多次重复给药模型与剂量方案.pptx

第七章第七章 屡次重复给药模型与剂量方案屡次重复给药模型与剂量方案 大大多多数数药药品品，尤尤其其是是化化学学治治疗疗药药品品需需屡屡次次用用药药才才能能产产生生疗疗效效，当当药药品品接接一一定定间间隔隔等等量量屡屡次次用用药药时时，因因为为蓄蓄积积作作用用，每每一一次次用用药药后后体体内内药药品品浓浓度度基基线线会高于前一次，药品在体内不停蓄积，最终到达稳态水平。会高于前一次，药品在体内不停蓄积，最终到达稳态水平。第一节第一节 屡次重复给药一室模型屡次重复给药一室模型一、屡次重复给药无吸收一室模型一、屡次重复给药无吸收一室模型 （一）模型建立（一）模型建立 屡次重复给药无吸收一室模型示意图以下：屡次重复给药无吸收一室模型示意图以下：图图8-1 8-1 屡次重复给药无吸收一室模型示意图屡次重复给药无吸收一室模型示意图CmaxCmin血药浓度时间多次重复给药模型与剂量方案第1页上上述述图图形形可可形形成成普普通通规规律律，即即等等量量等等间间隔隔屡屡次次用用药药后后，不不论论哪哪种种给给药药路路径径或或模模型型，药药品品都都可可在在体体内内蓄蓄积积并并到到达达一一定定稳稳态态水水平平，稳稳态态水水平平基基本本相相同同，呈呈“锯锯齿齿”状状，稳稳态态水水平平主主要要与与消消除除半半衰衰期期 K K（）、给药次数、给药次数n n、间隔时间、间隔时间，亲密相关。，亲密相关。静注给药屡次（静注给药屡次（n n次）后，体内药量动态改变规律：次）后，体内药量动态改变规律：首首次次静静注注给给药药后后，体体内内最最大大药药量量为为（X X1 1）maxmax，经经时时间间间间隔隔，给给予予第第二二次次静静注注时时，体体内内最最小小药药量量为为（X X1 1）min,min,它它们们表表示示式式分别为：（分别为：（X X1 1）maxmax=X=Xo o(t=0)(8.1)(t=0)(8.1)（X X1 1）minmin=X=Xo oe e-k-k(t=(t=经过经过后后)（8.28.2）第二次给药后，体内最大药量为：第二次给药后，体内最大药量为：（X X2 2）maxmax=X=Xo o+X+Xo o e e-k-k=X=Xo o(1+e(1+e-k-k)(8.3)(8.3)最小药量为最小药量为 （X X2 2）minmin=X=Xo o(1+e(1+e-k-k)e)e-k-k=X=Xo o(e(e-k-k+e+e-2k-2k)（8.48.4）多次重复给药模型与剂量方案第2页第三次给药后，体内最大药量为：第三次给药后，体内最大药量为：（X X3 3）maxmax=X=Xo o+X+Xo o(e(e-k-k+e+e-2k-2k)=X)=Xo o(1+e(1+e-k-k+e+e-2k-2k)（8.58.5）最小药量为最小药量为（X X3 3）minmin=X=Xo o （1+e1+e-k-k+e+e-2k-2k）e e-k-k （8.68.6）依这类推，至第依这类推，至第n n次，最大药量为次，最大药量为（X Xn n）max=Xmax=Xo o（1+e1+e-k-k+e+e-2k-2k+e+e-（n-1n-1）kk）（8.78.7）令令 h=(1+e h=(1+e-k-k+e+e-2k-2k+e+e-（n-1n-1）kk)则则 （X Xn n）max=Xmax=Xo oh h （8.88.8）将将h h函数乘以函数乘以e e-k-k有：有：e e-k-kh=h=（e e-k-k+e+e-2k-2k+e+e-（n-1n-1）kk+e+e-nk-nk）将将h h减去减去hehe-k-k有有 h(1-e h(1-e-k-k)=(1+e)=(1+e-k-k+e+e-2k-2k+e+e-（n-1n-1）kk)-)-(e (e-k-k+e+e-2k-2k+e+e-（n-1n-1）kk+e+e-nk-nk)h(1-eh(1-e-k-k)=1-e)=1-e-nk-nk多次重复给药模型与剂量方案第3页h=1-eh=1-e-nk-nk/1-e/1-e-k-k 代入（代入（8.88.8）即可得出经即可得出经n n次给药后体内最大药量（次给药后体内最大药量（X Xn n）maxmax （X Xn n）maxmax=X=Xo o（1-e1-e-nk-nk）/（1-e1-e-k-k）（8.98.9）第第n n次最小药量为次最小药量为 （X Xn n）minmin=（X Xn n）maxmax e e-k-k =X=Xo o（1-e1-e-nk-nk）/（1-e1-e-k-k）e e-k-k （8.108.10）按按X=VCX=VC，则则屡屡次次给给药药后后体体内内最最大大血血药药浓浓度度（C Cn n）maxmax和和最最小小血血药浓度（药浓度（C Cn n）minmin分别为：分别为：（8.118.11）（8.128.12）由由此此可可知知，在在第第n n次次给给药药后后任任一一时时间间内内（0t0t）血血药药浓浓度应为度应为 （8.138.13）多次重复给药模型与剂量方案第4页（二）参数测定（二）参数测定1 1、稳稳态态时时（nn）最最大大血血药药浓浓度度(C(C)maxmax和和最最小小血血药浓度药浓度(C(C)minmin 伴伴随随时时间间和和给给药药次次数数增增加加,药药品品浓浓度度在在体体内内递递增增，直直至至到到达达稳稳态态水水平平，在在稳稳态态水水平平时时，再再次次给给药药，血血药药浓浓度度C Cmaxmax和和C Cminmin保持恒定：即当保持恒定：即当nn时，时，（8.148.14）（8.158.15）稳态时血药浓度时间函数方程为：稳态时血药浓度时间函数方程为：（8.168.16）所所以以：已已知知某某一一药药品品动动力力学学参参数数（V V和和K K值值），只只要要X Xo o和和值值给给定定后后，即即可按上述公式算出药品在积累过程中稳态时药量和血药浓度。可按上述公式算出药品在积累过程中稳态时药量和血药浓度。多次重复给药模型与剂量方案第5页 上述各种稳定水平对于给药方案制订很主要。上述各种稳定水平对于给药方案制订很主要。依依据据(C(C)maxmax和和（C C）minmin函函数数式式，可可选选择择X Xo o和和，给给药药方方案案制制订订中中，可可依依据据药药品品安安全全浓浓度度及及有有效效血血药药浓浓度度（抗抗菌菌药药品品MICMIC）将将血血药水平限定在药水平限定在C Cmaxmax-C-Cminmin之间（安全有效范围波动）。之间（安全有效范围波动）。例例：已已知知某某药药最最小小抑抑菌菌浓浓度度MIC=5g/mlMIC=5g/ml，=2.3h=2.3h，V=40LV=40L，试确定静注给药方案。要求最高浓度不超出（，试确定静注给药方案。要求最高浓度不超出（25g/ml25g/ml）。）。已知：已知：=2.3h K=0.693/2.3h =2.3h K=0.693/2.3h1 1V=40L CV=40L Cminmin=5g/ml C=5g/ml Cmaxmax=25g/ml=25g/ml则则间隔时间为：（间隔时间为：（C C）minmin=(C=(C)maxmaxe e-k-k经对数变换后经对数变换后多次重复给药模型与剂量方案第6页即即静静注注给给药药剂剂量量方方案案为为：间间隔隔时时间间（）为为5h5h，给给药药剂剂量量（X Xo o）为）为800mg800mg。至至于于口口服服有有一一吸吸收收过过程程，故故需需要要经经一一段段时时间间，才才能能抵抵达达药药峰峰浓度浓度C Cp p，依据关系式：，依据关系式：C Cminmin=（C C）maxmaxe e-k(-)-k(-)（8.178.17）多次重复给药模型与剂量方案第7页上上例例：设设口口服服后后，达达峰峰时时间间 =1h=1h，试试求求给给药药间间隔隔和和剂剂量量X Xo o应为多少？应为多少？已知已知C Cminmin=MIC=5g/ml=MIC=5g/ml，设定，设定C Cmaxmax为为20g/ml20g/ml依据公式依据公式多次重复给药模型与剂量方案第8页2 2、稳态时平均血药浓度、稳态时平均血药浓度 定定义义：稳稳态态时时间间隔隔期期间间平平均均血血药药浓浓度度。其其数数学学定义为：定义为：（8.188.18）式中指稳态时，为某药间隔式中指稳态时，为某药间隔期内药一时曲线下面积，经期内药一时曲线下面积，经积分：积分：由由此此可可知知，稳稳态态时时，在在间间隔隔时时间间内内药药时时曲曲线线下下面面积积AUCAUC与与单单次次给给药药后后药时曲线下面积药时曲线下面积AUCAUC0-0-相等。其示意图以下：相等。其示意图以下：多次重复给药模型与剂量方案第9页lgc血药浓度C1minC1maxCssmin CssmaxCssmax 图图8-2 8-2 屡次重复给药无吸收稳态血药浓度及药时屡次重复给药无吸收稳态血药浓度及药时曲线下面积示意图曲线下面积示意图将将代入（代入（8.188.18）式得到）式得到 （8.208.20）依依据据一一次次静静注注后后计计算算药药动动学学参参数数VdVd、K K，便便能能算算出出稳稳态态时时平平均均血药浓度血药浓度多次重复给药模型与剂量方案第10页 举举例例：某某药药动动力力学学参参数数K=0.25hK=0.25h-1-1，V=0.85L/kgV=0.85L/kg，F=0.5F=0.5（口口服服），动动物物体体重重为为70kg70kg，为为维维持持血血药药浓浓度度0.05g/ml0.05g/ml，每每隔隔8h8h一一次，问维持剂量多大？次，问维持剂量多大？已知已知 =0.05g/ml =0.05g/ml，要维持浓度即稳态平均浓度，则，要维持浓度即稳态平均浓度，则：若每次内服若每次内服10mg10mg，作屡次给药，则间隔时间，作屡次给药，则间隔时间为为多次重复给药模型与剂量方案第11页3 3、积累系数（、积累系数（Accumulation FactorAccumulation Factor）屡屡次次给给药药造造成成药药品品在在体体内内积积累累，即即药药品品从从第第一一次次给给药药开开始始，累累积积到到稳稳态态浓浓度度为为止止。其其积积累累程程度度用用积积累累系系数数R R表表示示，定定义义为为药药品稳态水平平均血药浓度与第一次给药后平均血药浓度之比值品稳态水平平均血药浓度与第一次给药后平均血药浓度之比值 （8.218.21）第第n n次给药后，药品平均血药浓度为次给药后，药品平均血药浓度为 （8.228.22）式式中中 指指第第n n次次给给药药期期间间血血药药浓浓度度时时间间曲曲线线下下面面积积，已已知知多次重复给药模型与剂量方案第12页积分式积分式 （8.238.23）将（将（8.238.23）式代入）式代入 函数式（函数式（8.228.22）中得到）中得到当当n=1n=1时，时，=，所以：，所以：（8.248.24）积积累累系系数数也也可可用用稳稳态态时时其其它它参参数数比比值值与与第第一一次次用用药药后后其其它它参参数比值确定。数比值确定。多次重复给药模型与剂量方案第13页举举例例：某某药药 =168h=168h，按按常常规规给给药药每每七七天天一一次次，=168h=168h，问问R R值多大。值多大。即即每每次次服服用用1g1g，达达稳稳态态时时，体体内内平平均均药药量量为为2g2g。如如误误按按间间隔隔时时间间=8h=8h给给药药，计计算算结结果果R=30.8R=30.8，体体内内稳稳态态时时药药量量竞竞到到达达30.8g30.8g，易造成蓄积中毒。，易造成蓄积中毒。例：例：多次重复给药模型与剂量方案第14页4 4、达坪（稳态水平）分数和时间、达坪（稳态水平）分数和时间设设fssfss为稳态水平（坪水平）某一比值，则为稳态水平（坪水平）某一比值，则 （8.258.25）能够证实：能够证实：（8.268.26）8.268.26式式表表明明，达达坪坪（稳稳态态）水水平平某某一一比比值值所所需需时时间间nn与与药药品品半半衰衰期期成成正正比比，与与药药品品在在体体内内消消除除速速率率亲亲密密相相关关，与与给给药药次次数和间隔无关。数和间隔无关。多次重复给药模型与剂量方案第15页比如：到达稳态水平比如：到达稳态水平90%90%时所需要时间时所需要时间 fss=90%fss=90%n=-3.32 lg(1-0.9)=3.32 n=-3.32 lg(1-0.9)=3.32到达稳态水平到达稳态水平9999时所需要时间时所需要时间 fss=99%n=-3.32 lg(1-0.99)=6.64 fss=99%n=-3.32 lg(1-0.99)=6.64 到达稳态水平到达稳态水平99.999.9所需要时间所需要时间 f fssss99.999.9 n n-3.32lg-3.32lg（1 10.9990.999）9.96t9.96t1/21/2 即到达坪水平即到达坪水平90%90%或或99%99%所需时间分别为所需时间分别为3.323.32或或6.646.64个半衰期。个半衰期。结结论论：按按半半衰衰期期给给药药，7 7次次以以上上基基本本到到达达稳稳态态（坪坪）水水平平。1010次次则则可可到到达达99.999.9稳态水平。稳态水平。5 5、负负荷荷剂剂量量（首首次次剂剂量量，loading loading Dose Dose）设设定定给给药药间间隔隔时时间间为为半半衰衰期期t t1/21/2，则则血血药药浓浓度度到到达达稳稳态态99%99%需需要要6.64 6.64 ,对对于于半半衰衰期期长长药药品品，为为了了及及早早到到达达稳稳态态水水平平，可可将将首首次次剂剂量量提提升升到到维维持持剂剂量量X Xo o若若干干倍倍。凡凡用用首首次次剂剂量量即即到到达达稳稳态态水水平平剂剂量量称称之之为为负荷剂量（负荷剂量（），其数学表示式为），其数学表示式为 （8.278.27）多次重复给药模型与剂量方案第16页图图8-3 8-3 第一次剂量为负荷剂量药时曲线示意图第一次剂量为负荷剂量药时曲线示意图时间血药浓度第第一一次次使使用用剂剂量量为为 ，称称之之为为负负荷荷剂剂量量，经经过过一一个个周周期期后后，药药品品浓浓度度即即能能到到达达最最低低稳稳态态水水平平，然然后后每每隔隔时时间间使使用用较较低低剂剂量量（X Xo o）称称之之为为维维持持剂剂量量。负负荷荷剂剂量量给给药药血血药药浓浓度度时时间曲线示意图以下：间曲线示意图以下：多次重复给药模型与剂量方案第17页下下面面证证实实药药品品按按 =给给药药，为为了了使使血血药药浓浓度度尽尽快到达稳态浓度，首次剂量应加倍原理。快到达稳态浓度，首次剂量应加倍原理。例例：某某药药 =4h=4h，维维持持剂剂量量500mg500mg，=4h=4h时时负负荷剂量为：荷剂量为：这这就就是是所所谓谓给给药药间间隔隔等等于于药药品品半半衰衰期期时时，要要使使第第一一次给药取得稳态血药浓度，首次剂量加倍标准。次给药取得稳态血药浓度，首次剂量加倍标准。多次重复给药模型与剂量方案第18页