4例利奈唑胺治疗儿童细菌性脑膜炎的回顾性分析及文献复习.pdf

吴玉娇张晶熊浩.基于 法的围手术期预防使用质子泵抑制药合理性评价.中国药师():.():.李靖王亚妮邓国祥等.常用质子泵抑制剂配伍稳定性文献分析.解放军药学学报():.中华医学会儿科学分会消化学组.儿童胃炎、消化性溃疡诊断治疗推荐方案.中华儿科杂志():.中国医师协会急诊医师分会.急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识.中国急救医学():.周长凯高静付蕾等.基于药物基因组学的质子泵抑制剂个体化精准治疗分析.中国医院药学杂志():.(本文编辑:高宽)收稿日期:作者单位:华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院(武汉市妇幼保健院)药学部湖北 武汉 基金项目:湖北省药品(医疗器械)不良反应监测中心研究项目()通信作者 :./.例利奈唑胺治疗儿童细菌性脑膜炎的回顾性分析及文献复习彭 静李思婵李巧玲刘林慧刘茂昌高 萍梅 蒙 摘 要 目的探讨利奈唑胺()替代万古霉素()治疗小儿细菌性脑膜炎的安全性和有效性为临床安全合理用药提供参考方法回顾性收集 年 月 日至 年 月 日于武汉儿童医院诊断为细菌性脑膜炎的儿童患者资料均在最初使用 但后来改用 并检索国内外文献数据库进行系统复习结果共收集儿童患者 例其中我院 例文献报道 例 患儿的年龄中位数为 个月 例()为女性患儿 例患儿因为 治疗效果不佳、例患儿因为 的不良反应(其中有 例因上述两种原因都出现)导致改用 例患儿监测了 和 的血液和脑脊液中药物浓度 所有患儿经过治疗后脑膜炎症状均改善(好转或治愈)例患儿因其他疾病死亡 使用 期间 例患儿因不良反应而停药结论可作为 疗效不佳或不耐受的儿童细菌性脑膜炎替代治疗方案不良反应发生率低关键词 儿科患者细菌性脑膜炎万古霉素利奈唑胺 ()()().().:引言细菌性脑膜炎()是一种严重的中枢神经系统感染性疾病严重威胁着全世界儿童的健康 任何未经治疗或延迟治疗的细菌性脑膜炎都可能导致死亡、严重的神经后遗症或并发症包括脑水肿、认知障碍、精神障碍和年轻患者的癫痫发作 因此早期诊断和有效的抗菌治疗极为必要 考虑到细菌耐药性、抗菌药物的血脑屏障渗透性、儿童状况和当地流行病学资料开发可替代且有效的抗菌药物方案至关重要万古霉素()是一种糖肽类抗生素用于治疗革兰阳性菌感染 尽管 对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌和难辨梭状芽孢杆菌有临床疗效但其血脑屏障穿透性差以及药物热、中性粒细胞减少和红人综合征等副作用限制了其在中枢神经系统感染实用药物与临床 年第 卷第 期 .中的应用 利奈唑胺()是合成的恶唑烷酮类抗生素对金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株)、肺炎链球菌、化脓性链球菌或无乳链球菌均有较强的抗菌活性可用于社区或院内获得性肺炎、(非)复杂性皮肤和皮肤软组织感染、耐药的屎肠球菌感染包括伴发的菌血症 适用的人群广泛没有年龄限制 研究显示 治疗儿童重症革兰阳性球菌感染临床疗效好细菌清除率高儿童耐受性好安全性较高 由于良好的血脑屏障渗透性和高脑脊液浓度 已被临床用于治疗儿童中枢神经系统感染包括结核性脑膜炎、神经外科手术后感染和脑膜炎或脑室炎 此外 的副作用报道较少患者普遍耐受良好 然而 说明书中适应证并没有包括中枢神经系统感染 因此需要更多的临床证据来进一步评价 治疗革兰阳性菌中枢神经系统感染的临床疗效和不良反应尤其是对儿童 本文采用回顾性分析和文献复习的方法对 例 治疗失败后改用 的 患儿基本情况、治疗经过和药物浓度检测进行了分析 方法通过电子病历系统收集 年 月 日至 年 月 日就诊于武汉儿童医院诊断为细菌性脑膜炎患儿的临床资料 同时以“万古霉素”、“利奈唑胺”、“脑膜炎”和“儿童”为关键词检索、中国知网、和万方数据库知识服务平台收集相关病例报道基本信息、治疗方案和实验室检查结果检索时间均为建库至 年 月 日 病例纳入标准如下:年龄 岁符合细菌性脑膜炎诊断标准血液或脑脊液中检测到革兰阳性菌 治疗失败后改用 治疗 该研究已通过武汉儿童医院伦理委员会批准(伦理审查编号:)结果 病例资料通过医疗记录审查筛选出 例 治疗失败后改用 的 患儿通过文献检索筛选出 篇回顾性的病例研究和 篇病例报道 两名研究人员核对所有信息排除重复病例后最终得到 例文献报道的相关病例 例 患儿的年龄中位数为()个月 例()为女性患儿 主要临床诊断为细菌性脑膜炎、脑室炎、脑室周围脓肿、硬膜下脓肿、化脓性脑膜炎等 实验室脑脊液和血液培养鉴定结果检出革兰阳性球菌:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌()()、耐甲氧西林表皮葡萄球菌()()、耐万古霉素肠球菌()()、表皮葡萄球菌()、肺炎链球菌()、无乳链球菌()、凝固酶阴性葡萄球菌()()、缓症链球菌()、口腔链球菌()、星形链球菌()见表 表 患儿的基本信息、病原学结果及临床诊断序号性别年龄(月)病原学检查血或脑脊液或脑脓肿液药敏结果/(/)青霉素 临床诊断男/化脓性脑膜炎女/化脓性脑膜炎男肺炎链球菌/细菌性脑膜炎女/细菌性脑膜炎女口腔链球菌/细菌性脑膜炎男硬膜外脓肿女表皮葡萄球菌细菌性脑膜炎女脑室炎和脑室周围脓肿男细菌性脑膜炎男脑室炎男表皮葡萄球菌/脑室炎、脑室出血男/硬膜下脓肿男脑室炎、癫痫女脑膜炎、多病灶 感染男脑膜炎男/脑膜炎、多病灶 感染男星形链球菌脑膜炎男肺炎链球菌/脑膜炎女脑膜炎、脑外伤 注:“”表示未提及:“”表示耐药“”表示敏感:最小抑菌浓度:万古霉素:利奈唑胺:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌:耐甲氧西林表皮葡萄球菌:耐万古霉素肠球菌:凝固酶阳性葡萄球菌实用药物与临床 年第 卷第 期 .例患儿抗感染治疗经过 例患儿使用过 治疗持续用药平均时间为()后期改用 的主要原因为抗感染治疗效果不佳包括持续发热和脑脊液培养阳性、脑脊液细胞数高、血液感染指标高或检出最小抑菌浓度()较高的菌株等()还有 导致不良反应()其中有 例上述两种原因都出现 持续用药时间中位数为 ()例患儿(例)在使用 期间出现 间期延长随后改用其他药物治疗 所有患儿经过治疗后脑膜炎症状均得到了很好的改善(好转或治愈)例患儿出院后继续口服 随访时间中位数为()个月例患儿因为其他疾病而死亡见表 表 患儿的抗菌药物治疗经过序号 初始抗感染治疗方案合并用药()给药剂量(/)/途径改用 原因用药天数()静脉/口服给药剂量(/)/途径联用药物治疗后的改善情况和出现时间临床结局随访(月)、()/治疗失败/后体温降至正常 后脑脊液白细胞数下降好转()/治疗失败/后体温降至正常好转、()/治疗失败/后体温降至正常、脑脊液白细胞数下降好转、()/治疗失败/后脑脊液白细胞数下降好转、()治疗失败/治愈()、脑室内治疗失败严重不良反应/治愈()、脑室内治疗失败/治愈()、治疗失败/治愈()、脑室内治疗失败/治愈()、脑室内治疗失败严重不良反应/治愈、()/治疗失败/治愈、()/治疗失败/因其他疾病死亡()/治疗失败/治愈、()/治疗失败/治愈治疗失败/治愈()/调整到/治疗失败/后临床表现改善 水平下降 后脑脊液细胞计数下降治愈()、治疗失败/调整到/治愈()、/治疗失败/后临床检查结果有所改善食欲也有所恢复治愈、治疗失败/后脑脊液无菌治愈()/治疗失败/给药 好转实用药物与临床 年第 卷第 期 .续表 序号 初始抗感染治疗方案合并用药()给药剂量(/)/途径改用 原因用药天数()静脉/口服给药剂量(/)/途径联用药物治疗后的改善情况和出现时间临床结局随访(月)、()、出现皮疹/治愈()、脑室内治疗失败/后脑脊液无菌治愈()、治疗失败/好转()、/头皮瘙痒和面部浮肿/治愈()治疗失败/好转、()/治疗失败/后临床状态显著改善治愈()、/治疗失败/后退热治愈()脑室内中性粒细胞减少/好转 注:“”表示未提及:患者先天性心脏缺陷在利奈唑胺治疗成功 个月后死于心力衰竭:患者死于巨细胞病毒性肺炎:头孢他啶:利福平:替考拉宁:美罗培南:头孢噻肟:头孢曲松:亚胺培南:阿米卡星:氨苄西林/:头孢哌酮/舒巴坦:庆大霉素:氟氯西林:萘夫西林:万古霉素:利奈唑胺 血中和脑脊液中 和 药物浓度监测 治疗期间有 例患儿监测了 和 的血中和脑脊液中的药物浓度 结果显示有效谷浓度(血药浓度达到 /)比例为 (/)脑脊液药物浓度和血清药物浓度比值(/)为 其中 例新生儿患者的/值较高能达到 以上 的血药浓度达到有效谷浓度(/)比例为 (/)/值均高于 见表 表 患儿药物浓度监测结果患儿序号(/)/(/)/(谷)(谷)(峰)未检出()/(谷)(峰)(谷)(峰)/时应根据临床评估考虑换用其他抗 药物 本课题组前期研究结果表明 /()的剂量对 /的(包括、和其他)菌株有效(达到 /目标的概率 )但是这种剂量方案可能无法杀死 /的细菌(达到 /目标的概率 )在这种情况下需要更大的剂量 对于 在 /的 感染即使给予 /()的剂量成功率也不够()但是超剂量用药不良反应的风险会随着剂量的增加而增加 许多毒理学研究 表 明 的 肾 毒 性 在 其 谷 浓 度 大 于/时急剧增加 因此 的剂量范围对于 为 /的 菌株是较窄的治疗难度较大治愈率不高 在这种情况下可以使用 来获得良好的治疗效果 本研究中有 例 患 儿 药 敏 试 验 结 果 描 述 的 /其中例 和例 报道了 血药浓度监测的结果例 的 的谷浓度在参考范围内但脑脊液培养仍呈阳性可能和 的/值较低有关 本课题组前期通过群体药代动力学模型模拟结果表明目前批准的 /给药剂量对 /的细菌存在剂量不足的风险 为达到有效血药浓度可能需要增加至 或 /的剂量 本研 究 病 例 检 出 细 菌 的 /监测 血药谷浓度的 例患儿仅有 达到了有效谷浓度但是仍然取得了良好的治疗效果 例 根据 的血药浓度增加了给药剂量未见不良反应发生表明 治疗脑膜炎的给药剂量可能还有上调的空间 口服 可作为序贯治疗方案增加患者依从性 依从性是儿科患者的主要问题 口服给药时 未被吸收而 的口服生物利用度接近 口服和静脉给药的 的血药浓度曲线下面积相同可以在不调整剂量的情况下从静脉给药转换为口服给药 对于开始接受 静脉给药治疗的患儿口服 可作为序贯治疗方案 口服 代替静脉注射不仅减少了住院天数和费用降低了医院感染的风险还提高了患者的依从性这一优势在儿童中尤为明显 本研究例、和 均采用了口服序贯治疗的方案 患者耐受性较高 主要的不良反应为肾毒性、耳毒性、超敏反应、红人综合征、中性粒细胞减少、发热和间质性肾炎等 引起的不可耐受的不良反应如剥脱性皮炎、过敏反应和中性粒细胞减少是停止治疗的指征 在 等的研究中 不耐受率高达 一些研究者提倡 鞘内给药用于颅内感染但是儿童应用剂量尚无统一标准而且相关的风险(如耳毒性)尚不明确 此外该治疗策略属于超说明书用药临床使用存在较大风险 本研究中例 和例 描述脑室内给予 后出现严重不良反应 不良反应较少并且患者普遍耐受性较好 除了腹泻、呕吐、头痛、恶心和贫血等常见的不良反应外 导致血小板减少的报道较多 有报道在 治疗期间儿童患者血小板减少的发生率为 但是文献中显示由于 致血小板减少症的判定标准不同且各项研究的纳入标准与排除标准差异大导致血小板减少症发生率的研究结果差异很大本研究所有患儿未出现血液系统相关不良反应例 描述 例患儿使用 前心电图正常用药后出现 间期延长停药后又恢复正常符合药品不良反应关联性评价标准提示我们今后使用 期间需要注意监测患儿的心电图 局限性本研究仍有一定的局限性 回顾性研究没有获得所有患儿的血液和脑脊液药物浓实用药物与临床 年第 卷第 期 .度数据 今后我们将进一步开展患儿血/脑脊液中 浓度监测分析其与疗效的相关性为今后疗效评价和个体化给药方案的制定提供依据总之对于本研究中的 例 治疗失败后改用 的 患儿 具有更好的疗效和更低的不良反应发生率这在儿科患者中具有一定的优势参考文献:.:.():.():.:.:.():.:.():.:.:.王伟钱素云王荃等.利奈唑胺治疗儿童重症革兰阳性球菌感染性疾病的临床疗效及安全性分析.中国小儿急救医学():.:.():.:.:.():.():.()():.郭利涛刘昱王雪等.利奈唑胺治疗糖肽类药物治疗无效 的感染分析.中国抗生素杂志():.():.():.():.():.:.():.():.():.:.():.():.:.:.:.():.:.():.:.():.():.实用药物与临床 年第 卷第 期 .():.():.():./.():.胡家胜邓小龙孙丹等.版欧洲临床微生物和感染病学会急性细菌性脑膜炎诊治指南解读.中国实用儿科杂志():.():.黄胜钱乔乔冯源等.利奈唑胺治疗儿童化脓性脑膜炎的临床观察.儿科药学杂志():.何娜苏珊翟所迪等.中国万古霉素治疗药物监测指南(更新版)解读.临床药物治疗杂志():.():.:.:.():.():.:.():.:.():.():.黄开让申隆.万古霉素鞘内注射用于神经外科术后颅内感染患者治疗的临床效果.临床合理用药杂志():.陈玥李婷刘磊等.国内神经外科儿童颅内感染现状分析.中国药物应用与监测():.():.李思婵徐华叶琦等.利奈唑胺在儿童体内暴露量与血小板减少症发生风险的关系研究.中华医院感染学杂志():.窦林杰韩欣妍董海燕.利奈唑胺致血小板减少症研究进展.中国感染与化疗杂志():.李博高蕊李睿等.药物临床试验不良反应/不良事件关联性判定方法研究探讨.中国新药杂志():.(本文编辑:高宽)实用药物与临床 年第 卷第 期 .