外受精(I V F)与 卵母 细 胞 浆 内单 精 子 注 射 技 术(i n t r a c y t o p l a s m i c s p e rm i n j e c t i o n，I C S I)的安全性；(3)研究 I C S I 受孕 与 自然受孕的新生儿畸形；(4)采用病例对照研究；(5)实验研究。根据纳入、排除标准，由2名经培训合格的系统 评价员分别独立筛选文献，然后 采用 已设计好的文 献提取表提取数据，并交叉核对，保证提取数据的准 生 旦 3卷第 6期C h i n J P r e yMe d，J u n e 2 0 0 9V o 1 4 3 N o 6 确性。整理每篇纳入文献 的研究特点：出版年限以 及 I V F E T受孕与 自然受孕新生儿畸形等情况。三、统计学分析 采用 S t a t a 1 0 0统计软件计算。文献异质性用 检验统计量 Q(服从 x 分布)表示，没有异质性的数 据采用固定效应模型；若文献间存在异质性则采用 随机效应模型。二分类变量资料的队列研究采用合 并 R R值及9 5 置信区间(9 5 c t)。同时应用敏感 性分析判断结果的稳定性。累计 Me t a分析考察合 并 R R值随研究文献样本量 的增多而变化 的趋势。应用 E g g e r 检验和漏斗图评价发表偏倚。结 果 一、文献筛查结果 关 于 I V F E T受孕者和 自然受孕者分娩新生儿 畸形的研究共检出 3 9篇，根据纳人、排除标准严格 评价，排除重复文献后，共纳入 8篇(I V F E T总人数 为 1 7 1 6 1 例，自然受孕总人数为1 8 8 1 9 0 2 例)I V F E T受孕者和 自然受孕者分娩新生儿畸形的研 究进 行 Me t a分 析。I V F E T受 孕 者 分娩 先 天 畸形 儿 1 0 0例者 3篇，1 0 0例者 5篇。2篇文献为国 内，其余 6 篇均为国外文献。人选文献一般资料及 新生儿畸形分布见表 1。二、I V F E T受孕者与 自然受孕者新生儿 总畸形 的 M e t a 分析结果 1 文献异质性 比较：8篇文献中 I V F E T受孕者 共有 9 0 0例新生儿畸形，自然受孕共有 6 9 9 7 0例新 生儿畸形。经异质性检 验，文献 问无异质 性(Q=3 5 7，P=0 8 3)，即采用 固定效应模型进行 R R值 的 合并，合并 R R值为 1 3 4(9 5 C I：1 2 6 1 4 3)；假 设检验Z：8 6 7，P=0 0 0，说明 I V F E T受孕与 自然 受孕新生儿畸形率差异有统计学意义，前者是后者 的 1 3 4倍。结 果见图 1。去除权重最大 的研究 进 行敏感性分析，合并 R R值结论类似，结果较稳定。表 1 有关 I V F E T受孕者和自然受孕者新生儿出生缺陷研究的一般特点 医学杂志 2 0 0 9年 6月第 4 3卷第 6期C h i n J P r e v Me d，J u n e 4 3 N o 6 文献 4】(9 6 5 8 7 f l 1 1 0 危险度R R(9 5 C )1 8 4(0 7 8，4 3 7)1 6 9(O 8 2。3 4 9)l _4 1(1 1 2 1 7 6)1 3 9(1 2 5，1 5 5)1 2 0(1 01 1 4 1)1 5 0(0 8 5 2 6 5)1 6 7(o 4 0 6 9 0)1 3 3(1 1 8，1 4 9)6 9 0 26 2 相对危险度朋 图 l I V F E T受孕者和 自然受孕者新生儿 总畸形研究 Me t a 分析 2 累积 Me t a分析：8篇文献中，样本含量最小 为 4 2 9例，样本含量最大为 I 5 1 1 5 8 0例。经累计分 析得出：样本含量为 4 2 9例 时，合并 R R值 为 1 6 9 (9 5 C ：0 9 72 4 2)。而在样本含量 为 1 5 1 1 5 8 例时，合并 R R值为 1 3 5(9 5 C I：1 2 81 4 1)。可 以看出，随着样本含量的不断增加，估计值精确度提 高，仍然有统计学意义。因此，在样本含量较大情况 下，更能反映 I V F E T受孕者新生儿畸形率高于 自然 受孕者。3 文献 发表 偏倚：E g g e r检验 提 示：t=1 4 0，P=0 2 1 2(9 5 C I：一 0 5 6 2 0 3)；从漏斗图 中发 现图形基本呈现对称的漏斗状，说明该类研究发表 偏倚较小。三、新生儿心脏畸形的 M e t a 分析 比较 8篇文献 中 I V F E T受孕者与 自然受孕者 新生儿心脏畸形的情况。经异质性检验，文献 间无 异质性(Q=1 1 0 2，P=0 1 4)，采用 固定效应模型进 行 R a Y值的合并，合并 R R值为 1 4 8(9 5 C ：1 2 5 1 7 6)；假设检验Z=4 5 3，P=0 0 0，说 明 I V F E T受 孕与 自然受孕新生儿心脏 畸形率 差异有统 计学意 义，前者是后者 的 1 4 8倍。敏感性分析，合并 R R 值结 论 类 似，结 果 较 稳 定。E g g e r检 验 提 示：t=2 8 8，P=0 0 2 8(9 5 C ：1 2 51 7 6)；从漏斗 图中 发现图形基本呈现非对称 的漏斗状，说 明该类研究 存在发表偏倚。讨 论 自从 1 9 7 8年英 国学者采用 I V F E T技术成功地 诞生了世界上第一例“试管婴儿”以来，I V F E T受孕 者分娩新生儿的安全性问题越来越受到研究学者的 关注。瑞典、美国、澳大利亚、以色列等研究学者发 现，I V F E T受孕者分娩新生儿畸形率高于自然受孕 者。，而中国、芬兰、匈牙利等研究学者没有发 现新生儿畸形率明显增高,9-1 0 。因此，本文以队 列研究的文献作为研究对象，进行 M e t a 分析。所得 Ma t a分析结果提示：I V F E T受孕与 自然受孕新生儿 总畸形率差异有统计学意义，合并 R R值为 1 3 4，即 I V F E T受孕比自然受孕新生儿畸形风险上升 3 4。去除权重最 大的文献进行敏感性分析，合并 R R值 类似，说明本研究稳定性良好，结果基本可靠。累积 Me t a分析提示，随着样 本含量 的增加估计 值越精 确，合并 R R值仍具有统计学意义。E g g e r 检验提示 8篇相关文献无发表偏倚。此结果与 R i m m等 分 析结果相近。在 I V F-E T受孕者与 自然受孕者新生儿心脏畸 形率比较中，前者畸形率要高于后者 瑚 j，因此，本文 对新 生 儿 畸 形 进 行 分 类。Me t a分 析 结 果 显 示：I V F E T 受孕者新生儿心脏 畸形率高于 自然受孕者，合并 R R值为 1 4 8，即 I V F E T受孕比自然受孕新生 儿心脏畸形风险上升 4 8。去除权重最 大的文献 进行敏感性分析，合并 R R值类似，说 明本研究稳定 性 良好，结果基本可靠。累积 M e t a分析提示，随着 样本含量的增加，心脏 畸形率估计值越 精确，合并 R R值仍具有统计学意义。E g g e r 检验提示 8篇相关 文献存在发表偏倚。研究发现，I V F，E T受孕者分娩 新生儿心脏畸形率增高可能与受孕过程中过度促排 卵引起激素异常升高有关。目前，辅助生殖技术处于前沿研究，国内外大范 围的流行病学调查尚处于初级阶段，尤其是大范围的 队列研究甚少，因此，本文仅检索到 8篇文献，但文献 样本含量较大，所以结论基本可靠。对新生儿先天畸 形进行分组时，由于部分文献对结构畸形分类较少，因此，只能分析两者心脏畸形率有无差异，对其他结 构畸形还无法确定。对于以上研究出现的不足，本研 究将会随着新 的原始资料的出现不断更新，为阐明 I V F E T技术安全性提供更加可靠的依据。参 考 文 献【1 乐杰 妇产科学 6版 北京：人民卫生 出版社，2 0 0 4：3 8 4 2 王静，莫传伟，陈群，等 应用S t a t a 软件的M e t a 分析完成医学 科研定量评价 中华中医药学刊，2 0 0 8，2 6：9 4 7-9 4 9 3 柏建岭，钟文昭，郑明华，等 S t a t a在 Me t a分析 中的应 用循 证 医学，2 0 0 7，7：3 4 3 3 4 8 4 李凤兰，吴伟丽，邹淑花，等试管婴儿(I V F E T)新生儿期情 况分析 中国优生与遗传杂志，2 0 0 5，1 3(9)：8 3-8 4 1 5 J B e r g h T，E ri c s o n A，H i l l e n s j i T e t a 1 D e l i v e ri e s a n d c h i l d r e n b 0 m a f t e r i n-v i t r o f e r t i l i s a t i o n i n S w e d e n 1 98 2 9 5：a r e t r o s p e c t i v e c o h o r t s t u d y L a n c e t，1 9 9 9 3 5 4：1 5 7 9 1 5 8 5 5 1 6 随 堂 查 年 6 月第 4 3 卷第6期C h i n J P r e y M e d J u n e 2 0 0 9，V 0 1 4 3 N 0 6 6 O l s o n C K，K e p p l e r N o r e u i l K M，R o m i t t i P A，e t a 1 I n v i t r o f e r t i l i z a t i o n i s a s s o c i a t e d w i t h a n i n c r e a s e i n m a i o r b i rt h d e f e c t s F e rti l S t e r i 1，2 0 05，8 4：1 3 0 8 1 31 5 1 7 I K o i v u mv a S，H a rt i k a i n e n A L，G i s s l e r M，e t a 1 N e o n a t al o u t c o m e a n d c o n g e n i t al ma l for ma t i o n s i n c h i l d r e n b o r n a f t e r i n v i t r o te r t i l i z a t i o n Hu m Re p r o d，2 0 0 2 1 7：1 3 9 1 一 l 3 9 8 8 A n t h o n y S，B a i t e n d i j k S E，D o r r e p a a l C A，e t a 1 C o n g e n i t al ma lf o r ma t i o n s i n 4 2 2 4 c h i l d r e n c o n c e i v e d a f t e r I VF HH a Re p r o d 2 0 o 2 1 7：2 0 8 9-2 0 9 5 9 王雪梅，常艳美，赵 晓艳，等 试管 婴儿 的出生缺 陷及 围产期 情况研究 中华 围产 医学杂志，2 0 0 5，8：2 4 6-2 5 0 1 O Z h u J L，B a s s o O，O b e l C，e t a 1 I n f e r t i l i t y，i nf e rt i l i t y t r e a t m e n t，a n d c o n g e n i t al ma l f o r ma t i o n s：Da n i s h n a t i o n al bir t h c o h o rt BMJ，2 0 0 6，3 3 3：1 1 1 Z d o ri J，K o z i n s z k y Z，O r v o s H，e t a1 T h e i n c i d e n c e o f m a j o r b i rt h d e f e c t s f o l l o wi n g i n v i t r o f e r t i l i z a t i o n J As s i s t Re p r o d Ge n e t，2 0 0 3，2 0：1 3 1 1 3 2 H a n s e n M，K u ri n c z u k J J B o w e r C e t a 1 T h e r i s k o f m aj0 r b i rt h d e f e c t s a f t e r i n t r a c y t o p l a s m i c s p e rm i n j e c t i o n a n d i n v i t r o f e r t i l i z a t i o n N En g l J Me d，2 0 0 2，3 4 6：7 2 5-7 3 0 Me r l o b P，S a p i r O，S u l k e s J，e t a 1 T h e p r e v a l e n c e o f ma j o r c o n g e n i t a l malf o rm a t i o n s d u rin g t wo p e ri o d s o f t i me，1 9 8 6 1 9 9 4 a n d 1 9 9 5-2 0 0 2 i n n e wb o rn s c o n c e i v e d b y a s s i s t e d r e p r o d u c t i o n t e c h n o l o g y E u r J Me d G e n e t，2 0 05，48：5 1 1 Ri mm AA，Ka t a y a ma ACDi a z M e t a 1 A n l e t a a n a 1)s i s o f c o n t r o l l e d s t u d ie s c o m p a r i n g m a j o r m a l f o rma t i o n r a t e s i n I V F a n d I C S I i n f a ms wi t h n a t u r a l ly c o n c e i v e d c h i l d r e n J As s i s t Re p rod Ge n e t，2 O 0 4，21：4 3 7 44 3 S a n d s AJ，Case y F A，Cr a i g BG，e t a 1 I n c i d e n c e a n d r i s k f a c t o r s f o r v e n t fic u l a r s e p t a l d e f e c t i n a”l o w r i s k”n e o n a t e s Ar c h Di s Ch i l d Fe t a l N e o n a t al Ed 1 9 9 9 8 1：F 61 _ 6 3 (收稿 日期：2 0 0 8 1 1-2 6)(本文编辑：刘群)食品添加剂 带入原则相关问题 的解读 樊永祥李晓瑜 蒋斌同志站在食品卫生监督检验一线工作人员的角度，提出了 食品添加剂使用卫 生标准 (G B 2 7 6 0-2 0 0 7)执行 过 程中的两个常见问题，很有代表性。两个问题其实都是关于食品添加剂带人原则的适用 问 题。2 0 0 7年修订颁布实施 的 食品添加剂使用卫生标准 (G B 2 7 6 0 2 0 0 7)明确了带入原则，并提出了适用带入原则所 必需同时符合的4个基本条件。带入原则规定 r食品添加 剂可以通过食品配料进入到食品产品中，但其带入的量不应 超过由配料带入的水平，含量应明显低于直接将其添加到该 食 品中通 常所需要 的水平。过氧化苯甲酰 目前是我国允许使用的面粉处理剂。当 前国内对取消此添加剂的呼声很高，相关部门尚未做 出决 定。面粉中使用过氧化苯甲酰之后，可能会分解产生微量的 苯甲酸，最终带入到面粉制品中。因此，在对面包、糕点等面 制品开展防腐剂项H检测时，如果其生产加工过程中确实没 有使用防腐剂，那么需要通过一定的换算，根据面粉中过氧 化苯甲酰的最大使用量推算出其中苯甲酸的最高可能含量，D O I：1 0 3 7 6 0 c ma j i s s n 0 2 5 3 06 2 4 2 0 0 9 0 6 0 1 6 作者单位：1 0 0 0 2 1北京，中 国疾 病预 防控制 中心营养 与食 品安 全所(樊永祥)；卫生部 卫生监督中心标准处(李 晓瑜)标 准 探 讨 并进一步推算出面包、糕点等食品巾的合理带入量。只要苯 甲酸含量不超过合理带人量都足允许的，这一 带入 昔也不会 起到防腐的作用。粽子中因使用酱油带人防腐剂的问题相对简单，不过这 一类型的问题也是过去在基层监督执法中最为常见的问题，在没有明确带人原则前，很容易引起监督机构和食品企业在 标准理解上的分歧。蒋斌同志在讨论中提出的意见很好，说 明对于标准的理解还是很准确的。G B 2 7 6 0旨在指导食品 添加剂的科学合理使用，同时也是食品安全监督检验的重要 依据，食品安全不是靠检测检出来的，而是靠企、牛产出来 的。食品企业是食品安全的第一责任人，这句话 说起来容 易，真正落实仍然任重道远。需要进一步说明的是，由于食 品添加剂管理的特殊性，在使用本标准时，除了要查阅新版标准 G B 2 7 6 0 2 0 0 7外，还 要检索 生部 2 0 0 7年以来的食 品添加剂批准使 j 秆 j 关公 告 这也反映了过去我们在标准宦熨工作中的不足，基层监 督检验机构往往很难获得最新更新的标准文本。日前卫生 部在做相关的工作，会将最新版标准和历年的公告制作合 集，并定期更新，方便使用者查阅。(收稿 日期：2 0 0 9-0 4-1 2)(本文编辑：f 相征)l l l