不同减重方式对2型糖尿病肥胖患者体脂分布、血糖波动及SFRP5、APN、LP的调节作用.pdf

联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.6,June 28,2023477不同减重方式对2 型糖尿病肥胖患者体脂分布、血糖波动及SFRP5、A PN、LP的调节作用黎俊森，刘丹，黎培爱，崔静【摘要】目的双观察不同减重方式对2 型糖尿病肥胖患者内脏脂肪含量、血糖控制及分泌型卷曲相关蛋白5(secre-torycurlrelatedprotein.5，SFRP5）、脂联素（adiponectin，A PN）、瘦素（leptin，LP)的调节作用，以期寻找一种更适合于糖尿病合并肥胖人群的减重、降糖模式。方法选取2 0 18-0 6/2 0 2 0-12 月作者医院2 型糖尿病肥胖患者195例，以随机数字表法分为试验A组、试验B组、试验C组、试验D组、对照组，每组各39例。试验A组给予限制热量平衡饮食，试验B组给予正常热量饮食联合口服二甲双胍、试验C组给予正常热量饮食联合口服奥利司他、试验D组给予正常热量饮食联合利拉鲁肽，对照组给予正常热量饮食，均治疗3个月。比较5组治疗前、治疗3个月后体质量、体质量指数（bodymass index,BMI)、腰围、内脏脂肪含量、糖化血红蛋白（haemoglobinArc,HbArc)、空腹血糖（fastingblood glucoseFPG)、餐后2 h血糖（postprandial 2-hourblood glucose,2hPG)、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholester-ol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇（lowdensitylipoprotein cholesterolLDL-C)、总胆固醇（totalcholesterol,TC)、甘油三酯(triglycerides，T G)、稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostatic model assessment for insulin resistance,HOMA-IR)、稳态模型胰岛细胞功能指数（homeostaticmodel assessment of-cell function，H O M A-）、SFRP5、A PN、LP水平。结果治疗3个月后,患者体质量、BMI、腰围、内脏脂肪含量组间比较,试验C组 试验D组 试验B组 试验A组 对照组（P0.05);H b A r c、FPG、2 h PG 水平组间比较，试验B组和试验D组 试验C组 试验A组 对照组（P0.05)；LD L-C、T C、T G 水平组间比较，试验C组 试验D组 试验B组 试验A组 对照组（P 试验D组 试验B组 试验A组 对照组（P0.05）H O M A-I R、H O M A-水平组间比较，试验B组和试验D组 试验C组 试验A组 对照组（P 试验C组 试验B组 试验A组 对照组（P 试验B组 试验A组 对照组(P0.05),LP水平组间比较,试验C组 试验D组 试验B组 试验A组 对照组(P0.05)。结论2 型糖尿病肥胖患者采用二甲双胍、利拉鲁肽治疗降糖、调节胰岛素敏感性作用显著，采用奥利司他治疗减重、降脂效果显著，还可调节SFRP5、A PN、LP表达水平，减轻LP抵抗状态，加速脂肪分解及糖代谢。【关键词】减重方式；肥胖症；2 型糖尿病；内脏脂肪含量；血糖控制；脂联素；分泌型卷曲相关蛋白5；瘦素【中图分类号】R 587.1【文献标识码】Adoi:10.13730/j.issn.2097-2148.2023.06.005Effects of Different Weight Loss Methods on Body Fat Distribution,Blood Glucose Fluctuation and Regulation of SFRP5,NandDmOoDMellitlsNandpPatientsWithDiabetes MellitusI Junsen,LIU Dan,LI Peiai,CUI Jing.Department of Endocrinology,Sanya Central Hospital(Hainan Provincehird Peoples Hospital),Sanya Hainan 572000,China【A b s t r a c t】Objective To observe the regulatory effects of different weight loss methods on visceral fat content,blood sugar control and secretory curl related protein 5(SFRP5),adiponectin(APN)and leptin(LP)in obese patientswith diabetes,so as to find a more suitable lose weight and hypoglycemic mode for obese patients with diabetic mellitus.MethodsA total of 195 obese patients with type 2 diabetes mellitus in authors hospital from June 2018 to December2020 were divided into study A group,study B group,study C group,study D group and control group by random num-ber table,with 39 cases in each.Study A group was given a balanced calorie diet,group B was given a normal calorie dietcombined oral metformin,group C was given a normal calorie diet combined oral orlistat,group D was given a normal cal-orie diet combined liraglutide,and the control group was given the normal calorie diet,with treatment for 3 months ineach.The levels of body mass,body mass index(BMI),waist circumference,visceral fat content,haemoglobin Arc(HbA,c),fasting blood glucose(FPG),postprandial 2-hour blood glucose(2hPG),high-density lipoprotein cholesterol【基金项目】海南省卫生健康行业科研项目（2 0 A200372）【作者单位】572000海南三亚，三亚市中心医院（海南省第三人民医院）内分泌科（黎俊森、刘丹、黎培爱、崔静）(HDL-C),low density lipoprotein cholesterol(LDL-C),total cholesterol(TC),triglycerides(TG),homeostaticmodel assessment for insulin resistance(HOMA-IR),ho-meostatic model assessment of-cell function(HOMA-),SFRP5,APN and LP in the 5 groups were comparedMilMed JntLo6,June28,2023联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期478before treatments and 3 months after treatments.Results After 3 months of treatments,O Body mass,BMI,waistcircumference and visceral fat content of patients among groups were compared,study C group study D group studyB groupstudy A groupcontrol group(P0.05);T h e l e v e l s o f H b A r c,FPG a n d 2 h PG a mo n g g r o u p s w e r e c o m-pared,study B group and study D groupstudy C group study A group control group(P0.05);T h e l e v e l s o fLDL-C,TC and TG among groups were compared,study C groupstudy D groupstudy B group study A group control group(P study D groupstudy Bgroupstudy A groupcontrol group(P0.05);The levels of HOMA-IR and HOMA-among groups were com-pared,study B group and study D groupstudy C groupstudy A group control group(Pstudy C groupstudy B groupstudy A groupcontrolgroup(P study D group study B group study A group control group(P0.05),the levels of LP among groups were compared,study C group study Dgroup study B group study A group control group(P0.05),具有可比性，见表1。本研究经作者医院医学伦理委员会批准2 0 18（科研）第（9)号。表1患者一般资料比较（n=39/组）Table 1Comparison of general data of patients(n=39/group)项目对照组试验A组试验B组试验C组试验D组F/x2值P值性别 n(%)4.2260.376男15(38.46)22(56.41)20(51.28)23(58.97)18(46.15)女24(61.54)17(43.59)19(48.72)16(41.03)21(53.85)年龄（岁，工土s)43.027.8045.02 7.1644.397.4547.18 6.8944.79 6.971.6670.159病程（年，土s)2.80 0.603.02 0.642.78 0.552.95 0.603.05 0.591.6920.153内脏脂肪面积（cm,土s）187.96 26.39179.45 25.26184.59 28.84177.56 26.65183.98 27.150.9430.441全身脂肪百分比（%，工土s）36.085.5434.15 5.0635.065.2133.895.4035.39 4.771.6670.327四肢骨骼肌指数（kg/m，s)8.090.747.920.728.260.627.94 0.648.220.602.1330.0781.2纳入与排除标准1.2.1纳人标准符合中国成人肥胖症防治专家共识6 中肥胖症诊断标准者；符合中国2 型糖尿病防治指南(2 0 17 年版）7 中2 型糖尿病诊断标准者；年龄 18 岁者；体质量指数（bodymass index，BM I)28kg/m者;病程 5年者；患者均对本研究知情并签署同意书。1.2.2排除标准合并慢性吸收不良综合征、胆汁淤积症者;合并糖尿病乳酸酸中毒、糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗状态等并发症者；肝肾等重要器官严重功能障碍者；空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)11.1mmol/L者;6.5%糖化血红蛋白(haemoglobinArc,HbAic)9%者；研究前两周内患急慢性感染者；怀孕、哺乳人群；参加其他试验，影响指标观测者；MilMedJntLo.6,June28,2023联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期479中途退出研究者。1.33方法试验A组给予限制热量平衡饮食，在目标摄人量基础上减少50 0 kcal，未使用任何药物；试验B组给予正常热量饮食联合口服二甲双胍（北京太洋药业股份有限公司，国药准字：H20090050，0.5g/片）治疗，口服，1片/次，3次/d；试验C组给予正常热量饮食联合口服奥利司他（杭州中美华东制药有限公司，国药准字：H20100190，0.12 g/粒）治疗，口服，1粒/次，3次/d；试验D组给予正常热量饮食联合利拉鲁肽(Novo NordiskA/S,批准文号：S20160004,3ml:18mg/支）治疗，皮下注射，1.2 mg/次，1次/d;对照组给予正常热量饮食。所有患者均治疗3个月。1.4观察指标1.4.1减重指标记录5组患者治疗前、治疗3个月后体质量、腰围、BMI、内脏脂肪含量。1.4.2血糖指标水平于治疗前、治疗3个月后抽取患者5ml清晨空腹(8 12 h)静脉血,350 0 r/min离心10min，取上清液，保存于一2 0 环境中，待检；采用HbA,c分析仪（日本爱科莱，HA-8180）检测HbA,c水平，采用全自动生化分析仪（美国雅培，Aeroset1600)检测FPG、餐后 2 h血糖（postprandial 2-hourbloodglucose,2hPG)水平；放射免疫法检测空腹胰岛素（fasting insulin，FINS)水平，检测试剂盒均购于上海太阳生物技术有限公司。1.4.3血脂指标取患者血清标本，采用全自动生化分析仪（美国雅培，Aeroset1600）检测高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、总胆固醇（totalcholesterol,TC）、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)水平。1.4.4胰岛素敏感性指标示采用稳态模型评估稳态模型胰岛素抵抗指数（homeostatic model assessmentforinsulinresistance,HOMA-IR)、稳态模型胰岛细胞功能指数(homeostatic model assessment of-cellfunction,HOMA-)。H O M A-I R =FI NS FPG/22.5;HOMA-=20 FINS/(FPG-3.5)。1.4.5血清SFRP5、A PN、L P水平，取血清标本，采用酶标仪(美国Dynex公司,Hyperion MR II),利用双抗体夹心酶联免疫吸附试验检测SFRP5、A PN、L P水平。1.5统计学处理采用SPSS23.0软件包对数据进行分析，计数资料用率或构成比 n(%)进行描述，采用检验，计量资料以均数土标准差（土s)表示，采用t检验，多组间比较用单因素方差分析，两两比较用SNK-q检验。P0.05），治疗后组间比较差异具有统计学意义（P0.01)；组内比较,除对照组外，其他4组治疗3个月后各指标水平均较本组治疗前降低（P0.05）；治疗3个月后各指标水平试验C组 试验D组 试验B组 试验A组 对照组(P0.05),见表2。表2 5组治疗前后减重有关指标比较（s，n=39/组）Table 2 Comparison of weight loss indexes of 5 groups before and after treatments(s,n=39/group)项目对照组试验A组试验B组试验C组试验D组F/P值体质量（kg)治疗前79.58 5.5279.775.4978.92 5.8379.066.0979.41 5.170.154/0.961治疗3个月后79.13 4.9677.054.16#75.21 3.87#*71.933.08#*73.503.63#*19.805/0.001BMI(kg/m)治疗前29.962.0530.022.2429.262.4129.64 1.9729.48 2.090.862/0.488治疗3个月后29.591.8328.37 1.39#27.69 1.08*#*26.47 0.82#*27.050.95#*35.651/0.001腰围(cm)治疗前99.32 4.7099.584.6298.63 5.0799.184.9798.86 4.810.235/0.919治疗3个月后98.61 4.2996.47 3.46#94.36 3.04#*91.352.27#*92.742.68#*31.529/0.001内脏脂肪含量(g)治疗前870.24104.69857.42106.95876.94 99.48865.57 101.02848.4795.820.465/0.761治疗3个月后846.51 82.10814.9272.40#7 8 2.39 6 8.9 3#*721.6263.17#*751.2459.07#*19.788/0.001注：与治疗前相比，#P0.05；与对照组相比，P0.05;与试验A组相比，*P0.05；与试验B组相比，*P0.05；与试验C组相比，P0.05），治疗后组间比较差异具有统计学意义（P0.01）；组内比MilMedJntLog,June28,2023联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期480较，除对照组外，其他4组治疗3个月后各指标水平均较本组治疗前降低（P0.05）；治疗3个月后各指标水平试验B组和试验D组 试验C组 试验A组 对照组（P0.05），见表3。表35组患者治疗前后血糖指标水平比较（s，n=39/组）Table 3 Comparison of blood glucose levels before and after treatments among 5 groups of patients(s,n=39/group)HbAic(%)FPG(mmol/L)2hPG(mmol/L)项目治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后对照组8.64 1.178.31 0.959.23 1.218.95 1.0911.27 1.9310.75 1.73试验A组8.75 1.467.26 0.84#9.34 1.127.42 0.98#11.381.85#9.581.60#试验B组8.291.216.15 0.67#*8.85 1.346.190.83#*10.76 2.04#*8.14 1.31#*试验C组8.561.356.690.73#*9.031.266.740.91#*11.09 1.96#*8.93 1.47#*试验D组8.371.296.08 0.64#*8.97 1.076.07 0.75#*10.86 1.79#*7.97 1.25#*F/P值0.832/0.50655.205/0.0011.060/0.37863.879/0.0010.735/0.56922.959/0.001注：与治疗前相比，#P0.05；与对照组相比，P0.05；与试验A组相比，*P0.05；与试验C组相比，*P0.05），治疗后组间比较差异具有统计学意义（P0.01）；组内比较，除对照组外，其他4组治疗3个月后HDL-C水平均较本组治疗前提高,LDL-C、T C、T G 水平均较本组治疗前降低（P 试验B组 试验A组 对照组,LDL-C、TC、T G 水平试验C组 试验D组 试验B组 试验A组 对照组（P0.05），见表4。表45组治疗前后血脂指标水平比较（s，n=39/组）Table 4(Comparison of blood lipid indexes before and after treatments among 5 groups(s,n=39/group)项目对照组试验A组试验B组试验C组试验D组F/P值HDL-C(mmol/L)治疗前0.890.220.870.240.96 0.210.91 0.230.940.191.085/0.365治疗3个月后0.94 0.241.08 0.27#1.26 0.29#*1.570.35#*1.40 0.31#*28.134/0.001LDL-C(mmol/L)治疗前3.26 0.493.31 0.563.09 0.473.21 0.533.15 0.441.183/0.320治疗3个月后3.14 0.462.88 0.41#2.69 0.35#*2.290.24#*2.480.29#*33.503/0.001TC(mmol/L)治疗前6.78 1.316.85 1.366.40 1.086.65 1.176.521.250.864/0.487治疗3个月后6.57 0.966.09 0.68#5.74 0.61#*5.09 0.49#*5.42 0.56#*28.017/0.001TG(mmol/L)治疗前2.91 0.792.95 0.762.69 0.712.840.682.73 0.750.898/0.466治疗3个月后2.820.642.53 0.56#2.24 0.45#*1.78 0.37#*2.03 0.41#*26.469/0.001注：与治疗前相比，#P0.05；与对照组相比，*P0.05；与试验A组相比，*P0.05；与试验B组相比，*P0.05；与试验C组相比，P0.05），治疗后组间比较差异具有统计学意义（P0.01）；组内比较，除对照组外，其他4组治疗3个月后各指标水平均较本组治疗前降低(P0.05)；治疗3个月后各指标水平试验B组和试验D组 试验C组 试验A组 对照组(P0.05),见表5。2.55组患者治疗前后血清SFRP5、A PN、L P比较治疗前,5组患者血清LP、A PN、SFR P5水平相比，差异无统计学意义（P0.05），治疗后组间比较差表55组治疗前后胰岛素敏感性指标水平比较（s，n=39/组）Table 5Comparison of insulin sensitivity indexes before andafter treatments among 5 groups(s,n=39/group)HOMA-IRHOMA-项目治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后对照组5.06 0.894.720.8111.53 2.1510.96 1.87试验A组5.180.863.460.74#11.63 2.099.741.53#试验B组4.84 0.912.520.63#*11.19 1.837.981.26#*试验C组4.97 0.992.83 0.69#*11.47 1.958.521.39#*试验D组4.92 0.952.400.57#*11,36 2.047.861.17#*F/P值0.790/0.53373.408/0.0010.274/0.89531.627/0.001注:与治疗前相比，#P0.05;与对照组相比，P0.05;与试验A组相比，*P0.05;与试验C组相比，*P0.05Mil Med Jnt Log,Vol.37,No.6,June 28,2023联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期481异具有统计学意义（P0.01)；组内比较，除对照组外，其他4组治疗3个月后血清APN、SFR P5水平均较本组治疗前提高,LP水平均较本组治疗前降低(P 试验C组 试验B组 试验A组 对照组(P 试验D组 试验B组 试验A组 对照组,LP水平试验C组 试验D组试验B组 试验A组 对照组(P0.05),见表6。表6 5组患者治疗前后血清SFRP5、A PN、L P水平比较（s，n=39/组）Table 6Comparison of serum SFRP5,APN and LP levels before and after treatments among5 groups of patients(s,n=39/group)SFRP5(ng/L)APN(ng/ml)LP(pg/ml)项目治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后治疗前治疗3个月后对照组26.705.7428.09 6.402.64 0.622.78 0.6415.20 5.1313.94 4.31试验A组26.46 6.0831.63 7.12#2.59 0.643.13 0.72#14.725.4011.75 3.58#试验B组27.97 6.3635.27 7.74#*2.85 0.753.44 0.82#*15.43 4.799.83 2.97#*试验C组27.05 5.8538.94 8.05#*2.78 0.694.21 0.94#*14.26 4.417.35 2.04#*试验D组27.46 6.1743.35 9.18#*2.72 0.713.76 0.77#*14.48 4.278.46 2.65#*F/P值0.388/0.81723.251/0.0010.912/0.45819.395/0.0010.401/0.80826.231/0.001注：与治疗前相比，#P0.05；与试验A组相比，*P0.05；与试验B组相比，*P0.05；与试验D组相比，P0.05；与对照组相比，*P0.053讨论据有关统计显示，中老年2 型糖尿病体质量超重率约占50%，肥胖率约占15%，其中中心性肥胖约占50%8。有研究表明，肥胖和超重患者体质量减轻3%5%可取得血糖、HbA1c、T G 降低的效益,利于糖尿病的控制 9 。既往研究也显示，肥胖可导致肝脏和肌肉中脂肪积累增加，脂肪在内脏沉积为胰岛素抵抗主要原因，减少异位脂肪积累，可降低肥胖2 型糖尿病患者胰岛素抵抗和改善血糖水平的有效途径 10-11。奥利司他、利拉鲁肽、二甲双胍、限制热量平衡饮食为临床干预糖尿病合并肥胖的重要措施，但四者之间的优劣情况如何仍有待研究论证。本研究对比上述不同干预措施的减重效果及对血脂指标的影响，结果发现，应用正常热量饮食联合口服奥利司他患者治疗3个月后体质量、BMI、腰围、内脏脂肪含量及LDL-C、T C、T G 水平降低幅度、HDL-C水平增高幅度最大，减重效果最佳。结合闵洁等 12 研究，分析原因为，奥利司他胶囊作为一种新型减重药物，主要是通过与胃肠道胰脂酶产生不可逆结合，使其失去活性，饮食中约30%的TG不被分解和吸收，可随粪便排出体外，减轻体质量。TG可使分解产物甘油、游离脂肪酸、甘油单脂的产生减少，因甘油、脂肪酸对胆固醇吸收具有促进作用，故胆固醇吸收减少，可促进能量负平衡而达到减重效果，改善高血脂 13。曹媛等 14研究也提出，奥利司他可降低肥胖2 型糖尿病患者 TG、T C、L D L-C 水平，升高 HDL-C水平，降低BMI,改善血脂水平，支持本研究结果。2型糖尿病不仅血糖维持在高水平，且机体存在胰岛素抵抗及胰岛细胞功能障碍，有效改善上述指标也为临床治疗重点 15。HOMA-IR指稳态模型下的胰岛素抵抗指数，与肥胖程度具有直接相关性；HO-MA-指稳态模型下胰岛细胞功能指数 16 。本研究对比不同干预措施对血糖指标及胰岛素敏感性指标水平的影响，结果显示，接受正常热量饮食联合口服二甲双胍、正常热量饮食联合利拉鲁肽治疗患者治疗3个月后HbA1c、FPG、2 h PG、H O M A-IR、H O M A-水平降低更显著，对血糖及胰岛素敏感性改善效果更好。结合邵珠林等 17 研究报道，二甲双胍为2 型糖尿病首选治疗药物，主要通过降低肝脏葡萄糖输出量、抑制肝糖原异生及提高外周组织对胰岛素敏感性，抑制肠壁细胞摄取葡萄糖，进而降低血糖；同时，利拉鲁肽为GLP-1类似物，GLP-1可增加胰岛素细胞数量，对胰岛细胞上N型钙通道开放具有抑制作用，刺激胰岛细胞分泌胰岛素，并作用于胰岛细胞上钾通道，进而抑制胰高血糖素分泌，以达到良好降血糖作用 18-19 ,二者对血糖、胰岛素改善效果更佳。此外，本研究数据显示，应用正常热量饮食联合口服奥利司他患者治疗3个月后血清SFRP5、A PN水平降低幅度、LP水平增高幅度最显著，可更有效调节血清SFRP5、A PN、L P表达。LP是肥胖基因编码的具有激素样作用的蛋白多肽，与葡萄糖、脂肪等代谢有关 2 0 。SFRP5是由白色脂肪组织分泌的抗炎因子，在肥胖患者中可见SFRP5表达降低 2 1。APN基因位于人类染色体3q27，是2 型糖尿病易感区域，已有相关研究表明，APN水平与胰岛素作用的糖代谢呈正相关 2 2 ,且3者均与脂肪状态有关。这可能是由于奥利司他可与胃、胰脂肪酶的丝氨酸残基结合使其失活，无上接第46 4页）482MilMedJntLog37,No.6,June28,2023联勤军事医学2 0 2 3年6 月2 8 日第37 卷第6 期法分解食物中的脂肪，进而抑制脂肪的利用、吸收，同时增加胰岛素介导的外周组织对葡萄糖的利用，加速脂肪分解及糖代谢，减轻LP抵抗状态，但具体作用机制还需进一步深人探究。综上可知，奥利司他应用于2 型糖尿病肥胖患者减重效果显著，可显著降低血脂水平，有效调控SFRP5、A PN、L P表达水平，二甲双胍、利拉鲁肽应用于2 型糖尿病肥胖患者，具有良好降糖作用，对改善其血糖代谢异常具有积极意义。临床可根据2 型糖尿病肥胖患者自身情况选择合适的减重、降糖、降脂模式。但不同降糖减重药物联合能否进一步改善降糖减重效果以及何种联合用药方案效果及安全性更高尚缺乏进一步的研究和报道。参考文献1Malone JI,Hansen BC.Does obesity cause type 2 diabetes mellitus(T2DM)?Or is it the opposite?J.Pediatr 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