骨肉瘤肺转移的诊断和治疗近况.pdf

!中华骨科杂志#$年%#月第#$卷增刊&()*+,-./0 1232452,#$0 6.78#$0 9:/7骨肿瘤骨肉瘤肺转移的诊断和治疗近况杨迪生李伟栩陶惠民叶招明柴莹作者单位;杨迪生、李伟栩、陶惠民、叶招明?，胸外科柴莹?肺是骨肉瘤转移的主要靶器官，在应用化疗前，$A=$的患者死于肺转移。骨转移也有发生，但往往发生于疾病的晚期，常在临床上未被发现或仅见于尸检。辅助化疗和新辅助化疗的应用，大大地提高了骨肉瘤患者的生存率，同时其转移方式也发生了改变。肺外转移的发生率增高，肺转移的发生率下降到#A B!，其中 BC A D 的患者转移仅发生在肺，且肺转移瘤的数量减少，有利于手术治疗E%0#F。因此，如何及早发现和有效的治疗肺转移对改善骨肉瘤患者的预后至关重要。一、肺转移的诊断多数骨肉瘤肺转移患者长时间内几乎没有症状。肺转移瘤多位于胸膜下和周边%G 肺，由于这个原因，直接侵犯支气管就相对罕见。更多的情况下，患者的症状来自于气胸、胸腔积液或胸膜炎性胸痛。其早期诊断主要依靠影像学检查，当然，血 HIJ 检测也能提示是否有转移或复发。影像学检查主要包括;K 线平片、&L、核素骨扫描。%8 K 线平片：可作为基本随访手段。一般原发瘤术后每个月复查%次，但其敏感性差。MN33(等E F报告#例肺转移者，K 线平片发现仅%$例（B%）。#8&L：也作为术后常规随访手段，一般原发瘤术后每 A!个月复查%次，也有报道每个月复查者。在&L 片上往往把结节状肺实变或胸膜下非透亮区界定为转移瘤，而毛玻璃样变、线性、楔形病变则被认为是肺不张、静脉瘀血、肺炎等。但也有例外，O.4.,(等EBF报告%例&L 表现为孤立的薄壁空洞，病理证实为肺转移瘤累及细支气管，内为坏死组织。&L 仅能发现肺结节，而不能明确结节的性质。所以结节性病灶应与以下疾病鉴别;肉芽肿性疾病、肺炎、炎性假瘤、错构瘤、肺不张、放射性肺炎、闭塞性细支气管炎等。其中部分疾病能从病史及其临床资料加以区别，如血 HIJ 降低后又升高提示转移，散在的病变多提示恶性。但有些仍无法区别，必要时 B A!周后再行&L 检查，观察疾病发展过程，甚至可行&L 引导下穿刺活检。&L 检查有一定的敏感性和特异性。两者受一些技术指标影响，如层厚、诊断者水平。常规胸部&L 一般可发现直径大于 B G?，%!G BB?，遗漏的病灶直径为 C A%$44。而 MN33(等EF报告在%C例患者中&L 片发现#处病灶，术中发现#处，病理证实!#处为转移瘤；同一报告中#例为肉芽肿、%例为炎症、例为纤维化、B 例为淋巴结?。肺转移瘤在影像学上表现为钙化结节不常见。INQ-2 等EDF报告#例患者有 B例发现有钙化结节，均见于多发转移者，但其中%例同时有肺门、脾等处钙化。8 核素骨扫描;=4L3 R S1J 骨扫描在发现肺转移瘤方面远不如&L、K 线敏感，不作为骨肉瘤术后随访的常规检查。但它有很强的特异性，几乎无假阳性报道。INQ-2 等ED F报告#9JT&L?与&L 对肺转移瘤检测的对比研究发现：例肺转移，9JT&L 阳性 B 例，无假阳性；&L 无假阴性，但 D 例假阳性（%?原发瘤必须完全控制或能够完全控制，#?没有无法控制的肺外转移，B?预计术后能保留足够的肺组织，C?患者能耐受手术E=R%?原发瘤治疗后到出现肺转移之间的无瘤间期大于或等于%#个月E=F，#?肿瘤倍增时间大于#$WE=0%#F。但也有一些研究表明以上两个因素与预后无关EC0=0%BF。所以是否把后两者列入手术选择标准还没有确定。肺转移瘤手术的目的是切除所有大体的转移灶，同时尽可能多地保留肺实质。因肺转移瘤通常位于胸膜下肺的周边，如果可能，应该通过楔形切除之。对于少数较靠近中心的病灶，可以使用一种带针尖的电灼器进行圆锥状肺楔形切除，在病灶周围形成$8 C A%8$34 的正常切缘E%F。该技术可保留较多的肺组织。必要时可以考虑行肺叶切除，有时为了完全切除肿瘤，也行胸膜切除术或胸壁切除术E%#F。J:-)N4 等E%CF报告 又称蛤壳式胸廓切开术?完成。侧切口开胸术能够良好的暴露一侧肺的所有区域，尤其是正中切口不易暴露的近肺门处、左肺后叶。但只能暴露单侧肺，且肌肉损伤较正中切口大E%$F。正中开胸术能够一次完成两肺的探查，与侧切口相比，其术后疼痛较轻、恢复快。缺点是对左肺下叶的暴露困难，尤其对肥胖、左膈抬高、慢性阻塞性肺病、心脏增大者。分期双侧开胸术和经胸骨双侧开胸术可很好地暴露左肺下叶，但手术创!中华骨科杂志#$年%#月第#$卷增刊&()*+,-./0 1232452,#$0 6.78#$0 9:/7伤大，前者需二期手术，只在少部分患者选用。由于&;检查的局限性，有相当一部分患者?!$?A&;诊断为单肺转移者实际上为双肺转移，所以不论是单肺还是双肺转移，正中开胸术被推荐为首次手术方式B%$C。术中强调仔细扪诊整个肺，对可疑的结节均切除。DE33(等B%FC强调戴薄手套，有利于扪及更小的结节。胸腔镜下肺转移瘤切除 C行%例骨肉瘤肺转移6N;9 手术，F 例随访有=例于 Q !个月内复发。已有 6N;9 术后穿刺口肿瘤种植的报道B%C。我院自%年开始治疗骨肉瘤肺转移，早年采用侧方切口开胸手术，近年选用正中开胸术。其中%例患者，先后 Q次行肺转移瘤切除，首次肺手术后患者存活!年。三、肺转移的化疗问题对于骨肉瘤肺转移手术前后是否要化疗，还存在争论。反对者认为R 肺转移就意味着辅助化疗失败，尽管可改用其它药物，但仍可能对病灶不敏感，所以肺转移瘤不值得化疗。&E,-2,等B%!C报告%FF%=年间#=例!期骨肉瘤肺转移者，肺转移瘤切除后化疗组与观察组生存率无差别；但其病例数少、且化疗剂量比近年的化疗方案小，难以说明问题。支持者认为化疗能减少新转移瘤出现B0#$C，并且肺手术前化疗可能减少转移瘤数目和体积。*ESS2 等B#%C研究发现化疗后肺转移瘤大结节的坏死率低，而小结节的坏死率高，认为：大结节坏死率低与耐药有关，而小结节坏死率高是因为其体积小，相对表面积大，药物易进入病灶。T.J2)等B#C发现肺转移瘤越小，坏死率越高，认为坏死率高是因为体积小而不是对化疗药的敏感性。这些研究表明小的转移灶对化疗是敏感的。另外，肺转移瘤首次手术后有很高的转移再次出现率?的肺转移瘤血供全部来自肺动脉，=!?的肺转移瘤血供为肺动脉加小部分的支气管动脉，只有%!?的病灶为支气管动脉供血，且这些转移瘤位于中间%V=肺，距肺门较近。该研究表明肺转移瘤大部分为肺动脉供血，故肺转移的化疗选择外周静脉途径。肺转移的化疗方案多种多样，一般是根据辅助化疗、新辅助化疗方案和原发灶坏死率来调整。若转移发生早或发生在辅助化疗过程中，则更改化疗方案，补加另外的药物 如异环磷酰胺A；若转移灶出现迟或原发灶坏死率高者可在原方案基础上做较小调整B#$C。另外，在肺转移瘤术前化疗过程中，根据影像学评价疗效病灶数减少、体积变小A，决定是否更换化疗药物或提早手术。四、疗效分析在手术治疗肺转移瘤之前，转移后的=年生存率仅 W?B#Q C，而手术结合化疗治疗肺转移瘤的术后 W 年生存率达#$?Q%?B0%#0%Q0%!0#$C。各组报道因病例选择标准不一、化疗方案不同而无法进行相互比较。因为：%A 肺外转移者疗效明显差于仅肺转移者，如果病例包括肺外转移者则生存率偏低；#A 有些报道只统计能进行肺转移瘤手术的病例，其疗效就较好。最大一宗病例是 D,(33.7(等B#WC%年报告的近 F 年#$!例肺转移，=、W年生存率分别为 Q$?、=Q?。虽疗效已有所提高，但明显差于无肺转移者B%Q0#$C。五、期骨肉瘤患者肺转移的治疗高度恶性骨肉瘤患者就诊时即有%W?#$8 Q?为期患者B=0 F0%F0#!C，其中仅肺转移的占 FF?#?B=0%F0#!C。无肺外转移的期骨肉瘤的治疗过程为病理活检证实后即行术前化疗，术前化疗结束后影像学评价肺转移瘤能否切除，能切除者，同时或先后行原发灶和转移灶切除术，再行术后化疗；若肺转移瘤不能被切除，则更改化疗方案或其他尝试性治疗。具体手术方法R%A 先行原发瘤手术，待创口愈合后再行肺转移瘤手术B#!C；例仅肺转移者 W 年生存率%W?。多家报道期患者术后 W 年生存率在%Q?W=8=?B=0 F0%F0#!0#FC。E,(J 等B#FC%年报告的多中心研究，W 年生存率、W 年无瘤生存率分别为 W=8=?、Q!8 F?；并且=$例中包括=例骨转移、%例淋巴转移者以及肺转移瘤无法切除者，若除外肺外转移者，则预后更佳；其中仅有肺转移且转移瘤少于 个的患者 W 年无瘤生存率?、F!8?。该组病例同质性好，结果可信度大。总的来讲，生存率在近期的研究高于早些年的报道，可能与新化疗药物和化疗方案的使用有关。六、影响预后的因素%8 肺转移瘤坏死率R XE,H 等B#$C研究发现%例!期骨肉瘤原发瘤坏死率与生存率相关，其中=!例肺转移者仅 Q 例肺转移瘤坏死率大于$?，与生存率无统计学相关。期骨肉瘤肺转移瘤坏死率与原发瘤坏死率明显相关，DE33(等B%FC%#年报告!W?的病例两者坏死率一致，%W?不一致，坏死率与预后相关；%F 年的报道也得出类似结果B=C。#8 转移瘤数目R 多数报道肺转移瘤数目、大小与预后相关。XE,H 等B#$C报告肺转移瘤=个以上者死亡危险性增加#8 倍；Z2M2,等B#C报告肺转移瘤少于!个者生存率优于!个以上者；UEJ-2BFC报告多于=个者死亡危险性增加 W8%倍；E,(JB#FC发现肺转移瘤少于 个与 个以上者的生存率有差别；而.,()B%QC的研究则相反。=8 能否手术切除R 能完全切除肺转移瘤者预后优于无法切除者。.,()等B%QC报告%W 例未行彻底切除肺转移瘤仅#例存活，%例完全切除者 例存活。PEJ-.,().等B#C报告完全切除者 W 年生存率 QF?，而不能完全切除者生存期不足Q#个月。Z2M2,等B#C得出类似结果。!中华骨科杂志#年$#月第#卷增刊%&()*+,&-./0121341+#/5-67#/89.6参考文献:7 无瘤间期;无瘤间期是指原发灶切除后至转移灶被发现的时间。无瘤间期短，转移灶可能多发且生长较快，提示预后差。但?-+(和 1A1+报告无瘤间期大于与小于$年者，其生存率无差别。七、研究方向和热点近年来，微脂粒包裹的胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺 C6.-D-31 E 1(2F.D96F,1G39+F3A6,+.1.,G1.&-D.&F,GA61 E,&F3-H6F3(1，I E JK E KLM 对骨肉瘤肺转移治疗作用的研究逐渐引起重视，有希望成为有效的治疗手段。JK E KL 是胞壁酰二肽的类似物，具有激活巨噬细胞和单核细胞的能力。JK E KL 包裹脂质体后形成 I E JK E KL。这样，经静脉输入I E JK E KL 时，JK E KL 不会漏入血清中，减少副作用；而只被巨噬细胞或单核细胞吞噬，分布于肺、脾、肝、肺转移瘤内部和周围。JK E KL 激活的巨噬细胞能杀灭肿瘤细胞，而对正常细胞无损害。在体外实验，I E JK E KL 被巨噬细胞吞噬后，巨噬细胞 NI E$!、NI E$、NI E O、NI E B、JPQ E!、单核细胞趋化激活因子的基因转录和表达增加。S61(1+3F(等的临床研究发现，输注I E JK E KL 可延长肺转移瘤手术后的复发时间，并且生存率高于同期化疗组患者。使用 I E JK E KL 后肺转移瘤周围纤维化，肿瘤的坏死区分布于四周，而存活细胞在肿瘤中心，不同于化疗后的坏死区分布；并且肿瘤中有慢性炎性细胞浸润，主要是组织细胞和巨噬细胞。这种病理变化有利于手术时获得安全切缘。但是，要单独使用 I E JK E KL清除肺转移瘤是不可能的。体外研究发现巨噬细胞杀瘤作用有一定的数量比限制。当体内肿瘤细胞数超过$T$U个时，体内的巨噬细胞就不足以完全消灭肿瘤细胞。动物实验证实;I E JK EKL 能杀灭小数目的肿瘤细胞，而对大数量的肿瘤细胞无杀灭作用。基于以上原因，I E JK E KL 可作为系统治疗的一部分，补充化疗、手术的不足。原发瘤手术切除了大体肿瘤，辅助化疗能杀灭UBV W UUV 的肺内微转移瘤，在此基础上使用 I E JK E KL 可以破坏遗留的耐药肿瘤细胞，降低肺转移发生率。?-+(X/8&9D,1+)/YFZ1+X/1,F67%&F(.F,1+(-.963-(F+A 31,FD,FD1D,&FG9_F(,2&13-,&1+F.A(.F,1(,D,&-D,1-DF+2-3F;+1D96,D+-3,&1 396,(D,9H,-(F6-D,1-DF+2-3F D,9GA7)%6(*(2-6/$UU$/U;O E O=7?96F(-XL/Q1 8/L641+QY7%&F(31,FD,F,2.F,1+(D-D,1-DF+2-3F7%F(21+/$UB:/=:;#$O E#$O:7YF22?/1+29+/Y+22-6 X/1,F67*D,1-1(2 DF+2-3F-,&1 1,+13,A,&G1H,12,F46169(31,FD,FD1DF,.+1D1(,F,-(7a1D96,D-,+1F,31(,-#R.F,1(,D,&2&13-,&1+F.A-66-1G 4A D396,F(1-9D+1HD12,-(-.+3F+A F(G 31,FD,F,2 61D-(D7%F(21+/$UU!/!U;#:=E#=:7P-3-+b/S-4FAFD&a/-+(FF 87 8-6H,F+A/,&(E F661G 2F_,F+A 69(31,FD,FDD-D,1-1(2 DF+2-3F7 82F(G)J&-+F2%F+G-H_FD2 89+/$UU=/#U;U=E UO70F_D807%J1_F69F,-(-+.963-(F+A31,FD,FD1D(.F,1(,D,&1,+F,&-+F22 3FH6(F(2A7 aFG-6-A/$UU$/$B;$E$#7a-41+,D-(KI/Y-6G,0c/01%F3.-)Q7KF1GF,+2.963-(F+A(-G961D;F 2-3.F+D-(-2-3.9,1G,-3-+F.&A/,&-+F2-,-39A(GH(D F(G&D,-6-A7%6(aFG-6/$UBB/RU;O!E O$7SFD,1 8%/K+F,%Y/%F(X/1,F671,FD,FD1D G1,12,1G F,&1,31-GF(-DD-.+3F+A.1GF,+2 1,+13,A-D,1-DF+2-3F F,GF(-DD;3F(1F,9+1D7%F(21+/$UUU/BO;$O#E$OB7K1_F+DZ 0)/0+F(1 cL/82F+4-+-9&J7J&1 9D196(1DD-4-(1 D2(,+F.&A,&8KL%J 3F1D-+G1,12,-(-.963-(F+A31,FD,FD1D+-3-D,1-DF+2-3F7X)a X3)a-1(,1(-6/$UUB/$!;R$U E R#7Y166 I/82&-66 8/I_F+,-DZ X/1,F67 a1HD12,-(-.963-(F+A 31,FD,FD1D(-D,1-DF+H2-3F7X+1,+-D.12,_1 F(F6ADD-:.FH,1(,D7%F(21+/$UBU/OR;#=:O E#=7K9,(F3)Y)+/a-,&)X7 89+2F6,+1F,31(,-+.963-(F+A31,FD,FD1D+-3DF+2-3F7b13F,*(2-6%6(P-+,&X3/$UU=/U;BOU E BB!7a9D2&5c7K963-(F+A31,FD,FD12,-3A7%9+1(,(G2F,-(D7%&1D,/$UU=/$!CO89.6$M;R#E RR$7$#R:=O!BU$#$R$:$=$O$!$B$U#$#C 下见!U 页M8Z(1+SX/L641+Qa/b-631D L%/1,F6789+2F6,+1F,31(,F(G2&13-,&1+F.A-+.963-(F+A31,FD,FD1D+-3-D,1-DF+2-3F7X+2&89+/$UU#/$#!;$O=E$!$7a-,&)X/K9,(F3)Y)+/c1D61A P/1,F6701+(G1,1+3(F(,D-.+-(-DD-66-(+1D12,-(-.963-(F+A 31,FD,FD1D+-3-DH,1-1(2 F(G D-,DD91 DF+2-3F.F,1(,D7%F(21+/$UB=/=;$RO$E$ROO7?-+(X/016-+1A)/IF2Z LL/1,F67K+-(-D,2 D(2F(21-2-3.61,1 D9+2F6+1D12,-(-.963-(F+A 31,FD,FD1D(.F,1(,D,&-D,1-1(2 DF+2-3F;F(F6ADD-R#.FH,1(,D7)%6(*(2-6/$UB:/#;:#=E:R$7K9,(F3)Y)+/89166 0/PF,F+FF(?/1,F67L,1(G1G+1D12,-(-.963-(F+A 31,FD,FD1D;D,&1+DZ 9D,1GdX(J&-+F2 89+/$UUR/=;$:E$:O7%F+,1+8a/?+31+a)/8(1F,&a8/1,F67a1D96,D-,&-+F2-,-3A(-D,1-1(2 DF+2-3F,&.963-(F+A 31,FD,FD1D7 J&-+F/$UU$/:O;!#!E!R$7YF22?/KF22 K/Y+22-6 X/1,F67*DH,1-DF+2-3F-,&1 1,+13,A 31,FD,F,2 F,.+1D1(,F,-(;+1D96,D F2&1_1G(#O.F,1(,D,+1F,1G,&2-34(1G,&1+F.AC.+3F+A2&13-,&1+F.A-66-1G 4A D396,F(1-9D+1HD12,-(-,&1.+3F+A F(G 31,FD,F,2 61D-(DM 7J93-+/$UU#/!B;#E#O7e3 XK/I()/%&F(XJ/1,F67 5G1-EFDDD,1G,&-+F2-D2-.2 1G1+1D12,-(D-.963-(F+A 31,FD,F,2-D,1-DF+2-3F;D&-9G,41.1+-+31Gd X9D,P f)89+/$UU=/O=;!R!E!RU78F+,-+166 Sb/KF+,+2Z 0/1F&1+0K)+/1,F67K-+,E D,1+129+1(21 F,1+,&-+F2-HD2-.2+1D12,-(-.963-(F+A 31,FD,FDD-H(,-D,1-1(2 DF+2-3F7)K1GF,+89+/$UUO/R$;$:R E$:7cF+G c?/ZF16F(S/0-+1A Q/1,F67K963-(F+A 31,FD,FD1D-D,F1#Y 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N!%$?!A%$N8 收稿日期%R$!R#N本文编辑 马宏庆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参考文献;G,L72=O_*,0 CG,-()UF0 U.4EG7 CC，2-G78 _,2G-42)-.I.I-(:2 G,3.4G 5=/,2./2,G-(2(,GE(G-(.)G)E3.)2,G-(2:,K(3G7,223-(.)8 T)-*UGE(G-+)3.7;(.70%?0%W XN A X8(772-&F0 93(772,BQ0 9:(-O10 2-G78_2(-.7.K(3,2/.)2.I.I-(:2 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