头孢菌素类抗生素专家讲座.pptx

一、青霉素类一、青霉素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类三、非经典三、非经典-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂抑制剂1 1头孢菌素类抗生素第1页头孢菌素头孢菌素C C：天然头孢菌素天然头孢菌素l Cephalosporin C Cephalosporin C头孢菌属（头孢菌属（Cephalosporium）真菌）真菌 产生天产生天然然CephalosporinsCephalosporium与青霉素近缘与青霉素近缘2 2头孢菌素类抗生素第2页结构特点结构特点l母核母核四元四元-内酰胺环内酰胺环 并合并合 六元氢化噻嗪环六元氢化噻嗪环l7-NH7-NH2 2侧链侧链a a-氨基己二酸单酰胺氨基己二酸单酰胺 3 3头孢菌素类抗生素第3页稳定性稳定性lCephalosporinsCephalosporins比比PenicillinsPenicillins更稳定更稳定 “四元环骈六元环四元环骈六元环”环张力环张力较小较小 C C2 2，C C3 3双键双键可与可与N-1N-1未共用电子对未共用电子对共轭共轭 4 4头孢菌素类抗生素第4页结构改造位置结构改造位置决决定定抗抗菌菌谱谱影响抗生素效力和药品动力学性质影响抗生素效力和药品动力学性质影响抗菌效力影响抗菌效力影响对影响对-内酰胺酶稳定性内酰胺酶稳定性5 5头孢菌素类抗生素第5页与青霉素相比与青霉素相比l可修饰部位可修饰部位 较多较多 l上市药品上市药品 较多较多6 6头孢菌素类抗生素第6页 7 7头孢菌素类抗生素第7页头孢氨苄头孢氨苄lCefalexinCefalexinl先锋霉素先锋霉素，头孢力新，头孢力新头孢菌素C苯甘氨酸8 8头孢菌素类抗生素第8页结构和化学名结构和化学名l（6 6R R，7 7R R）-3-3-甲基甲基-7-7-（R R）-2-2-氨基氨基-2-2-苯苯乙酰氨基乙酰氨基-8-8-氧代氧代-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂氮杂双环双环4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲酸一水合物甲酸一水合物先锋霉素9 9头孢菌素类抗生素第9页发觉发觉-苯甘氨酸侧链苯甘氨酸侧链lPenicillins Penicillins 结构改造经验结构改造经验 l将将AmpicillinAmpicillin、AmoxicillinAmoxicillin侧链与侧链与7-ACA7-ACA相接相接l口服半合成口服半合成CephalosporinsCephalosporins头孢甘氨头孢甘氨 1010头孢菌素类抗生素第10页发觉发觉-头孢甘氨头孢甘氨l能够抑制绝大多数能够抑制绝大多数G G+和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌杆菌 l使用较高浓度使用较高浓度 l在临床上不再使用在临床上不再使用易快速代谢转化成活性很差去乙酰氧基代谢产物易快速代谢转化成活性很差去乙酰氧基代谢产物 1111头孢菌素类抗生素第11页发觉发觉-头孢氨苄头孢氨苄(Cefalexin)(Cefalexin)l将将C-3C-3位乙酰氧基甲基换成甲基从而得到位乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin Cefalexin l比头孢甘氨更稳定，且口服吸收很好比头孢甘氨更稳定，且口服吸收很好 CefalexinCefalexin无无C-3C-3乙酰氧基乙酰氧基1212头孢菌素类抗生素第12页C-3C-3位取代基主要性位取代基主要性lC-3C-3位改造得到一系列含位改造得到一系列含7-7-位苯甘氨酰基位苯甘氨酰基半合成衍生物半合成衍生物 l使口服吸收更加好使口服吸收更加好l对一些对一些G G-活性更强活性更强1313头孢菌素类抗生素第13页头孢氨苄头孢氨苄(Cefalexin)(Cefalexin)作用作用l对对G G+效果很好效果很好l对对G G-效果效果 差差 l用于用于敏感菌敏感菌所致感染治疗所致感染治疗呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位等部位 1414头孢菌素类抗生素第14页合成合成-头孢氨苄头孢氨苄(Cefalexin)(Cefalexin)l7-7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三氯乙酯，与对三氯乙酯，与对应侧链缩合得应侧链缩合得CefalexinCefalexin苯甘氨酸1515头孢菌素类抗生素第15页生产生产-7-ADCA-7-ADCA扩环扩环以Penicillin G为原料1616头孢菌素类抗生素第16页过敏反应过敏反应l比比PenicillinsPenicillins过敏反应发生率低过敏反应发生率低l彼此不引发交叉过敏反应彼此不引发交叉过敏反应 CephalosporinsCephalosporins过敏反应中没有共同抗原簇过敏反应中没有共同抗原簇-内酰胺环开裂后不能形成稳定头孢噻嗪基内酰胺环开裂后不能形成稳定头孢噻嗪基生成以侧链（生成以侧链（R R）为主各异）为主各异抗原簇抗原簇1717头孢菌素类抗生素第17页头孢菌素换代头孢菌素换代l按按 创造年代先后和抗菌性能不一样创造年代先后和抗菌性能不一样 l在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代四代 1818头孢菌素类抗生素第18页第一代第一代 头孢菌素头孢菌素(Cephalosporins)(Cephalosporins)l六十年代初开始上市六十年代初开始上市 l敏感菌敏感菌主要有主要有-溶血性链球菌和其它链球菌溶血性链球菌和其它链球菌（包含肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血（包含肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等菌、沙门菌、贺志菌等 属于第一代头孢菌素注射用具种有：头孢噻吩、头孢噻唑、头孢唑林等；口服用具种有：头孢来星、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢曲嗪、头孢沙定等。1919头孢菌素类抗生素第19页第二代第二代l抗酶性能抗酶性能强强 用于对第一代产生耐药性一些用于对第一代产生耐药性一些G G-l抗菌谱抗菌谱广广 较第一代较第一代CephalosporinsCephalosporins有所扩大有所扩大对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属都有效杆菌属都有效 第二代头孢菌素，如头孢羟唑、头孢呋新、头孢西丁、头孢甲氧噻吩等。2020头孢菌素类抗生素第20页第三代第三代l对对G G+抗菌效能普遍低于第一代（个别品种抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近）相近）l对对G G-作用作用较第二代较第二代CephalosporinsCephalosporins强强抗菌谱扩大抗菌谱扩大l对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强耐酶性能强 第三代头孢菌素，如头孢噻肟、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢噻甲羧肟等。2121头孢菌素类抗生素第21页第四代第四代l3 3位有带正电荷位有带正电荷季铵基季铵基正电荷增加药品对细胞膜穿透力正电荷增加药品对细胞膜穿透力 l含有较强抗菌活性含有较强抗菌活性 头孢匹罗头孢匹罗2222头孢菌素类抗生素第22页分代不科学分代不科学l医生们习惯叫法医生们习惯叫法 l开发商们商业行为开发商们商业行为 l本书不使用这种分类本书不使用这种分类2323头孢菌素类抗生素第23页头孢示例头孢示例头孢噻肟钠头孢噻肟钠头孢磺啶头孢磺啶拉氧头孢拉氧头孢头孢替坦头孢替坦2424头孢菌素类抗生素第24页头孢噻肟钠头孢噻肟钠lCefotaxime SodiumCefotaxime Sodium2525头孢菌素类抗生素第25页结构和化学名结构和化学名l（6R6R，7R7R）-3-3-（乙酰氧基）甲基（乙酰氧基）甲基-7-7-（2-2-氨基氨基-4-4-噻唑基）噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-8-氧代氧代-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂双环4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲酸钠盐甲酸钠盐2626头孢菌素类抗生素第26页结构特点结构特点l第三代第三代CephalosporinCephalosporinl7 7位侧链上，位侧链上，位是顺式甲氧肟基位是顺式甲氧肟基l连有一个连有一个2-2-氨基噻唑基团氨基噻唑基团2727头孢菌素类抗生素第27页耐酶和广谱解释耐酶和广谱解释l甲氧肟基甲氧肟基对对-内酰胺酶有高度稳定作用内酰胺酶有高度稳定作用l2-2-氨基噻唑基团氨基噻唑基团能够增加药品与细菌青霉素结合蛋白亲和力能够增加药品与细菌青霉素结合蛋白亲和力2828头孢菌素类抗生素第28页立体异构和活性立体异构和活性l甲氧肟基通常是顺式构型（甲氧肟基通常是顺式构型（CisCis）lCisCis：Trans=40100Trans=40100倍倍2929头孢菌素类抗生素第29页稳稳 定定 性性l光照，顺式向反式异构体转化光照，顺式向反式异构体转化钠盐水溶液在紫外光照射下钠盐水溶液在紫外光照射下4545分钟，有分钟，有50%50%转化为反式异构体转化为反式异构体 4 4小时后，可到达小时后，可到达95%95%损失损失 l 需避光保留需避光保留l在临用前加注射水溶解后马上使用在临用前加注射水溶解后马上使用 3030头孢菌素类抗生素第30页抗抗 菌菌 谱谱lCefotaximeCefotaxime对对G G-活性高于第一代、第二代活性高于第一代、第二代CephalosporinsCephalosporins，尤其对肠杆菌作用强，尤其对肠杆菌作用强 （包含大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、（包含大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等）流感杆菌等）l对大多数厌氧菌有强效抑制作用对大多数厌氧菌有强效抑制作用l用于治疗用于治疗敏感敏感细菌引发败血症、化脓性脑膜炎、呼吸细菌引发败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位感染道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位感染 l可用于免疫功效低下、抗体细胞降低等防御功效低下可用于免疫功效低下、抗体细胞降低等防御功效低下感染性疾病治疗感染性疾病治疗 3131头孢菌素类抗生素第31页头孢制备头孢制备l7-ACA7-ACA以以Cephalosporin CCephalosporin C经化学方法或酶法裂解得到经化学方法或酶法裂解得到再与对应侧链缩合而制得再与对应侧链缩合而制得 l7-ADCA7-ADCAC-3C-3位甲基位甲基类类CephalosporinCephalosporin用用Penicillin G Penicillin G 经扩经扩环制备环制备CefalexinCefalexin制备制备3232头孢菌素类抗生素第32页头孢氨苄3333头孢菌素类抗生素第33页3434头孢菌素类抗生素第34页一、青霉素类一、青霉素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类三、非经典三、非经典-内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及-内酰胺酶内酰胺酶抑制剂抑制剂3535头孢菌素类抗生素第35页非经典非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素l碳青霉烯碳青霉烯 l青霉烯青霉烯 l氧青霉烷氧青霉烷l和单环和单环-内酰胺抗生素内酰胺抗生素3636头孢菌素类抗生素第36页-内酰胺酶内酰胺酶l细菌产生保护性酶细菌产生保护性酶使一些使一些-内酰胺抗生素在未抵达细菌作用内酰胺抗生素在未抵达细菌作用部位之前将其水解失活部位之前将其水解失活 l产生耐药性主要原因产生耐药性主要原因 3737头孢菌素类抗生素第37页耐药金葡菌耐药金葡菌3838头孢菌素类抗生素第38页医生噩梦医生噩梦3939头孢菌素类抗生素第39页 近期一个可抗绝大多数抗生素耐药性超级细菌近期一个可抗绝大多数抗生素耐药性超级细菌NDM-NDM-1 1在英美印度等国家小规模暴发，这种细菌其实是一个在英美印度等国家小规模暴发，这种细菌其实是一个特殊酶，它能够进入大多数细菌特殊酶，它能够进入大多数细菌DNADNA线粒体中存活，从线粒体中存活，从而使细菌产生广泛耐药性，因这种细菌最初是在前往印而使细菌产生广泛耐药性，因这种细菌最初是在前往印度进行医疗旅行整容者和外科手术者身上发觉，又被西度进行医疗旅行整容者和外科手术者身上发觉，又被西方媒体称为方媒体称为“新德里新德里”细菌。其实耐药型细菌并非新事细菌。其实耐药型细菌并非新事物，它们一直存在而且伴随人类滥用抗生素而进化出强物，它们一直存在而且伴随人类滥用抗生素而进化出强大耐药性，在这场特殊博弈中，人类是超级细菌幕后推大耐药性，在这场特殊博弈中，人类是超级细菌幕后推手。手。4040头孢菌素类抗生素第40页超级细菌是一切耐药菌统称超级细菌是一切耐药菌统称超级细菌其实并不是一个细菌名称，而是一类细菌名称，这一类细菌共性是对几乎全部抗生素都有强劲耐药性。伴随时间推移，超级细菌名单越来越长，包含产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌等。金黄色葡萄球菌是著名超级细菌金黄色葡萄球菌是著名超级细菌超级细菌中最著名是一个耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（简称MRSA），MRSA现在极其常见，可引发皮肤、肺部、血液和关节感染，当年弗莱明偶然发觉青霉素时，用来对付正是这种细菌。但伴随抗生素普及，一些金黄色葡萄球菌开始出现抵抗力，产生青霉素酶破坏青霉素药力。MRSA耐药性发展非常快速，在1959年西方科学家用一个半合成青霉素（即甲氯西林）杀死耐药金黄色葡萄球菌之后仅隔两年在英国就出现了耐甲氯西林金黄色葡萄球菌，而到了上世纪80年代后期，MRSA已经成为全球发生率最高医院内感染病原菌之一（也被列为世界三大最难处理感染性疾病首位），在全球范围内当前被证实对MRSA还有效只有万古霉素。4141头孢菌素类抗生素第41页最新出现超级细菌叫最新出现超级细菌叫NDM-1NDM-1英国卡迪夫大学、英国健康保护署和印度马德拉斯大学医学研究机构在一些曾去印度接收过外科手术病人身上发觉一个特殊细菌。发表在医学专业杂志针刺上文章指出，这种细菌名为新德里金属内酰胺酶-1(New Delhi metallo-lactamase 1，简称NDM-1)，这种细菌含有一个罕见酶，它能存在于大肠杆菌DNA中从而使其产生广泛抗药性，人被感染后极难治愈甚至死亡。NDM-1复制能力很强，传输速度快且轻易出现基因突变，在现在滥用抗生素情况下，是非常危险一个超级细菌。抗生素成为超级细菌推手抗生素成为超级细菌推手 超级细菌NDM-1几乎能够跨越不一样细菌种类，也就是说它能够广泛存在于各种细菌NDA线粒体中。在各种细菌中NDM-1超级病菌是以DNA结构出现，所以被称为质体，也就是它使各种病菌拥有传输和变异惊人潜能。4242头孢菌素类抗生素第42页“超级细菌超级细菌”可广泛传输可广泛传输超级细菌NDM-1几乎能够跨越不一样细菌种类，也就是说它能够广泛存在于各种细菌NDA线粒体中。在各种细菌中NDM-1超级病菌是以DNA结构出现，所以被称为质体。它能够在细菌中自由复制和移动，从而使这种病菌拥有传输和变异惊人潜能，对除替加环素和多黏菌素之外全部抗生素都有抗药性。研究人员正在确定这些患者感染NDM-1病菌普遍性。研究者发觉，年英国就已经出现了NDM-1感染病例增加，其中包含一些致死病例。参加这项研究英国健康保护署教授大卫.利弗莫尔表示，大部分NDM-1感染都与曾前往印度等南亚国家旅行或接收当地治疗人相关。在英国研究37个病人中，最少有17人曾在过去1年中前往过印度或巴基斯坦，他们中最少有14人曾在这两个国家接收过治疗，包含肾脏移植手术、骨髓移植手术、透析、生产、烧伤治疗或整容手术等。不过，英国也有10例感染出现在完全没有接收过任何海外治疗病人身上。当前研究发觉，携带NDM-1大肠杆菌感染，会造成许多病人出现尿路感染和血液中毒。4343头孢菌素类抗生素第43页抗生素滥用塑造了超级细菌抗生素滥用塑造了超级细菌青霉素发觉和提纯是人类历史上最伟大发觉之一。自1941年青霉素应用于临床后，人们相继发觉了上万种抗生素，有200余种抗生素应用于临床。抗生素广泛应用已挽救了无数生命，时至今日抗生素依然是医生治疗感染过程中不可缺乏药品。然而伴随抗生素使用，引发人类疾病许多细菌已经对它对手产生了耐药性。抗生素使用较为集中医院是培养超级细菌MRSA温床。细菌无声地在患者、医护人员、患者间播散，并可存在于人体达数月之久。美国联邦疾病控制与预防中心曾报道，1975年182所医院MRSA占金黄色葡萄球菌感染总数2.4%，1991年上升至24.8%，其中尤以500张床以上教学医院和中心医院为多，因为这些医院里MRSA感染机会较多，耐药菌株既可由感染病人带入医院，也可因滥用抗生素在医院内产生。而超级细菌NDM-1就是从印度整形和外科医院患者中传输开来。4444头孢菌素类抗生素第44页中国：每年中国：每年8 8万人因滥用抗生素死亡万人因滥用抗生素死亡8月初举行一次国际会议上，卫生部全国细菌耐药监测网责任人指出，当前我国抗菌药品耐药率居高不下，院内感染前5位致病菌耐药情况不停恶化，“超级耐药菌”临床分离率日益攀升。这表明，现有药品对付超级耐药病菌越来越难。其中，抗生素耐药问题尤为突出。据-年度卫生部全国细菌耐药监测结果显示，全国医院抗菌药品年使用率高达74。而世界上没有哪个国家如此大规模地使用抗生素，在美英等发达国家，医院抗生素使用率仅为2225。中国妇产科长久以来都是抗生素滥用重灾区，上海市长宁区中心医院妇产科多年统计显示当前青霉素耐药性几乎到达100%。而中国住院患者中，抗生素使用率则高达70%，其中外科患者几乎人人都用抗生素，百分比高达97%。另据1995-年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数49%，其中细菌感染性占全部疾病18%-21%，也就是说80%以上属于滥用抗生素，每年有8万人所以死亡。中国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋数量多达30万，占总体聋哑儿童30%至40%，而一些发达国家只有0.9%。在住院感染病患者中，耐药菌感染病死率为11.7%，普通感染病死率只有5.4%。这些数字使中国成为世界上滥用抗生素问题最严重国家之一。4545头孢菌素类抗生素第45页中国式滥用抗生素背后中国式滥用抗生素背后800800亿利益链亿利益链药品不合理使用、对耐药后果认识不足，是耐药率居高不下主要原因，中国即使已于年和年分别颁布了抗生素临床应用指导标准及关于深入加强抗菌药临床应用管理通知，但医疗机构对于上述指南及法规执行仍不到位。相关统计数字显示，近几年用药前10位二分之一是抗生素。其中一个主要原因，就是医院过分追求经济利益抗生素销售在药店收入中是大头，最少占据30%江山。据统计，每年因抗生素滥用造成医疗费用增加800亿元，仅超前使用第三代头孢菌素，全中国一年就多花费7亿多元人民币。在中国，最常见现象是患者点菜样要求医生开抗生素。大多医生会按照规章办事，为患者选择适当抗生素，但也有部分医生本着“能开多开”心态，满足患者所需或多开药赚取回扣。但在美国，买抗生素难度可比买枪大抗生素属于较严格管控处方类药品，医生只能依据患者详细病情和细菌感染类型，开出对应抗生素处方。一旦违规开方，就会收到警告甚至吊销执照。而且没有专业医生许可签字，任何医院药房或药店，均不允许向市民出售抗生素。4646头孢菌素类抗生素第46页超级细菌仍将陆续出现超级细菌仍将陆续出现 欧洲教授忧中国重回前抗生素时欧洲教授忧中国重回前抗生素时代代如今中国存在几乎对全部抗生素都有抵抗能力“超级细菌”名单越来越长，它们已成为医院内感染主要病原菌。如绿脓杆菌能够改变细胞膜通透性，阻止青霉素类药品进入；结核杆菌经过改变体内蛋白质结构阻止抗生素与其结合；更有甚者，有革兰氏阴性菌能够主动出击，用水解酶水解掉青霉素和头孢菌素类药品。这种耐药性既能横向被其它细菌所取得，也能纵向遗传给后代。临床上出现很多这么现象：因为耐药菌引发感染，抗生素无法控制，最终造成病人死亡。而关于当前NDM-1超级病菌，实际上早在年香港便发觉首宗个案，一名66岁印度裔男子尿液样本含有NDM-1大肠杆菌，但病人已痊愈。当前这种细菌传输路径还没有最终确定，但病菌主要源头印度和巴基斯坦均邻近中国，依据当前传输速度和国际旅行频繁，不排除NDM-1进入中国可能性。另首先按照中国当前滥用抗生素发展态势，新超级细菌还会陆续出现在10-20年内，全部抗生素对它们都将失去效力。瑞典传染病控制研究所安德里亚斯赫迪尼（Andreas Heddini）警告说，假如滥用抗生素势头不能得到有效遏制，人类很可能重返前抗生素时代。4747头孢菌素类抗生素第47页-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂l针对细菌对针对细菌对-内酰胺抗生素产生耐药机内酰胺抗生素产生耐药机制一类药品制一类药品 l对对-内酰胺酶有很强抑制作用内酰胺酶有很强抑制作用 l也具也具 抗菌活性抗菌活性 4848头孢菌素类抗生素第48页克拉维酸钾克拉维酸钾lClavulanate Potassiuml棒酸棒酸4949头孢菌素类抗生素第49页结构和化学名结构和化学名l（Z Z）-（2S2S，5R5R）-3-3-（2-2-羟亚乙基）羟亚乙基）-7-7-氧代氧代-4-4-氧杂氧杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-羧酸钾羧酸钾5050头孢菌素类抗生素第50页发发 现现l从链霉菌发酵得到从链霉菌发酵得到l非经典非经典-内酰胺抗生素内酰胺抗生素l第一个用于临床第一个用于临床-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 5151头孢菌素类抗生素第51页结构结构特点特点l由由-内酰胺和氢化异噁唑骈合内酰胺和氢化异噁唑骈合 l在在氢氢化化异异噁噁唑唑氧氧原原子子旁旁边边有有一一个个sp2sp2杂杂化化碳碳原原子，形成子，形成乙烯基醚乙烯基醚结构结构lC-6 C-6 无酰胺侧链存在无酰胺侧链存在 5252头孢菌素类抗生素第52页酶抑制剂作用机制酶抑制剂作用机制lClavulanic AcidClavulanic Acid环张力比环张力比PenicillinsPenicillins要大得多要大得多 易接收易接收-内酰胺酶结构中亲核基团进攻内酰胺酶结构中亲核基团进攻5353头孢菌素类抗生素第53页舒巴坦钠舒巴坦钠 l不可逆竞争性不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 l青霉烷砜酸青霉烷砜酸 l治疗对治疗对AmpicillinAmpicillin耐药金葡菌、脆弱拟杆菌、耐药金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引发感染肺炎杆菌、普通变形杆菌引发感染 5454头孢菌素类抗生素第54页作作 用用l不可逆竞争性不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 和和-内酰胺酶不可逆反应使酶失活内酰胺酶不可逆反应使酶失活 l-内酰胺酶上亲核基团先使内酰胺酶上亲核基团先使-内酰胺开内酰胺开环环最终形成无活性化合物最终形成无活性化合物 5555头孢菌素类抗生素第55页作作 用用l对对G G+和和G G-都有作用都有作用 l与与AmpicillinAmpicillin适用，显著提升抗菌作用适用，显著提升抗菌作用 l治疗对治疗对AmpicillinAmpicillin耐药金葡菌、脆弱拟杆菌、耐药金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引发感染肺炎杆菌、普通变形杆菌引发感染5656头孢菌素类抗生素第56页制制 剂剂lSulbactamSulbactam口服吸收极少口服吸收极少l通常将其与通常将其与AmpicillinAmpicillin以以1 1：2 2形式混合，形成形式混合，形成易溶于水粉末供注射使用易溶于水粉末供注射使用 l混合物不太稳定，极易破坏失效混合物不太稳定，极易破坏失效 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦注射剂舒巴坦注射剂(优力新、舒他西林、舒安新优力新、舒他西林、舒安新)(进口进口)限二级以上医院使用，并需个人部分负担限二级以上医院使用，并需个人部分负担 5757头孢菌素类抗生素第57页互联体前药互联体前药-舒它西林舒它西林l双酯结构前体药品双酯结构前体药品AmpicillinAmpicillin与与Sulbactam 1Sulbactam 1：1 1以次甲基相连形成以次甲基相连形成口服后口服后 快速吸收快速吸收非特定酯酶作用非特定酯酶作用 水解水解较高血清浓度较高血清浓度AmpicillinAmpicillin和和SulbactamSulbactam5858头孢菌素类抗生素第58页其它其它-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂沙纳霉素沙纳霉素他唑巴坦他唑巴坦5959头孢菌素类抗生素第59页6060头孢菌素类抗生素第60页氨曲南氨曲南lAztreonam6161头孢菌素类抗生素第61页结构和化学名结构和化学名l2S-2a2S-2a，3b3b（Z Z）-2-1-2-1-（2-2-氨基氨基-4-4-噻噻唑基）唑基）-2-2-（2-2-甲基甲基-4-4-氧代氧代-1-1-磺酸基磺酸基-3-3-氮氮杂环丁烷杂环丁烷基）氨基基）氨基-2-2-氧代亚乙基氧代亚乙基 氨基氨基 氧代氧代-2-2-甲基丙酸甲基丙酸6262头孢菌素类抗生素第62页发觉发觉-诺卡霉素诺卡霉素l19761976年，发觉诺卡霉素（年，发觉诺卡霉素（NocardicinsNocardicins）对酸、碱都比较稳定对酸、碱都比较稳定 l改改变变了了人人们们认认为为-内内酰酰胺胺环环不不与与另另一一个个环环骈骈合就没有抗菌活性观点合就没有抗菌活性观点 6363头孢菌素类抗生素第63页发觉发觉-氨曲南氨曲南lNocardicinsNocardicins抗菌作用比较差抗菌作用比较差至今未用于临床至今未用于临床l利利用用3-3-氨氨基基诺诺卡卡霉霉素素（3-ANA3-ANA）进进行行结结构构修修饰饰，制备各种衍生物制备各种衍生物 l在在此此基基础础上上得得到到第第一一个个全全合合成成单单环环-内内酰酰胺胺抗生素抗生素l用于临床用于临床 6464头孢菌素类抗生素第64页结构特点结构特点l在在N N原子上连有强吸电子磺酸基团原子上连有强吸电子磺酸基团有利于有利于-内酰胺环打开内酰胺环打开 lC-2C-2位位a-a-甲甲基基能能够够增增加加AztreonamAztreonam对对-内内酰酰胺胺酶稳定性酶稳定性 l在在C-3C-3上加入一个非天然氨噻唑基上加入一个非天然氨噻唑基 6565头孢菌素类抗生素第65页抗菌谱抗菌谱l对需氧对需氧G G-有很强活性有很强活性包含绿脓杆菌包含绿脓杆菌l对需氧对需氧G G+和厌氧菌作用较小和厌氧菌作用较小l对各种对各种-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定l能透过血脑屏障副反应少能透过血脑屏障副反应少 6666头孢菌素类抗生素第66页临临 床床l用于呼吸道感染用于呼吸道感染l尿路感染尿路感染l软组织感染软组织感染l败血症等败血症等 6767头孢菌素类抗生素第67页Aztreonams Aztreonams 特点特点l耐受性好耐受性好l副作用发生机会少副作用发生机会少 l未发生过敏性反应未发生过敏性反应与与PenicillinsPenicillins和和CephalosporinsCephalosporins不不发发生生交交叉叉性性过过敏反应敏反应l为为寻寻找找真真正正无无过过敏敏性性反反应应、高高效效、广广谱谱-内内酰胺抗生素一个酰胺抗生素一个新方向新方向6868头孢菌素类抗生素第68页6969头孢菌素类抗生素第69页小小 结结l重点药品重点药品青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾l半合成青霉素和半合成头孢菌素半合成青霉素和半合成头孢菌素6APA6APA、7ACA7ACA、合成、分类特点、合成、分类特点l -内酰胺抗生素结构特征和构效关系内酰胺抗生素结构特征和构效关系l -内酰胺抗生素作用机制和酶抑制剂内酰胺抗生素作用机制和酶抑制剂7070头孢菌素类抗生素第70页l 谢谢 谢！谢！7171头孢菌素类抗生素第71页