肝硬化腹水肝肾综合征发病机制与临床关系的差距.pdf

第 l 6卷第 3期第 1 9 1页 2 0 0 8年 6月 中国中西 医结合消化杂志 Ch i n J I n t e g r Tr a d W e s t Me d Di g V0 1 1 6 No 3 P 1 91 J un 2 0 0 8 文章编 号：1 6 7 1 0 3 8 X(2 O O 8)0 3 0 1 9 1 0 3 肝硬化腹水肝肾综合征发病机制与临床关系的差距 刘建军，吴晓英(深圳市福华中西医结合医院肝病科，广东深圳5 1 8 0 3 3；邯郸市第一医院消化内科，河北邯郸0 5 6 0 0 0)关键词：肝硬变；腹水；肝肾综合征 中图分类号：R 5 7 5 2；R 4 4 2 5；R 5 7 5 文献标 志码：A 近年对肝硬化腹水、肝肾综合征(h e p a t o r e n a l s y n d r o m，HRS)发病机制及限钠与不限钠治疗 的研 究较多，这些研究结果显示肝硬化腹水、HRS发病 机制与临床关系有一定差距，有必要对 以下几个问 题与同道商榷。1 肾泰-血管紧张着 醛固酮系统(r 即i I 卜 a n g io t 0【卜 a k l 0 6 伽嘲咖 n，R A A S)活性与限钠治疗的关系 RAAS活性与钠潴 留在肝硬化腹 水形成过 程 中的作用为国内外普遍公认，充盈不足、泛溢、周围 动脉扩张等学说先后 描述 了 R AAS活性增 强是钠 潴留主要原因，并作为 限钠治疗依据对肝硬化腹 水 患者长期限钠治疗。但 至今还没有发现通过 限钠、利尿抑制其活性与改善钠潴 留研究报告，这一事实 提示：根据 R AAS活性 限钠、利尿治疗并不 能抑制 其 活性 与 改 善 钠 潴 留亢 进 现 象，因 此有 必 要 对 R AAS、钠潴留机制与肝硬化腹水 的关系进行重新 认识与评价。1 1 l 活性与钠潴 留的关 系 肝硬化腹水患者钠潴 留机制亢进是否说明体内 一定有钠潴 留，根据 RAAS活性及钠潴 留现象，限 钠、利尿治疗是否能抑制 RAAS活性及缓解钠潴 留 问题，并没有通过临床证实。有临床观察资料证实，根据 R AAS活性及钠潴 留学说 限钠治疗不 仅没有 抑制 RAAS活性，相反 限钠 越严 格，血浆钠 越低，RAAS活性就越 强 1 ，这 一研究 说 明 RAAS活性 增强及钠潴 留亢进是对低钠血症的一种生理性保护 反应，对维持血浆钠发挥着重要作用。血浆低钠 纠 正后，R A A S活性及钠潴留亢进现象才能受到抑 制，因此肝硬化腹水患者不应根据 RAAS活性及钠 潴留亢进现象作为限钠依据而限钠治疗。临床观察 证实，限钠与不限钠治疗的 2组患 者 R AAS活性 比 较差异有统计 学意义，限纳组 血浆钠 下降、RAAS 活性增强，出现所谓的水、钠潴留现象，对低钠及 RA AS活性增强 的患者静脉输 注高渗 Na C 1后，不 仅没有出现钠潴 留，反而 R AAS活性 受到抑制，利 收 稿 日期：2 0 0 8-0 3 1 4 尿剂 的敏感 性增 强、尿量 增加，腹 水 消失 时 间缩 短l_ 3“，说明肝硬化腹水患者 R AAS活性与限钠治 疗有关。肝硬化腹水患者尿钠排泄减少，并非稀释 性低钠与钠潴留所致，是对低钠 血症 的一种保护反 应，此时仍不是 限钠依据。虽说有人l_ 5 认为近几十 年的研究确信无疑，但仍未能抑制肝硬化腹水患者 RAAS活性，限钠、利尿治疗并没有 防止不 良事件 的发生，有些研究偏离 了临床。根据 R AAS活性及 尿钠排泄减少判断水、钠潴 留与稀释性低钠血症对 肝硬化腹水患者限钠、利尿治疗的理论依据不足，并 不能通过 临床证实其指导意义。1 2 肝硬化腹水 限钠治 疗弊端 最近美国肝病学会推荐 的肝硬化腹水治疗意见 强调“严格 限制钠的摄入量在 8 0 mmo l d或 2 0 0 0 mg d，同时应用 螺内酯 和呋噻 米利 尿药”。螺内酯 与呋噻米类利尿剂主要通过抑制皮质袢升支部位对 钠、氯重吸收，使滤 出钠增加 2 7 ，尿 钠排 出增 加 1 5 8 mmo l d，均为排钠利尿剂。如果 限制钠的摄入 量于 8 0 mmo l d或 2 0 0 0 mg d，同时应用利尿剂，可丢失钠 7 0 mmo l d，约占血浆总钠量的 1 0 ，2 4 h 可使血浆钠下降 1 4 6 mmo l L。根据 RAAS与钠 潴 留机制亢进限钠、利尿必然导致 血浆钠下 降而不 利于腹水消退。笔者在对血浆纳1 3 5 mmo l I 的 2 0 7例肝硬化腹水患者 随机分 限钠(1 3 9例)与不限 钠(6 8 例)2 组观察腹水消失时间，结果：限钠组腹水 消失时间2 0 d者 3 3例，占 2 3 8 ，不限纳组腹水 消失时间2 0 d者 5 4例，占 7 9 4 ，2组 比较差异 有统 计 学 意 义(P 0 0 5)6 3。对 血 浆 钠 1 2 5 mmo l I 的患者静脉输注高渗(3 )Na C1 后 6 h内 尿量明显增加，2 4 h尿量可增加 1 5 0 0 ml 以上，对 腹水患者有 明显 的消胀作用，这些临床观察说明，限 钠、利尿导致血浆钠下降后不利于腹水消退，并因血 浆低钠，利尿剂失去 了靶离 子(钠离子)使利尿剂产 生所谓的耐药现象，此时纠正血浆低钠，能迅速增加 利尿剂的敏感性。因此，肝硬化腹水患者有必要补 充应用利尿剂丢失 的 Na C 1，防止不 良事件的发生。低渗性休克与低渗性脑病，是低钠患者不可忽 维普资讯 http:/ 1 9 2 中国中西医结合消化杂志2 0 0 8 年 6 月第 1 6 卷第 3 期 视的并发症。低渗性休克主要与肝硬化腹水患者限 钠治疗后血浆钠及渗透压下降，细胞外水 分向细胞 内转移，有效循 环血量减少 有关，如不及 时纠正低 钠、低渗状态将出现对升压药不敏感或不可逆转的 低渗性休克，此时应用高渗 N a C 1 纠正血浆低渗状 态，能收到 良好的扩容与升压作用。高渗 Na C1扩 容作用机制主要通过提高血浆渗透压，细胞 内水 分 向细胞外转移，腹水吸收量与血容量增加。肝硬化腹水患者限钠、利尿治疗后 因血浆钠与 渗透压下降，细胞外水分向细胞内转移，可使脑细胞 水肿与颅内压升高，患者可出现乏力、嗜睡或 昏迷，深、浅反射减弱等神经、精神症状，此时是肝性脑病 还是低渗性脑病有时不易鉴别。笔者经过限钠、补 钾、降血氨及脱水等综合治疗(1 1 例)与静脉输注高 渗 Na C 1(1 8例)2组的临床 观察，结果综合治疗 组 无一例存活，静脉输注高渗 Na C 1组无一例因脑病 死亡。说明电解质紊乱并非诱发肝性脑病，而是低 渗性脑病。肝硬化腹水患者 限钠、利尿治疗过程 中 出现神经、精神症状时应首先考虑是否为低 渗性脑 病所致，或肝性脑病 与低惨 性脑病并存，给予高渗 N a C 1 纠正血浆低渗状态，可使细胞内水分向细胞 外转移，能收到理想的脱水、降颅内压作用，临床症 状缓解。此时应用脱水剂(甘露醇)不但无效，反而 产生肾毒性作用 7 。2限钠与 HR S的关系 自 1 8 6 3年，Au s t i n F l i n t 首次描述 HRS至今，发病原因、发病机制仍未明确，诊 断、治疗缺乏理论 肝 硬 化 腹 水 限钠、利尿、导泻、发汗、排放腹水治疗 依据，病死率居高不下，仍是国内外关注的难治性疾 病之一。有必要对 以下问题提出商榷。2 1 H R S发病原因与发病机制 虽说 HR S发病原因、发病机制未明确，但 多认 为与有效血循环量不足、肾血流量降低有关。但扩 容仍未降低病死率，应用胶体物(血浆、清蛋白、全血 等)扩容并未能解决 HR S患者 的病理过程。虽说 传统的发病机制学说很多，但多 注重 HRS形 成后 体内环境变化，这些研究并非能解释 HRS发病机 制，只是 HR S 形成后的一种现象，何原因导致血容 量不足仍解释不清，根据血容量不足，扩容及使用血 管活性药物治疗仍未降低病死率，说 明发病原因与 发病机制的种种学说并没有通过临床证实，对临床 指导意义不大。笔者从肝硬化腹水患者限钠、利尿 治疗后血浆钠及渗透压下 降的角度，探讨 HR S发 病原 因与发病机制，并对肝硬化腹水患者分 限钠与 不限钠 2组观察 HR S的发病率，限钠(1 3 9 例)组 中 有 3 2例并发 HR S，占2 3 0 2 ，不限钠(9 4例)组无 一例并发 HRS，这一结果说明 HRS发病原 因与限 钠、利尿治疗后血浆钠及渗透压下降有关 8 。血浆 钠与渗透压下降后促发内脏动脉扩张及细胞外水分 向细胞内转移等，使循 环血量下降是 HR S主要发 病原因。应用高渗 N a C 1 纠正 HR S患者血浆低钠 后，血浆渗透压上升，腹水吸收量增加，细胞 内水分 向细胞外转移，循环血量与肾功能恢复，尿量增多，缓 解了 H RS的病理过程，这一事实解释了 HR S的发病 原因与发病机制 J。见图 1。血浆钠、渗透 压下降 细胞外水分向细胞 内转移 l 有 效血循环量下降 R A s 激 活 血 压I下 降 利 尿 剂 作 胃 减 弱 或 消 失 肾 血 液 量 减 少 尿量、尿钠、氮质排泄减少 肾小球滤过率下降 肾前性氮质 血症 HRS T I 成 图 1 HR S发病原因与发病机制示意 图 维普资讯 http:/ 刘建军，等 肝硬化腹水肝 肾综合征发病机制与临床关系的差距 1 9 3 2 2 H R S的诊 断 HR S的诊断标准应建立在发病原 因、发病机制 的基础上，并能解释判断疗效的指标为诊 断标准才 具有指导意义。最近美 国肝病学会推荐 的 HR S诊 断标准并不能解释其发病原因与发病机制，如“慢性 或急性肝病伴严重的门静脉高压”作为 HR S的诊 断标准欠妥，因为肝硬化门静脉高压有其普遍性，并 非 HR S的发病原因，临床 没有证实通过 降低 门静 脉压力使 HR S缓解。诊 断标准 中“无休克、细菌感 染”不适用于 HR S的诊断依据，因为临床证实 HRS 患者血浆钠及渗透压下降后不仅可 出现休克，还可 出现对升压药不敏感 的低渗 性休 克，是诱 发 HRS 的主要原因。I临床观察发现 HRS患者并发 自发性 腹膜炎较常见，可加重、加 速 HRS的发展，是 HR S 患者不可忽视的并发症。诊断标 准中还强调“停用 利尿剂并给 1 5 I 等渗 Na C 1扩容后无持续 肾功能 改善(血清肌酐 降到 1 3 2 6 u mo l I )”。输注 1 5 I 等渗 N a C 1后可使血容量增加 3 ，肌酐下 降 2 3 8 ，此时 并不 代 表 肾功 能 的改 善，不 应 作 为 HR S的诊断标准。HR S诊断标准或 分期、分 型应 建 立在发 病原 因、发病机制的基础上，并能解 释病理、生理 与I临床 症状、体征及判断治疗效果 的指标为诊断标准。笔 者建议重新修订 H R S 诊断标准(见表 1)。表 1 HRS诊断标准 标 准 内容 主要标准肝硬化腹水患者限钠、利尿、导泻、发汗、排 放腹水治疗，肝衰竭忽视补纳 乏力、不思饮食、表情淡漠、嗜睡 血压下降 尿素氮、肌酐升高 对利尿剂无反应 静脉补充高渗 Na C l(3 )3 0 0 ml d，症状 缓解，尿量增加，肾功能持续改善 次要标准(I)2 4 h NN：5 o o ml 血浆钠 1 2 5 m mo l L 尿钠 1 O mmo l L 血压下降使用升压药不敏感 2 3 HR S的治 疗 HR S患者病死率居高不下与发病原 因、发病机 制不明确，缺乏有效治疗依据有关。虽说 目前研究 较多，但未能达到降低病死率 目的，因此有人提出肝 脏移植才能使 HRS患者恢复的唯一方法_ 1。笔者 在临床观 察过 程 中发现低 钠是 HRS的主要原 因 后，应用高渗 Na C 1(3 )治疗 1 7例，收到了显著效 果，其 中 1 5例共补充高渗 Na C 1 1 2 9 0 0 r n l，每例平 均补充 8 6 0 ml。静脉补充高渗 Na C 1 后可使血浆钠 及渗透压上升，细胞 内水分向细胞外转移，腹水 吸收 量增加，迅速增加了血容量，收到 了理想扩容效果，尿钠排泄及尿 量增 加，尿素氮、肌酐下降，使 HR S 患者病理、生理改变得到恢复_ 4 。上述研究解 释 了 HR S发病原 因、发病机制及 I临床症状、体征，对 HR S的诊断与治疗有一定 I临床 意义，因此有必要对肝硬化腹水及 HRS发病机制 进行重新认识与评价，开拓新的思路。参考文献：E l i 刘建军，智红，刘芙蓉，等 肝硬化腹水限钠利尿诱发 HR S与高渗 N a Cl 治疗作用 J 世界华人消化杂志，2 0 0 0，8(9)：1 0 7 1 1 0 7 2 2 顾锡炳，陈浩坤，朱银芳，等 补纳与限钠对肝硬化 肾 素一 血管紧张素一 醛固酮及 肾功能的影响 J 中华肝脏 病杂志，2 0 0 4，1 2(6)：3 7 O 一3 7 0 I-3 刘建军，智红，吴晓英，等 高渗 Na C l 对肝硬化腹水 病人消涨作用的临床研究 J 。中国全科 医学杂志，1 9 9 9，2(2)：1 1 8 1 1 9 r 4 刘建军，智红 HR S发病机制与高渗氯化钠溶液的 应用 J 临床肝胆病杂志，2 0 0 1，1 7(1)：6 O 一6 1 5 曾欣，林勇，谢渭芬 关于肝硬化腹水治疗中限钠 之我见 J 中华消化杂志，2 0 0 7，2 7(5)：3 3 1-3 3 3 6 刘建军，封志强，吴晓英，等 对肝硬化腹水病人限钠问 题的重新评价 J 临床肝胆病杂志，1 9 9 3，9(增)1 9 21 7 刘建军，吴晓英，智红，等 肝硬化腹水限钠治疗诱发 低渗性脑病临床分析 J 胃肠病学和肝脏病学杂志，1 9 9 8，7(3)：1 7 8 1 8 0 8 刘建军，吴晓英 肝硬化腹水患者限钠治疗利弊关系的 商榷 J 河北医药杂志，1 9 9 3，2 1(1)：1 3 1 4 9 刘建军，吴晓英 对肝肾综合征几个问题的重新评价 J 肝脏杂志，2 0 0 4，9(1)：4 2 4 3 1-1 0 朱月，刘厚钰，刘红春 HRS的诊治进展 J 肝脏杂 志，2 0 0 4，9(4)：2 6 6-2 6 7 维普资讯 http:/