妊娠期合理用药专家讲座.pptx

2024/10/27周日1了解：了解：妊娠期药代动力学特点；妊娠期药代动力学特点；妊娠期常用药物妊娠期常用药物。熟悉与掌握：熟悉与掌握：药物对胎儿危害的分类标准；药物对胎儿危害的分类标准；药物经胎盘对胎儿及新生儿的药理作用；药物经胎盘对胎儿及新生儿的药理作用；分娩期及哺乳期临床合理用药原则分娩期及哺乳期临床合理用药原则。第八章第八章妊娠期合理用药妊娠期合理用药妊娠期合理用药第1页2妊娠期用药问题受到重视原因化学合成药品不停增加，有药品在妊娠期使用已发觉有致畸形作用。妊娠期用药情况普遍存在，知情/不知情/主动/被动。烟、酒、药瘾、放射等原因对子代健康影响认识逐步深化。妊娠期中药应用也存在隐患。2024/10/27周日妊娠期合理用药第2页3经典事例（）Thalidomide反反应应停停：镇静、催化剂。50年代末在西德、英国等地开始使用，孕妇为用药对象之一。澳大利亚首先有一组报导，肢体缩短合并或完全缺失。德国：1959年汇报1例1960年汇报30例1961年汇报154例2024/10/27周日妊娠期合理用药第3页4经典事例（）DiethylstilbestrolDES己己烯烯雌酚、乙底酚雌酚、乙底酚50年代初在早期妊娠时曾以大量DES治疗流产，量达1-300mg/日。1953年已经有研究证实其无效性。60年代发觉曾在早期妊娠时用DES孕妇与其子代女性在以后发生阴道腺病及阴道透明细胞癌（6-27）。1971年FDA禁止使用。2024/10/27周日妊娠期合理用药第4页5药品对妊娠影响受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后2024/10/27周日“全”或“无”影响，即自然流产或无影响。是大多数器官分化，发育，形成阶段，最易受药品影响，发生严重畸形。仍有一些结构和器官未完全形成，会造成一些畸形（腭和生殖器）。主要表现为功效异常或出生后生存适应不良。药品妊娠期合理用药第5页6第一节妊娠期药代动力学特点 吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄2024/10/27周日妊娠期合理用药第6页7妊娠期药品吸收药品口服时，生物利用度与其吸收相关。妊娠期胃酸分泌降低，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，肠蠕动减弱，口服药品吸收延缓，峰值后推、偏低。早孕时呕吐频繁孕妇，口服药品效果更受影响。2024/10/27周日妊娠期合理用药第7页8 妊娠期孕妇血容量约增加3550，血浆增加多于红细胞，血液稀释，心排出量增加，体液总量平均增加8000ml，故妊娠期药品分布容积显著增加。妊娠期药品分布2024/10/27周日妊娠期合理用药第8页9药品与蛋白结合妊娠期白蛋白降低，使药品分布容积增大。很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据，游离型药品百分比增加，使孕妇药效增高。体外试验非结合型增加惯用药品有：地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥，利多卡因等。2024/10/27周日妊娠期合理用药第9页10妊娠期药品代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大改变。妊娠期高雌激素水平影响，使胆汁郁积，药品从肝去除速度减慢；妊娠期苯妥英钠等药品羟化过程加紧，可能与妊娠期间胎盘分泌孕酮影响相关。2024/10/27周日妊娠期合理用药第10页11妊娠期药品排泄孕妇心搏出量和肾血流量增加，肾小球滤过率增加约50，主要从尿中排出药品，从肾排出过程加紧。晚期和妊高症患者肾血流量降低，肾功效受影响，使由肾排出药品作用延缓，药品排泄减慢降低，反使药品轻易在体内蓄积，应加以重视。2024/10/27周日妊娠期合理用药第11页12 在妊娠整个在妊娠整个在妊娠整个在妊娠整个过过过过程中，母体程中，母体程中，母体程中，母体-胎胎胎胎盘盘盘盘-胎儿形成一胎儿形成一胎儿形成一胎儿形成一个生物学和个生物学和个生物学和个生物学和药药药药代代代代动动动动力学力学力学力学单单单单位，三者中胎位，三者中胎位，三者中胎位，三者中胎盘这盘这盘这盘这一胎儿特殊器官起着主要一胎儿特殊器官起着主要一胎儿特殊器官起着主要一胎儿特殊器官起着主要传传传传送作用。送作用。送作用。送作用。第二节药品在胎盘转运2024/10/27周日妊娠期合理用药第12页132024/10/27周日妊娠期合理用药第13页14药品在胎盘转运部位胎盘有代谢和内分泌功效，含有生物膜特征，相当多药品可经过胎盘屏障进入胎儿体内。药品在胎盘转运部位是血管合体膜血管合体膜(vasculo-syncyticalmembrane，VSM)，膜厚度与药品转运呈负相关，与绒毛膜表面积呈正相关。妊娠晚期VSM厚度仅为妊娠早期10左右。2024/10/27周日妊娠期合理用药第14页15胎盘转运药品方式简单扩散作用葡萄糖。主动转运需消耗能量，氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血。胞饮作用蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。2024/10/27周日妊娠期合理用药第15页16药品经过胎盘影响原因 药品脂溶性脂溶性高药品易经胎盘扩散进入胎儿血循环。药品分子大小分子量小药品易经过胎盘。药品离解程度离子化程度低经胎盘渗透较快。与蛋白结协力药品与蛋白结协力与经过胎盘药量成反比。胎盘血流量胎盘血流量对药品经胎盘转运有显著影响。2024/10/27周日妊娠期合理用药第16页17第三节胎儿药代动力学特点vv药品在胎儿体内吸收药品在胎儿体内吸收vv胎儿药品分布胎儿药品分布vv胎儿药品代谢胎儿药品代谢vv胎儿药品排泄胎儿药品排泄2024/10/27周日妊娠期合理用药第17页18药品在胎儿体内吸收胎盘转运是是药药品品主主要要吸吸收收方方式式，药品由脐肝胎儿全身，经过肝脏时亦存在首过效应。羊膜转运药品于羊水中吸收。因为羊水中蛋白含量仅为母体1/101/20，游离型药品百分比增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药品羊水肠道循环。2024/10/27周日妊娠期合理用药第18页19胎儿药品分布 血循环量对胎儿体内药品分布影响大肝、脑等器官血流量大，药品浓度较高。约有60%80%脐静脉血经肝脏，故肝脏药品浓度高，形成胎儿肝脏首关效应；胎儿血脑屏障发育不完全，药品易进入中枢神经系统。2024/10/27周日妊娠期合理用药第19页一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入右心房，药品经肝脏代谢降低，活性药品直接抵达心脏和中枢神经系统浓度提升，这在对母体直接快速静脉注射药品时值得注意。正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药品解离度，进而影响其胎盘转运。2024/10/27周日20妊娠期合理用药第20页药品与胎儿血浆蛋白结合因为胎儿血浆蛋白含量低于母体，故胎儿药品血浆蛋白结合率低于母体，胎儿体内游离型药品百分比较高，易于进入组织。2024/10/27周日21妊娠期合理用药第21页22胎儿药品代谢许多药品代谢在肝肝脏脏进行，而胎胎盘盘和肾肾上腺上腺也负担一些药品代谢任务。肝脏代谢自妊娠三个月起，富含微粒体酶滑面内质网开始出现在胎儿体内，胎儿肝脏开始含有代谢药品能力并逐步成熟。肝外代谢与成年人相比，胎儿肝外代谢所起作用较大，主要发生在胎盘和肾上腺。2024/10/27周日妊娠期合理用药第22页23胎儿药品排泄妊娠1114周周开始胎儿肾已经有排泄作用，但肾小球滤过率低，药品及其代谢产物排泄慢。经肾排泄药品或代谢物会转入羊水被胎儿吞咽再吸收。药品及其代谢产物经过胎盘屏障向母体转运是最终排泄路径。代谢后极性和水溶性均增大药品，如沙立度胺（反应停）致畸是因为其水溶性代谢产物在胎儿体内蓄积所致。2024/10/27周日妊娠期合理用药第23页24第四节妊娠期合理用药问题vv 妊娠早期用药妊娠早期用药 vv 中期和晚期妊娠用药问题中期和晚期妊娠用药问题vv 妊娠期用药标准妊娠期用药标准 2024/10/27周日妊娠期合理用药第24页25胎儿药品治疗学为治疗孕妇宫内胎儿而用药新课题胎儿治疗学。如给孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常，用肾上腺皮质类固醇，促胎肺成熟，防治肺玻璃样变等。2024/10/27周日妊娠期合理用药第25页26妊娠早期用药 着床前期虽对药品高度敏感，但如受到药品损害严重，可造成极早期流产，无须过分忧虑。在受孕后312周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、快速发育阶段，此期用药可能造成一些系统和器官畸形。妊娠妊娠12周内周内是药品致畸最敏感时期。故此期用药应尤其慎重。2024/10/27周日妊娠期合理用药第26页27药品对胎儿毒性判断药品经胎盘至胚胎或胎儿量包含母亲用药量、胎盘、胎儿药代动力学影响。包含药品分子量、通透性、分布、代谢及排出。2024/10/27周日妊娠期合理用药第27页28药品对胎儿毒性判断药品暴露于胎儿确实切时间及长度受精后2-3周，孕卵着床前后，遵照“全”或“无”定律。“全”严重影响，胚胎死亡，流产。“无”无影响或极少许细胞受损，其它细胞分裂代偿。受精后3-8（停经后5-10周）主要依据时间及各主要靶器官影响，能够使特定器官发育停滞、异常此为“致畸形高度致敏期”。2024/10/27周日妊娠期合理用药第28页29药品对胎儿毒性判断受精第9周后对各器官影响其它器官连续生长发育以及功效逐步完成，但神经系统、生殖系统以及牙齿，尤以神经系统发育为连续，以第二次世界大战原子弹辐射损伤为例。2024/10/27周日妊娠期合理用药第29页30药品对胎儿毒性判断受药品暴露时间 暴露时间长，受累器官多，程度严重母亲、胎儿、胎盘生理状态 如母亲发烧或营养不良，可深入诱导对药品损害易感性母亲胎儿个体基本遗传结构影响同时受其它化学药品影响 同相作用相加或逆向作用减弱，机理尚不明确，难以预测。2024/10/27周日妊娠期合理用药第30页31用药与致畸关系 畸形主要发生在器官形成期 妊娠4个月以后，药品致畸敏感性降低，对还未分化完全器官(如生殖系统)仍有可能受损；神经系统在整个妊娠期间连续分化、发育，故药品影响一直存在。有些药品对胎儿致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。2024/10/27周日妊娠期合理用药第31页32致畸物质定义当胎儿暴露于某一个物质下可造成胎儿永久性身体残缺或功效损害，这种物质称为致畸物质。2024/10/27周日妊娠期合理用药第32页33药品致畸性评定 经临床实践证实有致畸作用药品：乙醇；抗肿瘤药品 如白消安、苯丁酸氮芥、氮芥、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤、溶癌灵等。抗生素 青霉胺、四环素、氯霉素等。性甾体激素 如乙烯雌酚、氯米芬等。2024/10/27周日妊娠期合理用药第33页34药品对胎儿危害分类标准美国FDA于1979年，依据动物试验和临床实践经验及对胎儿不良影响，将药品分为A、B、C、D、X五类。2024/10/27周日妊娠期合理用药第34页35A类：动物试验和临床观察未见对胎儿有损害，是最安全一类，如青霉素钠。B类：动物试验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实或无临床验证资料。各种临床惯用药属这类，如红霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。药品对胎儿危害分类标准2024/10/27周日妊娠期合理用药第35页36药品对胎儿危害分类标准C类：仅在动物试验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类缺乏研究资料证实。如硫酸庆大霉素、氯霉素、盐酸异丙嗪等。D类：临床有资料表明对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病疗效必定，又无代替药品，权衡利弊后再应用，如抗惊厥药苯妥英钠，链霉素等。X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用药品。（比如：治疗痤疮异维甲酸，它可使胎儿发生中枢神经系统、面部及心血管各种异常。）2024/10/27周日妊娠期合理用药第36页37妊娠期用药标准单药有效防止联适用药。有疗效必定老药防止用尚难确定对胎儿有没有不良影响新药。小剂量有效防止用大剂量。早孕期间防止使用C类、D类药品。若病情急需，要使用必定对胎儿有危害药品，则应终止妊娠。2024/10/27周日妊娠期合理用药第37页38第五节妊娠期惯用药品vv抗感染药品抗感染药品抗感染药品抗感染药品vv强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药强心和抗心律失常药 vv抗高血压药抗高血压药抗高血压药抗高血压药 vv抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药抗惊厥药 vv平喘药平喘药平喘药平喘药 vv降血糖药降血糖药降血糖药降血糖药 vv止吐药止吐药止吐药止吐药 vv肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 vv性激素类药性激素类药性激素类药性激素类药2024/10/27周日妊娠期合理用药第38页39抗感染抗感染药物药物抗生素抗生素抗真菌药抗真菌药 抗寄生虫病抗寄生虫病药药 抗病毒药抗病毒药 2024/10/27周日妊娠期合理用药第39页40 抗生素大部分抗生素属于A类或B类，对胚胎、胎儿危害小，可安全应用。v青霉素族PenicillinsBv头孢菌素族Cephalosporins Bv红霉素ErythromycinB(替换青霉素耐药)v甲硝唑MetronidazoleBv呋喃妥英NitrofurantoinB（泌尿道）2024/10/27周日妊娠期合理用药第40页41链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；氯霉素可造成“灰婴综合征”；四环素可致乳牙色素从容和骨骼发育迟缓；呋喃妥因可能造成溶血；磺胺类药品致核黄疸。这些药品妊娠期不宜应用。以下抗生素须引发足够重视2024/10/27周日妊娠期合理用药第41页42应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。灰黄霉素可致连体双胎；酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸机率。抗真菌药 2024/10/27周日妊娠期合理用药第42页43滴虫性阴道炎应用替硝唑、甲硝唑有争议。甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未得到证实，孕早期不用为宜，孕中、晚期可选取。抗疟原虫奎宁致畸作用较必定应禁用；氯喹安全性相对较大，在疟疾高发区使用，利大于弊。抗寄生虫病药2024/10/27周日妊娠期合理用药第43页44强心和抗心律失常药 大多数对胎儿是安全，惯用洋地黄制剂，能快速经胎盘进入胎儿体内，还未见有对胎儿不良影响报道。近年用地高辛及抗心律失常药品如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速、心律失常，并取得疗效。2024/10/27周日妊娠期合理用药第44页45 抗高血压药普萘洛尔治疗妊娠期心动过速迄今无致畸报道；中枢性抗高血压药如甲基多巴、可乐定等列为C类药，孕期慎用；硝苯地平及肼屈嗪也属C类药品；不含巯基血管担心素转换酶抑制药既是第一线降压药，也是治疗心衰一线药品，必要时孕期可慎用。2024/10/27周日妊娠期合理用药第45页46抗惊厥药 惯用水合氯醛，未发觉不良作用；适量应用硫酸镁治疗妊高症；临床最惯用抗惊厥药是苯妥英钠，使用时要权衡利弊：首先试验室及临床资料均证实，长久用药可致畸，分娩过程应用对新生儿有不一样程度抑制作用；另首先应用此药抗惊厥可取得显著疗效。2024/10/27周日妊娠期合理用药第46页47平喘药 氨茶碱治疗哮喘，临床惯用，但应注意剂量和用药时间，属C类药；近年应用拟交感药如特布他林，疗效较满意，对胎儿相对安全，属B类药。当急性发作哮喘时，可皮下注射肾上腺素，但要及时停药，不可长久应用。2024/10/27周日妊娠期合理用药第47页48降血糖药 胰岛素使妊娠合并糖尿病围产婴儿死亡率由60下降至3。药品治疗时，甲苯磺丁脲有致畸作用报道，苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药；第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用。胰岛素为B类药，安全性大，不能经过胎盘，动物试验无致畸作用，是当前最惯用降血糖药。2024/10/27周日妊娠期合理用药第48页49止吐药 早孕妊娠呕吐猛烈者需要治疗；偶然短期应用危害不大，但要选择用药；D类药禁用，C类药应慎用，可选取B类药美克洛嗪和塞克利嗪。2024/10/27周日妊娠期合理用药第49页50肾上腺皮质激素孕妇可选取B类药泼尼松、泼尼松龙；地塞米松被列为C类。2024/10/27周日妊娠期合理用药第50页51性激素类药妊娠期雄性激素和女性激素均应不用，因可引发女婴男性化、男婴女性化。孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后阴道腺癌、透明细胞癌发生。习惯性流产确定是孕酮不足引发者，应用天然孕激素黄体酮。不宜大剂量、长时间使用。2024/10/27周日妊娠期合理用药第51页52抗感染药抗感染药细菌感染细菌感染PG真菌感染真菌感染克霉唑、制霉菌素克霉唑、制霉菌素寄生虫感染寄生虫感染甲硝唑甲硝唑(?)、氯喹、氯喹强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全妊娠期惯用药品（小结）2024/10/27周日妊娠期合理用药第52页53抗惊厥药抗惊厥药MgSO4平喘药平喘药2受体激动药、氨茶碱受体激动药、氨茶碱降血糖药降血糖药胰岛素胰岛素肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素泼尼松泼尼松性激素类药性激素类药保胎用黄体酮（少许、短时）保胎用黄体酮（少许、短时）2024/10/27周日妊娠期合理用药第53页54v镇痛药镇痛药 哌替啶哌替啶v麻醉药麻醉药 采取局麻或硬膜外麻采取局麻或硬膜外麻v引产和促分娩药引产和促分娩药 缩宫素缩宫素 v治疗早产药治疗早产药 直接抑制子宫收缩直接抑制子宫收缩 MgSO4、沙丁胺醇沙丁胺醇PG合成酶抑制剂合成酶抑制剂 地诺前列酮地诺前列酮第六节分娩期临床用药2024/10/27周日妊娠期合理用药第54页55吗啡可造成新生儿呼吸抑制，不宜应用。哌替啶对呼吸中枢抑制作用相对较轻，如计算好产程，使胎儿娩出母体时新生儿体内药品浓度处于较低水平，能使药品对呼吸中枢抑制作用降至最低程度。镇痛药应用2024/10/27周日妊娠期合理用药第55页56全身麻醉药因为一样含有呼吸抑制作用，剖腹产时应使用局部麻醉或硬脊膜外阻滞麻醉。麻醉药应用2024/10/27周日妊娠期合理用药第56页57麦角生物碱制剂因能使子宫强直性收缩，而对宫体和宫颈无选择性作用，故不适于催产和引产，仅用于产后出血和子宫复原。缩宫素用于催产和引产时，也应调整好剂量，预防子宫发生强直性收缩。硫酸镁、钙通道阻滞药硝苯地平、选择性-受体激动药沙丁胺醇等可抑制宫缩而治疗早产。子宫收缩药和抑制药应用2024/10/27周日妊娠期合理用药第57页58作用机制作用机制肌松作用：与肌松作用：与Ca2+拮抗，阻断拮抗，阻断N-M接接头头扩扩管作用：促管作用：促进进血管内皮血管内皮PGI2合成合成;扩扩管，降管，降压压中枢抑制：降低依中枢抑制：降低依赖赖Mg2+ATP酶酶，减减轻脑轻脑水水肿肿毒性反毒性反应应:抑制心抑制心脏脏、呼吸、膝反射消失、呼吸、膝反射消失观观察指察指标标:膝反射、呼吸、尿量膝反射、呼吸、尿量抢抢救救办办法法:葡萄糖酸葡萄糖酸钙钙、吸、吸O2、人工呼吸等人工呼吸等防治子痫抽搐药 MgSO4思索题：硫酸镁防治子痫抽搐作用机制及其中毒抢救办法。2024/10/27周日妊娠期合理用药第58页59第七节哺乳期临床合理用药母乳喂养有利于乳母乳喂养有利于乳儿的生长发育，可儿的生长发育，可增进母婴感情；增进母婴感情；相当多的药物可通过相当多的药物可通过乳汁转运为乳儿吸收，乳汁转运为乳儿吸收，有些药物可影响乳汁有些药物可影响乳汁的分泌和排泄。的分泌和排泄。2024/10/27周日必须重视哺乳期用药妊娠期合理用药第59页60一是药物分布到乳汁中的数量；二是新生儿能从母乳中摄入的药物量。与药品从母乳进入新生儿体内数量相关原因与药品从母乳进入新生儿体内数量相关原因2024/10/27周日妊娠期合理用药第60页61药品在乳液中含量取决于药品本身性质，比如分子量大小、解离度，脂溶性等。乳汁为弱酸性，弱碱性药品在乳汁中解离度高、脂溶性低，故在乳汁中含量高。2024/10/27周日妊娠期合理用药第61页62甲硝唑、异烟肼、红霉素和磺胺类药品在乳汁中浓度可达乳母血药浓度50%。因为新生儿肝脏代谢能力和肾脏排泄能力都较差，由哺乳所摄入药品，可因蓄积而造成中毒。2024/10/27周日妊娠期合理用药第62页2024/10/27周日63哺乳期禁用与慎用药品禁禁 用用 药药 物：物：甲氨蝶呤、长春碱、卡铂、顺铂、甲氨蝶呤、长春碱、卡铂、顺铂、氟尿嘧啶、曲唑酮、甲红霉素、噻洛芬酸、四环氟尿嘧啶、曲唑酮、甲红霉素、噻洛芬酸、四环类抗抑郁药、甲硝唑、阿普唑仑、非洛地平、尼类抗抑郁药、甲硝唑、阿普唑仑、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼莫地平、环胞素卡地平、尼索地平、尼莫地平、环胞素A、普美、普美孕酮、去氧孕酮、奥美拉唑、罗沙前列醇孕酮、去氧孕酮、奥美拉唑、罗沙前列醇慎慎 用用 药药 物：物：胺碘酮、依那普利、倍他洛尔、酮胺碘酮、依那普利、倍他洛尔、酮康唑、阿糖腺苷、干扰素、曲马多、美西律、普康唑、阿糖腺苷、干扰素、曲马多、美西律、普罗帕酮、多沙唑嗪、倍他米松罗帕酮、多沙唑嗪、倍他米松妊娠期合理用药第63页642024/10/27周日妊娠期合理用药第64页