translated_2023+KSH共识文件：难治性高血压（ 中文版）.docx

Park等人临床高血压 (2023) 29:30
https://doi.org/10.1186/s40885-023-00255-4
临床高血压

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难治性高血压：韩国高血压学会共识文件
Sungha Park1†Jinho Shin2†Sang Hyun Ihm3,4* ,Kwang‑il Kim5Hack‑Lyoung Kim6Hyeon Chang Kim7Eun Mi Lee8Jang Hoon Lee9,10Shin Young Ahn11Eun Joo Cho12Ju Han Kim13Hee‑Taik Kang14Hae‑Young Lee15Sunki Lee16Woohyeun Kim17和Jong‑Moo Park18

摘要
尽管报告各不相同，但据报告，真正的难治性高血压和明显的治疗抵抗性高血压(aTRH)的患病率分别为10.3%和14.7%。由于肥胖、慢性肾病和糖尿病（与顽固性高血压相关的因素）的患病率迅速增加，预计顽固性高血压的患病率也会上升。aTRH患者经常发生假性耐药性高血压[aTRH是由于白大衣不受控制的高血压(WUCH)、药物剂量不足、依从性差和诊室血压(BP)测量不准确]。由于aTRH患者中WUCH的患病率较高，
动态血压监测(ABPM)和家庭血压监测(HBPM)是排除WUCH的必要条件。非依从性尤其存在问题，评估依从性的方法仍然有限，通常在临床上不可行。因此，应强调使用HBPM和更多地使用单片固定剂量复方制剂治疗，以提高药物依从性。此外，原发性醛固酮增多症和症状性阻塞性睡眠呼吸暂停在高血压患者中相当常见，在顽固性高血压患者中更是如此。这些疾病的筛查至关重要，因为这些次要病因的治疗可能有助于控制其他难以治疗患者的BP。最后，适当的药物治疗方案联合生活方式调整对于控制这些患者的BP至关重要。
关键词动态血压监测家庭血压监测高血压难治性高血压顽固性高血压

†Sungha Park和Jinho Shin对这项工作的贡献相同。

*通讯地址：
Sang Hyun [e-mail]
作者信息的完整列表可在文章末尾获得

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Park et al. Clinical Hypertension
(2023) 29:30
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图形摘要

前言
无论处方的抗高血压药物类型如何，高血压(BP)均与心血管并发症增加相关[1]。任何水平的BP降低均显示，收缩压每降低5 mmHg，心血管事件减少10%。除了确定未经治疗的高血压患者和引入抗高血压治疗的基于人群的策略外，将BP降低至推荐水平对于降低心血管风险和优化抗高血压治疗非常重要。
在韩国，高血压的总体控制率不到高血压人群的一半，接受高血压治疗的患者控制率约为70%[2]。顽固性高血压(RH)患者对多种抗高血压药物的反应降低的原因、临床表现、特定病因、预后和管理尤其具有挑战性。了解接受多种抗高血压药物治疗的不受控制的高血压的潜在病因和病理生理学将有助于实现停滞的血压控制率的突破[3]。因此，韩国高血压学会发表了关于RH的定义、流行病学、病因学、诊断和管理的专家共识。
顽固性高血压的定义
RH定义为尽管使用了≥3种抗高血压药物，但仍未能达到目标BP，通常包括二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)，
肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂和利尿剂，或需要≥4种抗高血压药物治疗以达到目标BP[4, 5]。定义了尽管使用了5种或5种以上抗高血压药物（理想情况下包括噻嗪类利尿剂和螺内酯）仍未能达到目标BP的患者
患有难治性高血压[6,7]。目标BP应符合现行指南。例如，根据美国心脏病学会/美国心脏协会指南[4]，诊断阈值为130/80 mmHg。对于韩国患者，阈值可能因潜在风险因素而异[5,8]。既往研究包括根据诊室BP诊断为高血压的患者以及归类为患有假难治性高血压的患者。因此，术语“表观治疗RH”(aTRH)应用于尚未排除假性耐药性高血压的患者。假性顽固性高血压的原因包括白大衣不受控制的高血压(WUCH)、不依从、诊室血压测量不佳或治疗不足[4]。为了准确诊断RH，应进行诊室外BP监测，如24小时动态血压监测(ABPM)和/或家庭血压监测(HBPM)，以排除WUCH。这一点至关重要，因为WUCH影响多达1/3的aTRH患者[9]。此外，需要排除不依从的可能性，因为这很常见，尤其是在多种药物治疗和更多数量的抗高血压药物治疗中[10]。最后，

抗高血压药物，包括噻嗪类或噻嗪类利尿剂，在诊断前必须滴定至最大耐受剂量。
顽固性高血压的流行病学
根据特定研究，报告的RH患病率存在显著差异。在2018年AHA科学声明中，根据人群研究，所有高血压患者中RH的患病率为12-15%，基于诊所的报告为15-18%[4]。在3,207,911例高血压患者的汇总分析中，真性和aTRH的患病率分别为10.3%和14.7%[11]。年龄、较高的基线BP、肥胖、过量盐摄入、慢性肾病(CKD)和糖尿病(DM)与较高的RH风险相关[12]。RH的患病率随年龄增长而增加。一些因素导致老年人RH风险升高[13,14]。它们包括年龄相关的血管改变（即血管僵硬）、神经激素失衡、多种合并症（包括肾病、肥胖和糖尿病）、药物治疗或多种药物治疗依从性差和生活方式改变不足（尤其是高盐饮食）[13,14]。
Noubiap等人按地区分析了aTRH的患病率[11]。他们发现不同地区aTRH的患病率没有差异，美洲、亚洲和欧洲RH的患病率分别为14.8%、14.7%和14.8%。在接受诊室外BP监测的队列中，治疗RH的患病率倾向于低于之前报告的患病率。在一项韩国研究中，从247名初级保健医生招募了3088例原发性高血压患者，RH的患病率为7.9%[15]。在另一项涉及16284例在一家三级转诊医院接受ABPM的韩国高血压患者的研究中，RH的总体患病率为10.1%。在该组中，RH（不包括难治性高血压）的患病率为9.2%，难治性高血压占病例的0.9%[16]。最近在对日本晨峰家庭BP(J-HOP)研究的分析中报告了根据家庭BP定义的RH患病率。使用
家庭血压阈值的平均值≥135/85 mmHg和
≥130/80 mmHg，RH的患病率分别为10.7%和12.5%[17]。
与无RH的患者相比，RH与不良预后相关。在一项包含205,750例偶发高血压患者的回顾性队列研究中，中位随访3.8年，RH与心血管事件风险增加约50%相关[风险比(HR)：1.47，95%置信区间(CI)：1.33-1.62][18]。在对来自抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验(ALLHAT)的14,684例患者进行的事后分析中，
1870例患者被定义为患有aTRH。结果显示，aTRH与冠心病(HR：1.47，95%CI：1.26-1.71)、心血管疾病(HR：1.46，95%CI：1.29-1.64)和终末期肾病(HR：1.95，95%CI：1.26-1.71)的风险增加相关[19]。在对16,284例接受ABPM的韩国患者进行的回顾性分析中，RH与心血管死亡风险高62%相关(HR：1.62，95%CI：1.16-2.26)[16]。同样，基于家庭BP测量的RH与不良预后相关。在对来自J-HOP研究的4,261例高血压患者（中位随访6.2年）的分析中，当使用家庭BP阈值135/85 mmHg和130/80 mmHg时，未控制治疗RH的校正HR分别为2.02(1.38-2.94)和1.81(1.23-2.65)[17]。使用诊室外BP监测，如ABPM或HBPM，对RH的诊断和治疗很重要，因为它可以更好地预测RH患者的心血管结局[20].
病因评估
顽固性高血压的诊断
RH可以通过排除假耐药性来诊断，假耐药性定义为尽管对无RH的患者进行了适当的治疗，但仍缺乏BP控制。一些因素，如不适当的血压测量，“白大衣效应”，药物不依从，和治疗惯性，导致假耐药性。根据现行指南，准确的BP测量是RH诊断的基石[21,22]。当使用ABPM或HBPM时，应排除“白大衣效应”[23]。aTRH患者中药物不依从很常见[24]。治疗惯性是大部分患者未达到其BP目标的一个原因。2007年至2010年间，在美国只有不到50%的患者接受了最佳降压方案[23]。因此，在诊断RH之前，应仔细评估以排除这些因素。在老年人RH的诊断中，排除由于白大衣效应导致假耐药的可能性也很重要，因为这种现象较为常见[25]。
导致难治性高血压的生活方式因素（表1）

肥胖
肥胖增加与血压升高相关[26]。肥胖相关高血压与盐敏感性增加、交感神经系统活性增加、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)激活和脂肪组织分泌醛固酮相关[26,27]。在NHANES（国家健康和营养检查调查）中，体重指数≥30 kg/m2

表1引起顽固性高血压高血压高血压的因素

药物依从性差

生活方式因素饮酒吸烟肥胖
缺乏体力活动高盐摄入增加应激水平睡眠障碍
阻塞性睡眠呼吸暂停
药物治疗
非甾体抗炎药
糖皮质激素，盐皮质激素
口服避孕药、激素替代拟交感神经药物（如减充血剂、减肥药）环孢素、他克莫司
VEGF抑制剂抗抑郁药促红细胞生成素天然甘草草药化合物

NSAID非甾体抗炎药，VEGF血管内皮生长因子

aTRH风险增加一倍[28]。然而，目前尚无指南推荐肥胖患者使用特定药物。

膳食钠
膳食钠可增加BP，尤其是在某些盐敏感性更高或患有CKD的人群中[29]。尽管盐敏感性存在较大的人-人差异，但认为可能的机制包括血管功能障碍、动脉硬化、交感神经激活、肾素-血管紧张素轴抑制受损、盐皮质激素受体激活和免疫细胞调节[30,31]。一项研究显示，将膳食钠从250 mmol(5.75g)/天降至50 mmol(1.15g)/天
1周后，RH患者的诊室收缩压降低22.7 mmHg(P = 0.008)[32]。应建议患者坚持DASH（控制高血压的饮食方法）饮食，钠低于2 g/天
（5 g食盐）以有效降低BP[29]。

缺乏体力活动
缺乏体力活动与血压升高和高血压风险独立相关[33]。然而，由于缺乏数据，尚不确定久坐生活本身是否与RH独立相关[34]。
最近，一项小型随机试验（n=50）显示，每周3次的跑步机运动计划8-12周，可使日间收缩压动态BP降低5.9 mmHg（P=0.03）[34]。RH患者应进行至少150 min/周的中等强度有氧运动或75 min/周的高强度有氧运动。

酒精
经常饮酒与每饮酒10 g（≈1标准饮酒量）BP升高1 mmHg相关[35]。大量饮酒可能与aTRH相关，因为酒精可能干扰aTRH
抗高血压药物的药理作用[36]。

吸烟
香烟、蒸气液和无烟烟草中的尼古丁可升高血压[37]。为减少心血管事件，建议RH患者戒烟。

药物相关的顽固性高血压
某些类别的药物可增加血压，包括抗惊厥药、抗抑郁药、抗精神病药、止吐药、抗肿瘤药、钙调磷酸酶抑制剂、避孕药、促红细胞生成素、糖皮质激素、小皮质激素、非甾体抗炎药(NSAID)、糖皮质激素、含雌激素的口服避孕药和激素替代、拟交感胺类药物（伪麻黄碱、麻黄碱、可卡因、安非他明）、血管内皮生长因子抑制剂、促红细胞生成素刺激剂、免疫抑制剂（环孢素、他克莫司）、抗癌药物（血管内皮生长因子抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂和膳食补充剂（人参、甘草）[4,38,39]。这些药物对血压升高的作用因人而异，从几乎没有作用到严重的血压升高不等。由于一些药物如NSAID、感冒药和口服避孕药可由患者在无处方的情况下购买和服用，因此药物核对是高血压患者管理的重要过程[40]。

假性嗜铬细胞瘤
在排除了真正的嗜铬细胞瘤是BP突然升高的原因后，应考虑假性嗜铬细胞瘤。假性嗜铬细胞瘤是一种嗜铬细胞瘤样综合征，表现为阵发性高血压、血压突然升高和发作时无惊恐[41]。许多假性嗜铬细胞瘤患者

由于交感神经系统和RAS的激活，导致睡眠质量差等睡眠障碍[42]。由于睡眠的质量和数量是RH患者血压升高的关键问题，临床医生必须考虑这些问题。临床证据表明，与患者BP不成比例的快速心率也与睡眠质量相关[43]。
继发性高血压
应评价继发性高血压，以确定其病因，并对RH患者进行适当的治疗（表2和表3）。
慢性肾病
CKD通过各种病因发展为高血压。RAS上调、盐和液体潴留增加、内皮功能障碍和交感神经系统活性增加被认为是CKD高血压的机制[44]。在既往队列研究中，超过85%的慢性肾病患者在基线时患有高血压[45]。基础肾实质性疾病，如肾小球肾炎，也可通过相似的发病机制引起高血压[46]。高血压是局灶节段性肾小球硬化、膜性肾病、免疫球蛋白a肾病和膜增生性肾小球肾炎的常见表现[47]。因此，应评价肾脏疾病，并将其视为RH的风险因素。
原发性醛固酮增多症
原发性醛固酮增多症患者醛固酮分泌过多，导致水盐潴留和肾性钾耗，最终导致高血压[48]。原发性醛固酮增多症比预期更常见，其患病率为8%-30%[49]。血浆醛固酮与肾素比值是最常用的筛查试验[50]。尽管有可能出现假阳性和

表2高血压的次要原因

阻塞性睡眠呼吸暂停

原发性醛固酮增多症肾实质性疾病肾动脉狭窄嗜铬细胞瘤库欣综合征主动脉缩窄甲状腺功能亢进症甲状腺功能减退症肢端肥大症

假阴性结果取决于情况（干扰RAS的中值、使用的临界值、检测时间和检测时的体位），如果醛固酮-肾素比值超过20，则需要进一步研究[48].

阻塞性睡眠呼吸暂停
阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)非常常见，在RH患者中的患病率为70-90%[51]。高患病率归因于内皮反应性、炎症、氧化应激以及交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性增加，最终导致血管张力增加和高血压[4]。此外，过量醛固酮和高膳食钠摄入可增加液体潴留和上呼吸道水肿，并伴有气道阻力增加，从而恶化OSA[52,53]。已证明仰卧位睡眠期间液体从下肢转移至颈部会导致上呼吸道水肿[54]。螺内酯可减弱这种作用[55]。尽管并非所有RH患者均适合通过多导睡眠描记术进行常规监测，但如果预先发生OSA，则应对其进行全面筛查[56]。

肾血管性高血压
肾血管性高血压(RVH)是一种因肾动脉狭窄导致血压升高，进而导致肾缺血的综合征。RVH是RH的最常见原因之一，尤其是在老年人中[57]，高达35%的病例是高血压的次要原因[58]。大多数病例是由肾动脉的动脉粥样硬化引起的；但是，RVH综合征也可由不太常见的阻塞性病变导致，如纤维肌层发育不良、肾动脉梗死或夹层、大动脉炎、放射性纤维化和主动脉血管内覆膜支架引起的肾动脉阻塞[4]。使用双功能多普勒超声、计算机断层扫描血管造影术或磁共振血管造影术诊断肾动脉狭窄。

分泌儿茶酚胺的肿瘤
分泌儿茶酚胺的肿瘤，如嗜铬细胞瘤和副神经节瘤，在高血压人群中罕见，占0.01–0.2%[4]。在转诊至RH的患者中患病率高达4%[59]。虽然分泌儿茶酚胺的肿瘤患病率较低，但未经治疗时死亡率和发病率较高[60]。因此，必须考虑RH转诊患者的诊断[61]。目前的内分泌学会指南推荐通过测定游离血浆（敏感性，96-100%；特异性，89-98%）或 24小时 尿 分馏 （灵敏度， 96-100%;

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表3继发性高血压的实验室检查

疾病
临床病史
体格检查
基本实验室检查结果
筛选检查
确证性附加试验
肾实质性疾病
尿路感染
或梗阻、镇痛药滥用、多囊肾家族病史
腹部肿块（多囊肾）
蛋白尿、血尿、脓尿、GFR降低
肾脏超声
肾脏疾病的进一步研究
肾动脉狭窄
纤维肌发育不良、早熟期高血压（女性）、动脉粥样硬化疾病、高血压突然发作或恶化、顽固性高血压、复发性肺水肿
腹部杂音
肾功能迅速恶化[自发或在ACE抑制剂或ARB治疗后]
肾脏大小差异 > 1.5 cm，双功能多普勒超声，CT
MRI，数字减影血管造影
原发性醛固酮增多症
肌无力、早发高血压、家族病史
早发卒中（< 40岁）
心律失常（严重低钾血症）
低钾血症（自发或经利尿剂治疗后），偶发肾上腺肿块
醛固酮-肾素比值（校正低钾血症后，排除ACE抑制剂或ARB的影响）
生理盐水输注、氟氢可的松和/或卡托普利的抑制试验）；肾上腺CT，肾上腺静脉采样
嗜铬细胞瘤
阵发性高血压，持续性高血压伴头痛、出汗和/或面色苍白急诊就诊，有家族病史
咖啡斑和神经纤维瘤病神经纤维瘤
偶发肾上腺肿块（某些情况下为肾上腺外肿块）
24小时尿液中的甲氧基肾上腺素和/或去甲肾上腺素
腹部和/或盆腔CT
或MRI；使用间碘苄胍的放射性同位素扫描
库欣综合征
快速体重增加、多尿、烦渴、精神问题
向心性肥胖，满月脸，水牛背，腹纹，多毛
高血糖症
24小时尿液中的游离皮质醇
地塞米松抑制试验
甲状腺功能减退症
皮肤干燥；畏寒；便秘；声嘶；体重增加
踝反射延迟；眶周浮肿；皮肤粗糙；皮肤冰冷；运动缓慢；甲状腺肿

TSH高；游离T4低或正常

甲状腺功能亢进
皮肤温暖湿润；发热；神经质；发抖；失眠；体重减轻；腹泻；近端肌无力
眼睑滞后；伸展的手细颤；温暖湿润的皮肤

TSH低；游离T4和T3高或正常
放射性碘摄取和扫描
高钙血症和原发性甲状旁腺功能亢进
高钙血症
非特异性
血清钙升高
血清钙
血清甲状旁腺激素
肢端肥大
肢端特征；鞋、手套或帽子尺寸增大；头痛；视力障碍；糖尿病
肢端特征；大手和脚；额叶隆起

口服葡萄糖loa期间血清生长激素≥1 ng/mL
年龄和性别匹配的IGF-1水平升高；垂体MRI扫描
缩略语：GFR肾小球滤过率，ACE血管紧张素II转换酶，ARB血管紧张素II受体阻滞剂，US超声，CT计算机断层扫描，MRI磁共振成像，TSH促甲状腺激素，IGF胰岛素生长因子

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特异性，89-98%）后肾原。只有在获得嗜铬细胞瘤的生化证据后，才能进行成像技术，如计算机断层扫描、磁共振成像和间碘苄胍扫描[62]。

库欣病或综合征
库欣综合征是糖皮质激素过量导致皮质醇增多症引起RH的一种相对少见的原因。库欣综合征是一组典型症状（情绪障碍、月经改变和肌肉萎缩）和体征（痤疮、骨质疏松、多毛、体重增加、月亮面容和锁骨上脂肪）。然而，由于26.5%有皮质醇增多症生化证据的库欣综合征患者无明显症状[63]，因此临床医生应考虑对RH患者进行筛查试验，即使他们无痉挛综合征。现行指南建议通过测量24小时尿皮质醇水平、夜间唾液皮质醇水平或低剂量地塞米松抑制试验进行筛查。

其他内分泌疾病
导致RH的不常见内分泌疾病包括甲状腺和甲状旁腺[4]。对于难以控制的高血压患者，应评估促甲状腺激素(TSH)水平。对于出现高钙血症的患者，应考虑进行原发性甲状旁腺功能亢进检测。

血压测量
假性抵抗性高血压
许多未控制的高血压病例并不是真正的RH。尽管使用了≥3种抗高血压药物，但BP水平可能被错误地表示为不受控制的高血压——这被称为假性抵抗性高血压
[4]。据估计，aTRH患者中假性顽固性高血压的患病率高达50%[64]。导致pseu耐药性的最常见原因是血压测量不佳、白大衣效应(WUCH)、药物不依从和治疗不足[4]。因此，在确认真正的RH之前，医生应考虑排除假性顽固性高血压[4]。

血压测量技术不当
准确的BP测量值可以排除RH。常规诊室血压测量过程中的常见错误包括血压测量前未在安静的室内静息5 min，未使用经过验证的设备，未使用正确尺寸的袖带，未将袖带置于心脏水平，未获得至少间隔1 min的两个读数，袖带放气过快或过慢，观察者偏倚，以及
听诊技术中的听诊间隙[4, 63]。Bhatt等人报告称，不适当的BP技术高估了约33%的患者中不受控制的RH的患病率[64]。在高龄和动脉粥样硬化疾病患者中，与真实的动脉内测量值相比，袖带压力升高；这种所谓的假性高血压被描述为RH的原因。Osler征阳性，即当BP袖带充气超过收缩压时的可触及桡动脉脉搏，可用作假性高血压的简单筛查工具。通过比较动脉内压与袖带压力做出明确诊断[4].

动态血压监测(ABPM)
建议进行诊室外BP测量，包括ABPM和HBPM，以排除真正的RH[4]。在下列临床条件下，ABPM已被指示为RH的一种重要工具：(1)确诊RH，(2)检测WUCH，(3)评估非下降模式，(4)估计心血管预后，和(5)评估RH的治疗效果[4]。西班牙ABPM登记研究报告，12%接受治疗的高血压人群存在RH，但超过三分之一的患者动态BP(WUCH)正常[4,9]。由于非下降模式常见于RH患者中，夜间BP水平和下降模式可提供预后价值，因此夜间BP信息对于RH的诊断和监测非常重要[4]。Claudia等人al.报告称，与基线BP相比，随访期间平均累积动态BP是RH患者不良心血管结局和死亡率的最佳预后标志物。因此，系列ABPM检查广泛应用于RH管理[20]。

家庭血压监测(HBPM)
HBPM是诊断WUCH的最佳方法，比ABPM更方便、破坏性更小、成本效益更高[4]。一些患者对ABPM敏感，可能由于检查本身而出现BP读数升高。此外，ABPM与某些个体的失眠和依从性降低相关[4]。相比之下，在医疗环境下，HBPM提供的读数比BP测量更准确，并且在诊断RH方面与ABPM具有相似的准确性[4]。然而，HBPM在测量夜间BP方面可能存在局限性。随着最近的技术进步，在家中准确测量夜间BP的可能性越来越大，HBPM在RH诊断中的作用有望增长[4]。HBPM是ABPM诊断RH的可靠替代方法。

未控制的白大衣高血压(WUCH)
WUCH是一个术语，用于描述在医疗环境（如医生办公室）中测量时患者的血压升高，但在使用抗高血压药物的情况下，在该环境之外（如家中或日常活动期间）测量时血压正常的情况[8]。WUCH相对常见，据报告其患病率在西方国家为30-40%[9,65]，在韩国为13.5%[66]。由于WUCH是假性难治性高血压的主要原因，且RH患者的白大衣效应被夸大[9,65]，因此其识别是适当诊断和计划RH治疗的关键因素。在西班牙ABPM登记研究中，基于诊室BP诊断为RH的8,295例患者中，仅62.5%被归类为患有真正的RH，其余37.5%患有WUCH[9,65]。约三分之一的疑似RH患者患有WUCH[67,68]。WUCH患者的心血管风险未增加[69]。如果不排除WUCH，并且仅根据医疗环境中升高的BP测量值诊断患者患有RH，则可能导致使用介质对高BP进行不必要的治疗，这可能会产生副作用。WUCH的准确诊断需要门诊血压测量，如HBPM或ABPM[4]。
顽固性高血压的评价
病史
详细和全面的病史是评价RH患者的必要条件，因为它可以为选择适当的治疗策略提供有价值的信息。当怀疑RH时，第一步是通过确定适当的剂量和给药频率来确认适当的抗高血压药物依从性。可以通过检查跳过抗高血压药物的频率或使用自我报告的药物依从性评估工具来评估药物依从性。如果确认停药，重要的是确定停药的原因，如副作用和无效[70]。也可能导致血压升高的生活方式因素，应进行评估。这些因素包括缺乏体力活动、高盐摄入、吸烟、饮酒和OSA[4]。医疗保健提供者应询问任何打鼾、日间嗜睡或目击呼吸暂停史，因为OSA是RH患者的常见共病[51,71]。应注意体重、压力水平或睡眠模式的近期变化。考虑可能升高血压的药物也很重要，如NSAID、避孕药、皮质类固醇和免疫抑制剂（如环孢素）。表1总结了RH患者体检时要检查的关键项目。有必要进行全面评价以确定潜在因素
RH患者继发性高血压的原因（表2) [4]。在老年人中，与RH相关的继发性原因的可能性更高。医生应进行全面评估，以确定潜在的原因或影响因素，如睡眠呼吸暂停、肾实质性疾病、肾动脉狭窄或原发性醛固酮增多症[72].
体格检查
在RH患者的体格检查期间，识别靶器官损伤和继发性高血压的证据非常重要[4]。BP测量必须标准且准确。如果上肢和下肢之间的BP差异 > 10 mmHg，则怀疑主动脉缩窄。血管损伤的证据可以通过眼底检查和颈动脉狭窄来验证，腹部动脉可以通过杂音的听诊来评估。还可通过触诊肢体动脉的搏动来估计血管的狭窄病变。如果出现满月脸或腹部肥胖，可怀疑库欣综合征。如果肢体肿大，下颌延长，鼻梁有特征性表现，应怀疑肢端肥大症，并进一步检查。
门诊血压监测
如果在门诊测量的血压值高于在家中测量的血压值，尽管血压持续较高但没有高血压介导的器官损伤的证据，以及药物使用过程中低血压症状频繁出现时，可能怀疑白大衣效应。排除白大衣效应最有效的方法是使用ABPM和HBPM进行诊室外BP监测。如果证实了白大衣效应，建议对未来高血压治疗进行诊室外血压监测[73]。HBPM对于诊断和管理RH特别有用，因为其易于测量，可以长期重复，并且有助于药物调整和改善依从性[74]。
实验室检查和影像学检查
用于评估RH的实验室检查应包括基本血生化（血清钠、钾、氯化物、碳酸氢盐、葡萄糖、血尿素氮和肌酐及肾小球滤过率（GFR和尿分析）。应评价血浆醛固酮和血浆肾素活性，以筛查原发性醛固酮增多症。对于服用某些抗高血压药物的患者，如增加醛固酮水平的盐皮质激素受体拮抗剂，或降低肾素水平的直接肾素抑制剂和β受体阻滞剂，醛固酮与肾素比值的解释存在差异[75,76]。

醛固酮-肾素比值(ARR)升高显示出较低的特异性，因为低肾素状态很常见（例如，体积扩张、饮食中盐过量或敏感性）。当血清醛固酮>16 ng/dL且PRA<0.6 ng/mL/小时时，比值较高(>20)提示原发性醛固酮增多症，尤其是在服用ACE抑制剂或ARB的患者中，但需要进一步评估以证实该诊断。对于疑似副神经节瘤或嗜铬细胞瘤的患者，测量血浆metane-phrines或24小时尿后肾原是一种有效的筛查试验[77]。甲状腺功能检查，如游离T4、T3和TSH可用于筛查甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退[2]。
用于筛查肾血管性高血压的成像检查在有纤维肌发育不良可能性的年轻患者和有吸烟史或血管疾病史且动脉粥样硬化风险增加的老年患者中进行[2]。肾血管性高血压的筛查工具包括卡托普利肾扫描、多普勒超声、计算机断层扫描或磁共振血管造影。对于无明显病因或偶然诊断为肾上腺肿块的低血钾患者，应评估其是否存在醛固酮增多症。阵发性和/或难治性高血压伴肾上腺素能亢进症状提示嗜铬细胞瘤的可能性很大。因此，在测量血浆和/或24h尿液中醛固酮、儿茶酚胺和皮质醇水平后，如果有激素活性肿瘤的生化证据，则通过高分辨率计算机断层扫描、磁共振成像或放射性同位素成像（I-131间碘苄胍）进行肾上腺腹部成像[5]。
睡眠呼吸暂停综合征被认为是肥胖患者或顽固性高血压患者继发性高血压的普遍原因。尽管仍无证据表明其有益，但使用自我问卷筛查睡眠呼吸暂停或使用睡眠多导睡眠描记术进行诊断可能有助于RH的评价[10]。
顽固性高血压的管理
确认aTRH和筛查诊断问题，如不依从、血压测量的准确性和排除临时因素，如生活方式因素、相关药物或草药，在决定转诊至专家时至关重要。
依从性干预
不依从抗高血压药物治疗是血压不受控制的关键因素；既往研究表明，超过30%服用抗高血压药物的成人在接下来一年的依从性较低
治疗开始[78]。对42项研究（71,353例受试者）中aTRH成人患者不依从的患病率进行荟萃分析，结果显示平均患病率为37%，各研究间差异较大，范围为3-86%[79].
可以使用间接和直接方法评估抗高血压药物[80]。间接方法包括问卷调查、日记、药片计数和处方再填充率。直接方法包括直接观察治疗（即观察患者服用的药物剂量）和测量代谢物水平或生物标志物[81]。通常，当使用间接方法(20%)确定依从性时，不依从的发生率显著低于直接方法(46%)[79]。实际上，抗高血压药物和他汀类药物的单片复方制剂有助于通过评价胆固醇水平来连续检查依从性。直接法提供了对近期服用药物的准确评估，但不能反映长期依从性，且并非在每个中心均可获得。
一些因素，包括社会经济地位、人口统计学和环境因素，与依从性欠佳相关。更重要的是，患者与临床医生之间的融洽关系、临床医生的沟通方式以及共同决策的程度均已被证明会影响依从性[80]。药物的获得和成本显然对依从性很重要，尽管韩国国家医疗保险制度的几乎全覆盖比其他国家具有优势。复杂的药物治疗方案，包括多种药物治疗和每日多次给药，可降低依从性。最后，高血压成人患者通常存在多种慢性疾病，包括抑郁和认知功能障碍，这可能对其药物治疗依从性和健康生活方式产生不利影响。
在RH患者的评估中，药物依从性是一个重要但通常被忽视的因素。根据美国心脏协会，确认RH需要确保抗高血压药物的依从性[4]。这是由于RH中介质不粘附的发生率较高，据报告高达50%。在Lawson等人的一项研究中，采用液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)对300例高血压未得到控制的患者进行了尿液抗高血压药物测定。研究表明，55%的患者不依从处方药物[82]。在一项76例RH未得到控制的患者研究中，发现40例(53%)患者不依从治疗[83]。难治性高血压患者不依从的患病率同样高。在Siddiqui et al.的一项研究中，54例明显难治性高血压患者接受了使用高效液相色谱法的尿抗高血压药物代谢物测定

色谱-串联质谱法。结果显示，40例完全评估患者中，16例(40.0%)完全依从，18例(45.0%)部分依从，6例(15.0%)不依从[84]。尽管药物依从性很重要，但在临床实践中很难评估。目前评估药物依从性的局限性是缺乏准确评估药物依从性的标准化、临床可用的方法或检测。药丸计数是临床试验中使用最广泛的方法，与高估药物依从性相关。电子监测和血液或尿液中的药物代谢产物测定是尚未广泛使用的研究性方法[85,86]。努力改善药物依从性很重要。首先，患者教育以提高对医疗状况的自我意识和适当摄入抗高血压药物的需求非常重要。医生努力降低药片计数也很重要，因为研究显示抗高血压药物的药片计数与药物依从性呈显著负相关[87]。已经进行了几项旨在减少抗高血压药物不依从的试验，但是，它们的作用各不相同。虽然简单提醒药瓶试验并未显示依从性改善，但使用触发短信提醒和漏服剂量的电子药丸装置显示出改善依从性的前景[88]。Morawski等人将控制不佳的高血压患者随机分配至常规治疗组或提供提醒警报、依从性报告和可选同伴支持的智能手机应用程序，发现接受干预的患者自我报告的依从性改善，但干预不影响BP控制[89]。最后，据报道，通过使用固定剂量复方制剂或缓释制剂巩固剂量来简化治疗方案可有效改善依从性[90]。将患者处方转换为使用固定剂量复方制剂的每日一次方案，以减少总药片计数，可能有助于改善RH患者的药物依从性。
生活方式因素干预
健康的生活方式，包括低钠摄入、常规运动、理想体重、适量饮酒和不吸烟，对于促进公众健康和预防高血压和心血管事件的发生非常重要[22,91]。管理RH的所有医生应审查患者的生活方式，并建议保持以下健康生活方式。
饮食
膳食钠摄入量与血压密切相关[29]。实验和流行病学研究表明
盐消耗增加会增加BP，导致偶发高血压和心血管并发症[92, 93]。减少钠摄入量可降低BP[29]。美国心脏协会根据盐摄入量的变化将钠敏感性定义为影响BP的特征[94]。钠敏感者的血压对钠摄入的反应比钠抵抗者更敏感。高血压人群的钠敏感性高于无高血压的一般人群，抵抗性高血压患者的钠敏感性高于单纯性高血压患者[94, 95]。老年人和BP水平较高或有合并症（如CKD和糖尿病）的人群往往对钠摄入更敏感[22]。一项随机交叉试验报告，低盐饮食使RH患者的收缩压和舒张压分别降低了22.7和9.1 mmHg[32]。为控制BP和预防心血管并发症，建议RH患者限制盐和钠摄入。
饮食模式显著影响慢性疾病的发病率，包括高血压和糖尿病。控制高血压的饮食方法(DASH)试验强调，高血压患者摄入更多的水果、蔬菜和低脂乳制品，以及更少的红肉、饱和脂肪或总脂肪和含糖饮料，以降低其BP[96]。DASH饮食使收缩压和舒张压分别降低5.5和3.0 mmHg[96]。
对于RH患者，建议采用DASH饮食并减少盐（6 g/天）和钠（2.4 g/天）的摄入以控制BP[8]。
体力活动
低体力活动和健身水平是高血压的独立危险因素。体力活动与高血压的发生呈负相关[97]。在高血压和正常血压人群中，体力活动均可降低BP，与体重减轻无关[98]。在一项荟萃分析中，在高血压人群的几个耐力（有氧）运动项目中，收缩压和舒张压分别降低了约8.3 mmHg和5.2 mmHg[99]。在血压升高的患者中，抗阻（肌力）运动也能降低血压[99]。在血压升高的患者中，规律的体力活动与心血管和/或全因死亡率呈负相关[100]。因此，除降低血压外，体力活动对降低高血压人群的死亡率也是有益的。来自欧洲、美洲和亚洲的高血压临床实践指南通常建议定期进行体力活动[8,22,91]。然而，很少有针对RH患者遵循当前运动建议的研究。在RH患者中，基于跑步机的定期有氧运动和

加热水池可降低收缩压和舒张压，并改善体能[34,101]。另一项研究表明，12周的有氧运动训练可改善顽固性高血压患者的中心血压、血压变异性和心血管生物标志物，如γ-干扰素和血管紧张素II[102]。尽管缺乏证据表明RH患者运动与BP之间存在相关性，但目前由专家制定的建议是适当的。一般而言，建议RH患者每周至少进行150 min中等强度或75 min高强度有氧运动[8,22,91]。建议将有氧运动逐渐增加到300 min中等强度或150 min高强度的有氧运动[103]。所有主要肌肉群的肌肉强化练习，每周2天或更长时间，还建议进行平衡训练[104]。
重量控制
体重指数与血压升高呈正相关[26]。肥胖增加的患者通常存在胰岛素抵抗、交感神经系统活性高、RAS激活和盐敏感性增加[28]。胰岛素水平升高刺激交感神经张力和肾素-血管紧张素-醛固酮系统。在肥胖个体中，钠通过肾血管机制被肾脏重吸收[105]。在这些复杂的病理生理机制中，肥胖患者可能发生RH[26,28]。长期摄入低至50-100 kcal/天的长期过量能量摄入，即使长期摄入少量糖、精制谷物、加工食品和酒精饮料，也会导致体重增加[106,107]。这些肥胖和高血压的常见危险因素也可引起BP升高和治疗-RH。因此，