吸烟与慢性阻塞性肺疾病.pdf

15 专题笔谈中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第1期吸烟与慢性阻塞性肺疾病赵燕妮，王广发（北京大学第一医院呼吸和危重症医学科，北京100034）通讯作者：王广发Email:1慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）概述COPD是一种常见的可预防、可治疗的疾病，其特点是持续的气流受限，且呈进行性发展，与有毒颗粒或气体在气道和肺脏引起的过度炎性反应有关，COPD急性加重和并发症与疾病整体严重程度密切相关1。各个国家和地区报道的发病率不一致，但普遍较高，最低的发病率也接近6%1。通过对我国7个地区25 627名成人调查发现，40岁以上人群COPD患病率高达8.2%2。预计至2020年，COPD在世界上将成为引起死亡的第三大疾病1。2COPD与吸烟的关系吸烟在世界范围内都是COPD的主要危险因素1。程显声等3研究证实在我国导致COPD的最主要原因也是吸烟。人类于1870年即认识到吸烟与肺病的相关，但直至21世纪70年代才真正明确吸烟与肺气肿的关系，80年代正式提出吸烟为COPD的主要致病因素。国外研究显示，吸烟可明显增加COPD发病率，持续吸烟者COPD发病率为35.5，从不吸烟者为7.84。1977年Fletcher和Petop5发现，吸烟者第一秒用力呼气容积（FEVl）较非吸烟者下降更快。吸烟者较不吸烟者相比，呼吸道症状更多，肺功能更差，每年FEV1下降速度更快，因COPD死亡更多6。针对中国12 471例不吸烟者和1024例吸烟COPD患者的对比分析发现，吸烟可使COPD患者病情加重7。吸烟是引起COPD的确定性的环境因素，80%90%的COPD患者是吸烟者8。而仅约20的吸烟者发展为临床COPD9,10，遗传因素、个体易感性及环境因素亦为其致病因素。3香烟的危害香烟是由烟草叶经加工制作而成。香烟燃烧可产生大量有毒物质11，燃烧的烟雾大部分被吸入肺部，小部分与唾液一起进入消化道，烟中有害物质部分停留在肺部，部分通过血液循环流向全身。相比较外界环境的大气污染、病毒感染等，长期吸烟对肺脏的损害更加严重。其中被认为对人体最为有害的是：烟焦油、烟碱、一氧化碳、醛类等。烟焦油中含有多种致癌和促癌物质，多环芳烃的苯并芘、二甲基亚硝胺以及-萘胺等对人体有致癌作用，酚类化合物对人体有促癌作用。烟草烟雾中还含多种刺激性化合物，如醛类、氮氧化物、烯烃类，它们可破坏支气管黏膜，并降低肺泡巨噬细胞的吞噬功能，使呼吸系统容易发生感染。烟碱，即尼古丁，是烟草中的特征性物质，尼古丁对人体的最大危害不在于其毒性，而在于其成瘾性。一氧化碳是烟草不完全燃烧的产物，可使红血球失去荷氧能力。香烟烟雾中还含210Pb和201Po等放射性物质，可被吸入肺内，并沉积体内，不断放出射线，损伤肺组织。烟草中的腈类、胺类、金属元素（砷、汞、镉、镍等）等对细胞产生毒性作用。例如：镉可积蓄体内，引起哮喘、肺气肿。烟草可对全身多个脏器造成损害，但由于肺脏是与外界空气环境接触的第一道关口，并且是开放的系统与烟雾直接接触，有巨大的表面积、丰富的免疫细胞及血流，故肺脏成为首当其16专题笔谈中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第1期冲的受害器官。4香烟引起COPD的机制COPD最主要的发病机制是炎性反应、氧化应激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡。吸烟可通过多种途径参与COPD的发病。4.1烟草中的毒性物质可渗透到呼吸道上皮衬液的抗氧化防护层，削弱其保护作用。烟与呼吸道上皮相互作用产生的有毒物质对上皮细胞直接造成损害。4.2炎性反应香烟烟雾和其他刺激性气体吸入肺部后能诱发周围气道和肺实质的炎性反应，激活炎性细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、上皮细胞和淋巴细胞等，受到烟雾刺激后上皮细胞最先发生改变，对后续出现的大范围的炎性反应起到关键作用12。其中巨噬细胞在炎症发生过程中起重要作用。聚集至肺脏并活化的巨噬细胞和中性粒细胞等在帮助清除进入呼吸道有害物质的同时，亦导致了COPD的产生。香烟中的尼古丁等有害成分可损害肺脏等天然免疫系统13。已有研究表明香烟烟雾可损害中性粒细胞的吞噬功能14，亦可削弱巨噬细胞的功能15。4.2.1巨噬细胞与气道炎症巨噬细胞可产生蛋白分解酶，破坏肺组织。吸烟者的肺泡巨噬细胞在体外培养的条件下证实可释放较高浓度的弹性蛋白酶。虽然正常非吸烟者巨噬细胞本身也可释放较高浓度的弹性蛋白酶，但吸烟者的肺泡巨噬细胞产生的弹性蛋白酶比正常非吸烟者增加6倍。肺泡巨噬细胞一旦被激活，还可分泌白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-2、IL-8、肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）等100余种细胞因子，通过促进中性粒细胞释放中性粒细胞蛋白酶和其他蛋白酶，进一步造成肺实质的破坏和刺激气道内黏液的过度分泌。巨噬细胞分泌的白三烯B4同样是一种重要的中性粒细胞趋化因子，加剧炎性反应。在吸烟伴亚临床肺气肿患者的肺泡灌洗液中，还发现基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-8和MMP-9含量比非吸烟者多。MMP可促进中性粒细胞的聚集，促进TNF-等炎性因子的释放。巨噬细胞的功能是双重的，一方面可清除香烟烟雾的颗粒，同时分泌的MMP以及一些炎性介质可破坏肺脏，导致COPD。而且长期暴露于香烟烟雾中，烟雾中的某些成分通过促进bcl-2基因表达，抑制巨噬细胞的凋亡，导致巨噬细胞数量增加。在COPD患者中，肺泡巨噬细胞吞噬有害细胞的正作用降低16。4.2.2中性粒细胞与气道炎症中性粒细胞是另一重要的炎性细胞，激活的巨噬细胞、上皮细胞等可分泌IL-8等中性粒细胞趋化因子。而后，中性粒细胞协助募集单核细胞等炎性细胞17。中性粒细胞可分泌中性粒细胞弹性蛋白酶等多种蛋白分解酶，破坏肺组织。烟草萃取物孵育后，中性粒细胞对支气管上皮细胞黏附增加，可能与细胞间黏附因子-1（intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1）等黏附因子表达增加有关。4.2.3炎性介质与气道炎症IL-8对中性粒细胞有选择性的吸附作用，多种炎性细胞可分泌IL-8。由于香烟烟雾中含有过氧化物成分，其通过激活转录因子核因子-B（nuclear factor-B，NF-B）增加IL-8 mRNA的表达18。IL-8是全身炎性反应的一种重要炎性因子，在炎性反应中起重要作用，其水平在诱导痰中增加，并且痰中IL-8水平与COPD气流受限相关。人支气管上皮细胞、内皮细胞等多种细胞接触烟草提取物后IL-8表达增加。IL-10是一种抑制炎性反应的细胞因子，可抑制促炎细胞因子（TNF-、IL-2、IL-8等）的合成和释放，在细胞免疫中具有调节免疫的功能。从而提示IL-8、IL-10在COPD的炎症中起着重要作用19。吸烟患COPD者肺组织中IL-18的表达较不患COPD者明显增加，IL-18在肺部的表达量与气流受限程度具有显著相关性，提示IL-18在吸烟致COPD的发病机制中可能起重要作用20。COPD患者的痰液中还存在高浓度的TNF，能启动IL-8基因转录，增加IL-8的生成21。Churg等22研究了IL-1在香烟引起的炎性反应中的作用，发现接触香烟烟雾6个月后，IL-1仍然较高；IL-1的降低可以避免吸烟引起的肺组织重构和肺气肿。17 专题笔谈中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第1期那么，接触香烟多久就开始出现炎性反应了呢？小鼠暴露于香烟中6个小时后支气管肺泡灌洗液中的锁链素（desmosine）和羟（基）脯氨酸（hydroxyproline）就开始增高了23。健康人吸烟后数分钟气道中过氧化氢（H2O2）24及8-异前列腺素浓度25即较非吸烟者明显增高。有研究者发现小鼠急性暴露于香烟烟雾后，依赖于TLR4和IL-1信号传导的炎性反应就开始了26。4.3蛋白酶抗蛋白酶系统失衡肺气肿形成的一个重要原因是由于蛋白酶系统失衡。蛋白酶可以消化弹性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白结构，主要的蛋白酶有中性粒细胞弹性酶、组织蛋白酶、MMP、颗粒酶等。抗蛋白酶系统能对抗蛋白酶的作用，其中最重要的有l-抗胰蛋白酶等。中性粒细胞在肺部大量聚集活化，产生大量的弹性蛋白酶，最终使蛋白酶-抗蛋白酶失衡，引起肺组织的破坏。COPD患者蛋白酶-抗蛋白酶平衡被打破27，即使戒烟，这种平衡仍无法恢复28。但是，让很多人难以理解的是许多长期大剂量吸烟者并未发生肺气肿，根据统计资料分析，吸烟者中仅有20%发生COPD。近期研究得出的结论是与抗胰蛋白酶的水平有关，1-抗胰蛋白酶能阻止大部分吸烟者肺气肿的发生。然而1-抗胰蛋白酶水平高低又是由抗蛋白酶基因突变所决定的。1-抗胰蛋白酶是迄今为止惟一确定的COPD相关基因，1-抗胰蛋白酶等位基因Z纯合子通过削弱肺实质的抗蛋白酶活性作用而加速肺功能的损害，如合并家族史则更加重肺功能的损害。1-抗胰蛋白酶纯合子具有很高的吸烟相关性COPD的发病风险，但因人群中的概率极低，吸烟的COPD患者中仅有1%2%1-抗胰蛋白酶缺乏，故不足以解释吸烟者的COPD的基因易感性。可能有其他COPD易感性基因存在。4.4氧化应激各种类型的氧化剂在COPD发病过程中起到了重要作用。香烟中存在有大量的氧化剂，被激活的上述炎性细胞也能产生内源性氧化剂。COPD患者呼出气冷凝液中的H2O2增加，在急性加重期尤其明显，说明内源性氧化剂生成增加。氧化剂通过以下几种方式参与COPD的病理过程：损害血清蛋白酶抑制剂、加强弹性酶的活性和增加黏液的分泌。烟草中含有的大量氧化剂可减弱中性粒细胞的变形能力，致中性粒细胞在肺微循环滞留、活化。氧化应激可激活NF-B，活化体蛋白-1（activator protein-1，AP-1），而转录因子可以调节炎性介质释放，促进中性粒细胞在肺内的滞留、活化；抗氧化剂可减少NF-B、AP-1的激活，减少内皮细胞和巨噬细胞释放的炎性介质，还可调节中性粒细胞表面黏附分子的表达。吸烟可增加COPD患者的氧化应激反应。氧化应激反应会对肺部产生多种负性影响，包括抗蛋白酶失活、黏液分泌增加和血浆渗出物增加等29。暴露于香烟烟雾10天的小鼠支气管上皮即可发生氧化应激反应30。4.5肺脏的免疫保护与炎症肺脏的天然免疫和适应性免疫保护肺脏免受外界环境有毒物质和微生物的破坏。肺脏表面有很多受体，例如Toll样受体（Toll-like receptors，TLR），参与免疫调节，保护肺脏免于受到外界物质的侵害，进而避免很多疾病的产生31。TLR4被认为是针对脂多糖的一种信号蛋白，参与针对香烟的炎性反应。TRL9介导针对细菌DNA的炎性反应，TLR3、TLR7和TLR8参与针对病毒的炎性反应。很多气道上皮表面表达TLR，在感染时表达增高31。有研究表明TLR2参与香烟引起的炎性反应，缺乏TLR2的小鼠暴露于香烟烟雾后炎性反应较轻32。近几年，关于Nrf2转移因子在针对香烟烟雾反应中的作用逐步清晰。去除Nrf2的小鼠吸烟后易患肺气肿31。反之，通过一种小分子物质激活这种转移因子可减轻吸烟引起的肺气肿32。Nrf2的天然抑制剂Keap 1也可以保护肺脏免受吸烟所致的氧化应激的影响33。表面活性蛋白是肺泡表面活性物质的重要成分，上皮细胞产生的表面活性蛋白D与clara细胞分泌的蛋白质一样，也是上皮细胞应激的一种标志物12。去除了表面活性蛋白D和表面活性蛋白A的小鼠易患呼吸道感染34。吸烟可使锁链素受损35。18专题笔谈中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第1期-锁链素由肺脏上皮细胞产生，-锁链素由肺脏中性粒细胞产生34。分泌型白细胞蛋白酶抑制剂可保护上皮细胞免受丝氨酸蛋白酶的分解，具有广谱的抗细菌和抗病毒活性37。长期暴露于香烟烟雾的小鼠肺脏表面活性蛋白A，-锁链素2和3以及分泌型白细胞蛋白酶抑制剂表达增高38。肺脏适应性的免疫反应是复杂的而且有多种细胞参与。COPD患者肺脏中可见到CD8+T细胞和CD4+T细胞。免疫反应与哮喘不同，然而严重的哮喘与COPD的炎性反应相似。和Th1、Th2细胞表型一样，一个独立的T细胞亚群，Th17细胞，可通过IL-17作用于其他炎性介质，在COPD的发病中起作用39。4.6其他机制吸烟可使气管黏液流通速率显著减低，减弱COPD患者的纤毛运动。长期吸烟可使异常纤毛的数量增加40。长期暴露于香烟烟雾中，支气管黏液分泌增多，成为微生物定植和感染的场所。细菌和病毒均可引起COPD急性加重41。急性加重对COPD的整体病情有着巨大的影响1。而长期吸烟又可加重病毒感染引起的炎症。Gualano RC等发现吸烟的小鼠感染流感病毒后，支气管肺泡灌洗液中的巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等均较不吸烟的小鼠明显增加42。众所周知，干扰素在病毒感染时可起到保护作用，另一方面也可以引起肺脏破坏并出现肺气肿43。病毒感染后，干扰素分泌增加，可募集中性粒细胞聚集，引起肺脏结构破坏和功能下降。5戒烟对COPD的影响戒烟对肺功能有益44。戒烟是吸烟的COPD患者治疗的关键措施（A类证据）1。Scanlon PD等针对3818例轻、中度吸烟的COPD患者进行的一项前瞻性研究发现，戒烟后的第1年内患者FEV1有所改善。这项研究还发现，有气道阻塞的患者即使有大量吸烟史、基础肺功能较差、高龄或气道高反应性，戒烟也可使其获益45。如果伴肺功能下降的中年吸烟者能停止吸烟，有可能阻止严重的或致死性的COPD发生5。戒烟还可改善气道的高反应性46，对早期COPD患者的咳嗽、咳痰、喘息和气短等呼吸道症状亦有显著改善44。6总结COPD是一种复杂的慢性气道炎性疾病，给人类的健康带来巨大影响。吸烟可通过多种途径和机制破坏肺脏的免疫系统，引起并加重COPD，戒烟是预防和干预COPD的重要措施。参考文献1 Global strategy for the diagnosis,management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease(revised 2011)EB/OL.(2011-11)2012-01-02.http:/www.goldcopd.org/guidelines-pocket-guide-to-copd-diagnosis.html.2 Zhong N,Wang C,Yao W,et a1.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China:a large,population-based surveyJ.Am J Respir Crit Care Med,2007,176(8):753-760.3 程显声，徐希胜，张珍祥，等1992-1999年慢性阻塞性肺疾病、肺心病社区人群综合干预结果J中华结核和呼吸杂志，2001，24（10）：579-5834 Lkke A,Lange P,Scharling H,et a1.Developing COPD:a 25 year follow up study of the general populationJ.Thorax,2006,61(11):935-9395 Fletcher C,Peto R.The natural history of chronic airflow obstructionJ.Br Med J,1977,1(6077):1645-1648.6 John M,Lange 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