2023年ASCO胃癌治疗进展.pdf

332Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 专家论坛DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.0532023 年 ASCO 胃癌治疗进展田一童1，赵静2，郑和健3，潘兰兰1，张心怡1，张嘉洸1，陈怡璋1，沈昊阳1，马玲1，陈晓锋11.南京医科大学第一附属医院肿瘤科，江苏 南京 210029；2.河南省肿瘤医院肿瘤科，河南 郑州 450003；3.重庆市綦江区人民医院肿瘤科，重庆 401420通信作者：陈晓锋，E-mail：摘要：2023 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会于当地时间 2023 年 6 月 2 日至 6 日在美国伊利诺伊州芝加哥以线上和线下的形式隆重召开。本次会议披露了多项胃癌相关的重要研究，聚焦于早期胃癌患者的围手术期治疗和晚期或转移性胃癌患者的免疫治疗和靶向治疗等策略探索。本文对此次大会关于胃癌治疗领域的重要报道进行综述，旨在探讨胃癌研究治疗热点和未来进一步研究方向。关键词：胃癌；美国临床肿瘤学会；免疫治疗；靶向治疗Advances in treatment of gastric cancer:Highlights from 2023 ASCO annual meetingTian Yitong1,Zhao Jing2,Zheng Hejian3,Pan Lanlan1,Zhang Xinyi1,Zhang Jiaguang1,Chen Yizhang1,Shen Haoyang1,Ma Ling1,Chen Xiaofeng11.Oncology Department,the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China;2.Oncology Department,Henan Cancer Hospital,Zhengzhou 450003,China;3.Oncology Department,Qijiang District Peoples Hospital,Chongqing 401420,ChinaCorresponding to:Chen Xiaofeng,E-mail:Abstract:The 2023 annual meeting of the American Society of Clinical Oncology(ASCO)was held online and offline in Chicago,Illinois,USA,from June 2nd to June 6th,2023.This conference revealed several important studies on gastric cancer,focusing on the perioperative treatment of patients with early gastric cancer and the exploration of strategies such as immunotherapy and targeted therapy for patients with advanced or metastatic gastric cancer.This article provides an overview of the key reports on the treatment of gastric cancer at the confer-ence,aiming to explore the hotspots in gastric cancer treatment research and directions for further research.Key words:gastric cancer;American Society of Clinical Oncology;immunotherary;targeted therapy基金项目：2021 年度肿瘤个体化医学省部协同创新中心-恒瑞医药临床研究基金项目 胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）国际癌症研究机构发布的 2020 年全球癌症统计数据显示，胃癌是世界上发病率排第 5 位的癌症，且死亡率高居第 4 位1。由于 80%的胃癌患者确诊即为晚期，所以胃癌 5 年生存率 50%2。晚期胃癌患者整体预后不佳，系统治疗仍然是主要治疗手段。然而传统化疗药物已入瓶颈期，靶向药物选择有限，免疫治疗单药效果不好，因此亟需新的治疗策略进一步延长胃癌患者的生存时间和改善其生存质量。本文就 2023 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在胃癌领域的重要报道作一综述，分析相关研究对未来诊疗的指导意义，以期为临床医师了解胃癌治疗进展提供参考。1围手术期治疗针 对 胃 癌 围 手 术 期 的 治 疗 探 索，2023 年ASCO 年会上围绕免疫、靶向和转化治疗以及多维333实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 度相关研究展开深入讨论。这些研究有成有败，有喜有忧。1.1围手术期化疗对于可行 D2 根治术的胃癌患者，CLASSIC3和 ARTIST4等大型期临床研究证实术后辅助化疗的价值。JACCRO GC-07 研究是一项随机对照试验，旨在比较 p期胃癌患者 D2 胃切除术后 S-1 联合多西他赛与 S-1 单药的疗效，主要终点为 3 年无复发生存（recurrence free survival，RFS）率。该研究曾在 2018 年 ASCO 年会上报道期中分析结果，术后 6 个周期多西他赛联合 S-1 后继续口服S-1 单药方案（S-1/多西他赛组，n=454）较 S-1单药（S-1 组，n=459）进一步改善期进展期胃癌生存5。并在 2021 年 ASCO Gl 大会上报道其 3 年随访数据6。2023 年 ASCO 年会报道的该研究的 5 年随访结果显示，S-1/多西他赛组 5 年RFS 率优于 S-1 组（59.8%vs 50.6%，P=0.001 0），S-1/多西他赛组和 S-1 组的 5 年总生存（overall survival，OS）率分别为 67.9%和 60.3%（P=0.005 9），证实了期中分析的结果7。浙江省肿瘤医院俞鹏飞教授开展的一项多中心、开放标签、随机化的期研究旨在为期胃腺癌患者探索更好术后辅助方案8。313 例患者随机接受 AS（白蛋白结合型紫杉醇+S-1）或 CAPOX（奥沙利铂+卡培他滨）方案，主要研究终点为 3 年无瘤生存（disease free survival，DFS）率。AS 组和CAPOX 组 1 年 DFS 率分别为 87.14%和 70.16%，1 年 OS 率分别为 88.47%和 63.89%。AS 组任何级别和 3/4 级不良事件发生率分别为 79.49%和39.74%，CAPOX组为72.61%和22.93%。结果提示，AS 方案有更好的生存率，且安全性良好，可以作为期胃癌术后辅助的方案选择。RESOLVE9和 MATCH10等研究证实，与术后辅助化疗比较，胃癌新辅助化疗模式可为胃癌患者带来更优的抗肿瘤疗效。韩国 PRODIGY 研究在可切除的局部晚期胃癌患者中比较CSC组新辅助DOS 方案（多西他赛+奥沙利铂+S-1）+手术+辅助 S-1 与 SC 组（手术+辅助 S-1）的疗效11。对 PRODIGY 研究主要终点的计划分析显示，在术中加入新辅助 DOS 方案和辅助 S-1 可改善无进展生存期（progression free survival，PFS）。本次大会上报道了最终生存结局12。与 SC 组比较，CSC组 OS（HR=0.72，95%CI：0.540.96；P=0.028）和 PFS（HR=0.70，95%CI：0.530.94；P=0.019）均延长。同时亚组分析提示，T4/N+的晚期患者可能是新辅助治疗更为获益的人群。因此，研究者认为新辅助 DOS 方案化疗应被视为亚洲局部晚期胃癌患者的标准治疗选择之一。1.2围手术期免疫治疗目前免疫联合化疗已成为晚期胃癌患者一线标准治疗方案。CheckMate 649 研究显示，纳武利尤单抗联合化疗治疗晚期或复发性胃/胃食管结合部（gastric/gastroesophageal junction，G/GEJ）腺癌患者可带来 OS 和 PFS 获益13。然而，免疫前移能否为局部晚期 G/GEJ 腺癌患者带来临床获益，仍有待临床研究进一步探索。ATTRACTION-5 是首个评估纳武利尤单抗联合化疗作为 p期 G/GEJ 癌症 D2 或更大范围胃切除术后辅助治疗的有效性和安全性的多中心、双盲、随机期临床研究14。共有 755 例患者接受随机分组，即 1 1 分配到纳武利尤单抗+化疗组（N+C 组）和安慰剂+化疗组（P+C 组），主要研究终点为中心评估的 RFS。结果显示，中心评估的 RFS 的主要疗效终点未达到（HR=0.90，95.72%CI：0.691.18；P=0.436 3），N+C 组 的 3年 RFS 率为 68.4%，P+C 组为 65.3%。在安全性方面，N+C 组和 P+C 组3 级治疗相关不良反应（treatment-related adverse event，TRAE）发生率分别为 46.8%和 54.4%。这项纳武利尤单抗联合化疗用于术后辅助治疗的期研究结果为阴性，程序性死亡受体配体-1（programmed death ligand-1，PD-L1）低表达患者占比过高可能是影响因素，此外亚组分析提示，美国东部肿瘤协作组行为状态（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）评分为 1、病理分期为C 和PD-L1 表达1%的患者可能是试验组的优势人群。这些思考可能有助于指导下一步临床研究。中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授团队报道的一项前瞻性、随机、开放标签的期临床研究评估局部晚期可切除 G/GEJ 癌患者围手术期化疗中添加程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）抗体的有效性15。108 例患者随机分为 C组和 C+T 组。C 组接受术前和术后 SOX/XELOX（替吉奥+奥沙利铂/卡培他滨+奥沙利铂）治疗，C+T 组接受特瑞普利单抗联合 SOX/XELOX 治疗、随后特瑞普利单抗单药治疗 6 个月。结果显示，C+T 组中肿瘤退缩分级（tumor regression grade，334Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 TRG）0/1 的患者比例高于 C 组（44.4%vs 20.4%，P=0.009）。在 C+T 组中观察到更高的病理完全缓解（pathological complete response，pCR；24.1%vs 9.3%，P=0.039）和较高的降期比例（ypT02：46.3%vs 22.2%，P=0.002；ypstage 01：38.9%vs 16.7%，P=0.024）。对于局部晚期可切除 G/GEJ 癌患者，围手术期 PD-1 抗体特瑞普利单抗联合化疗可改善患者的病理退缩。不过能否转化为 DFS 获益，仍需待长期随访数据及期研究指导实践。1.3围手术期靶向治疗联合化疗INNOVATION 研究是一项随机、开放标签的期临床研究，目的为探索围手术期抗人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶向治疗的作用16。研究纳入b期可切除的 HER2 阳性胃癌患者 172 例，以 1 22的比例随机分配至 A 组（仅化疗）、B 组（化疗联合曲妥珠单抗）和 C 组（化疗联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）；主要终点为中央病理学审查确定的主要病理学缓解率（major pathological response rate，mpRR；存活肿瘤细胞 10%）。结果显示，在 A、B 和 C 组 中，90.9%、92.2%和 81.3%的患者完成新辅助治疗，R0 切除率分别为 83.9%、90.3%和 85.9%，mpRR 分 别 为 23.3%、37.0%和26.4%。这项研究中，帕妥珠单抗的加入并未提高疗效，反而增加不良反应的发生；而以 FLOT4（多西他赛+奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+四氢叶酸）为基础化疗方案的患者联合曲妥珠单抗的初步结果令人振奋，值得进一步探究。1.4围手术期多维度研究SENORITA 研究是一项多中心、随机期试验，提示与标准胃切除术比较，胃保留手术具有更好的长期生活质量和营养结局。这些发现可以帮助早期胃癌患者特别是老年或营养高风险患者的治疗决策17。Lander 等18报道的一项回顾性小样本研究显示，在新辅助治疗后病理反应良好（TRG 01）的食管胃腺癌患者亚组中，循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的存在确定了复发风险较高的患者。ctDNA 检测可能是一种用于选择有复发风险患者的生物标志物，可为未来的临床试验提供指导，期待在更大的队列研究中得到验证。化疗仍然是目前胃癌围手术期治疗的基石。免疫治疗为胃癌围手术治疗提供了新的选择，但目前仍然缺乏期临床试验结果，而患者生活质量以及围手术期并发症的管理也是重要的考量因素。期待在其他瘤种中起到一定预测作用的 ctDNA 等检测手段能为胃癌围手术期精准治疗带来新的突破。2晚期胃癌患者的免疫治疗虽然免疫治疗改变了胃癌的治疗模式，但仍面临选择优势患者和提高疗效获益等挑战。目前，利用当前临床可及的药物进一步优化治疗模式、精准筛查免疫治疗获益人群和开发新的免疫调节剂等是进一步提高患者临床获益的方式。KEYNOTE-859 是一项随机、双盲、期试验，在意向性分析（intention-to-treat，ITT）人群的方案预设的期中分析中，帕博利珠单抗联合化疗较安慰剂联合化疗改善 OS（HR=0.78，95%CI：0.700.87；P0.01）、PFS（HR=0.76，95%CI：0.670.85；P0.01）和 ORR（51.3%vs 42.0%；P=0.000 09），安 全 性 符 合 预 期19。本 次 大 会报道了该研究方案预设的 PD-L1 联合阳性评分（combined positive score，CPS）1 和 CPS10 人群的疗效结果20。结果提示，在 PD-L1 CPS1和10 的人群中，帕博利珠单抗加入 FP（顺铂+氟尿嘧啶）或 CAPOX 方案都可改善 OS、PFS 和ORR。值得注意的是，其总体人群和 CPS1 人群的获益虽然差异均具有统计学意义（均 P0.05），但相对于单纯化疗组，OS 仅延长 1.5 和 1.6 个月；而 CPS10 人群的获益更为显著，OS 延长近 4 个月。这与 CheckMate 649 的 PD-L1 CPS 亚组分析9和既往探索 PD-L1 表达对免疫治疗疗效预测价值的 meta 分析21得到的结论一致：免疫联合化疗在 PD-L1 CPS 低表达患者中的治疗获益有所降低，PD-L1 CPS 低表达患者或难从化疗联合免疫治疗中获益。这提示需要探索更适合的联合治疗策略。同时阻断 PD-1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）通路显示出协同抗肿瘤活性，已被证明在多种癌症类型中有效。北京大学肿瘤医院季加孚教授团队开展了一项b/期、多中心、开放标签研究22，提示 AK104 联合 mXELOX/XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）一线治疗晚期 G/GEJ 腺癌患者有良好的疗效（总体患者 ORR 为 68.2%，中位PFS 9.2 个月，中位 OS 17.41 个月）和可控的安全性。AK104 与化疗联合治疗作为 G/GEJ 癌症一线治疗的期研究正在进行中。AIO-STO-0417（Moonlight）试验是一项多队335实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 列治疗优化期试验。研究共纳入 260 例患者并随机分组接受单独 FOLFOX 方案（伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）方案（B 组）、FOLFOX 方案联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗（抗 CTLA-4 抗体）平行给药（A/A1 组）或顺序给药（A2 组）以及非随机 FLOT 联合纳武利尤单抗（C 组）23-25。该研究结果首先在 2022 年 ASCO 年会上被报道，FOLFOX 联合双免的疗效并未能优于 FOLFOX 化疗（ORR：45%vs 48%，中位 PFS：5.7 个月 vs 6.6个月）23。本次 ASCO 年会上报道了该研究的 C组的单臂探索结果显示，与汇总队列 A/A1 组比较（非随机比较），C 组具有更高的疾病控制率（disease control rate，DCR；87%vs 78%）和 3 个月 PFS 率（85%vs 72%）25。这证实 FLOT 联合纳武利尤单抗是可行的，治疗早期似乎可改善疾病控制。同时 A 组与 B 组的探索提示，在转移性胃食管腺癌患者的一线治疗中，化疗联合双免平行给药与化疗单药比较，疗效并无提升，且带来更高的不良反应（A/A1 组、B 组和 A2 组 3 级不良事件发生率为 88%、65%和 75%，3 级 TRAE 发生率为 41%、18%和 17%）；而化疗后序贯双免单一疗法尽管毒性较低但疗效不佳。但 PD-L1 阳性患者数量相对较少，可能对结果有影响。AdvanTIG-105 研 究 是 一 项/b 期 开 放 标签研究，旨在评估抗 T 细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain，TIGIT）单克隆抗体ociperlimab 联合抗 PD-1 抗体替雷利珠单抗在患有不可切除的局部晚期或转移性实体瘤的患者中的安全性和初步抗肿瘤活性26。结果显示，ORR为 57.6%，中位缓解持续时间（median duration of response，mDoR）为 8.6 个月，中位 PFS 为 7.3 个月，安全性较好。该研究初步结果表明，ociperlimab 900 mg 联合替雷利珠单抗 200 mg 和化疗通常耐受良好，并且在期 G/GEJ 癌患者中显示良好的抗肿瘤活性。2022 年，美 国 食 品 药 品 管 理 局（Food and Drug Administration，FDA）和 欧 洲 药 品 管 理 局（European Medicines Agency，EMA）批准 PD-1 和淋巴细胞活化基因 3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）的双重免疫阻断疗法用于晚期黑色素瘤，但胃癌患者中，尚未有研究观察到联合治疗能够带来临床获益。一项b 期研究在目前标准治疗信迪利单抗和化疗基础上联合 IBI110（抗 LAG-3单克隆抗体）治疗，旨在评估该方案在一线 G/GEJ 腺癌患者中的安全性、耐受性和有效性27。结 果 显 示，ORR 为 88.2%，mDoR 为 10.6 个 月，中位 PFS 为 12.9 个月，中位 OS 尚未成熟。这提示 IBI110 联合信迪利单抗及化疗在胃癌患者中表现出良好的抗肿瘤活性，在肿瘤退缩和 PFS 上都有临床获益，且安全性可控，未观察到新的安全性信号。目前，联合双免治疗的临床研究探索仍处于早期阶段，是否能够优于目前标准治疗，有待期临床研究结果证实。3新兴靶点的探索最新中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南建议临床实践中关注新兴生物标志物的检测2。其表格新增 Claudin 18.2 免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测推荐（2B 类证据，级推荐）；注释新增：对于标准治疗失败的晚期或复发胃癌患者，为了寻找潜在的治疗靶点，可进行 Claudin 18.2、成纤维细胞生长因子受体 2（fibroblast growth factor receptor 2，FGFR2）和肝细胞生长因子受体（hepatocyte growth factor receptor，HGFR）/c-MET 等标志物检测。今年 ASCO 大会关于胃癌靶向治疗的研究仍重点聚焦在 Claudin 18.2，更多靶点 如 FGFR2 以及共济失调毛细血管扩张突变基因和 Rad3 相关激酶（ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related，ATR）的探索 也在如火如荼地进行。GLOW 研究是一项全球随机双盲对照期临床试验28。507 例患者随机分配至 zolbetuximab 联合 CAPOX 组或安慰剂联合 CAPOX 组。研究显示，zolbetuximab 联合 CAPOX 组中位 PFS（8.21 个月 vs 6.80 个月，HR=0.687，P=0.000 7）和中位 OS（14.39个月 vs 12.16 个月，HR=0.771，P=0.011 8）均延长。该结果提示，zolbetuximab 联合化疗有望成为 Claudin 18.2+/HER2-胃癌患者潜在的一线治疗新标准。Zolbetuximab 是一种针对 Claudin 18.2 的first-in-class 单克隆抗体，同时也是首个在期研究中取得阳性结果的靶向 Claudin 18.2 胃癌药物。GLOW 研究的成功意味着胃癌的治疗格局将发生重大改变。这项研究为胃癌患者提供新的治疗标准，也是首次确立了这一新的靶点治疗价值，开启了一个新的研究方向。336Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 目前，SPOTLIGHT 和 GLOW 两项期研究是确定全球 Claudin 18.2 患病率的最大数据来源29。本次大会报道了一篇关于两项重大研究生物标志物分析的摘要30。结果提示，两项研究 4 507 例患者有 Claudin 18.2 IHC 检测 VENTANA CLDN18(43-14A)结 果，38.4%为 Claudin 18.2 阳 性（定义为75%肿瘤细胞 CLDN18 中高强度染色），全球不同地区的阳性率为 30%40%，提示 Claudin 18.2 在局部晚期不可切除或转移性 G/GEJ 腺癌患者中是一个具有高流行率的生物标志物。对这些患者来说，zolbetuximab 联合化疗是一种潜在的一线治疗方案。ZL-1121 是 一 款 抗 Claudin 18.2 抗 体，通过靶向 Claudin 18.2 引发抗体依赖性细胞介导的细 胞 毒 作 用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）和 补 体 依 赖 性 细 胞 毒 性（complement dependent cytotoxicity，CDC）诱 导肿瘤细胞死亡31。此次大会报道了 ZL-1211 在Claudin 18.2+的 晚 期 实 体 瘤 中 的 一 项 first-in-human、/期多中心、剂量爬坡/队列扩展研究32。结果显示，在 10 例可评估患者中，6 例病情稳定，3 例有肿瘤退缩的迹象。截止日前未观察到剂量限制性毒性（dose-limiting toxicity，DLT），最常见的 TRAE 是胃肠道疾病，未报道导致死亡的不良事件发生。SYSA1801 是 一 款 靶 向 Claudin 18.2 的 抗 体药 物 偶 联 物（antibody-drug conjugate，ADC）药物，由靶向 Claudin 18.2 的单克隆抗体与单甲基奥利他汀 E（monomethyl auristatin E，MMAE）有效载荷组成。本次 ASCO 会议公布了 SYSA1801 首次人体剂量递增和扩展研究的最新结果33。结果显示，在表达 Claudin 18.2 的实体瘤患者中，ORR为 38.1%，DCR 为 57.1%；胃癌患者中，ORR 为47.1%，DCR 为 64.7%。从这项研究的结果来看，用 SYSA1801 治疗胃癌患者的有效率更高。Osemitamab（TST001）是 一 种 特 异 性 抗 人Claudin 18.2 的人源化 IgG1 抗体，具有增强的抗体依赖性细胞毒性34。Transtar-102 是一项中国进行的多队列、多中心的/期临床研究35，旨在评估 TST001 联合 CAPOX 一线治疗 G/GEJ 肿瘤的有效性及安全性。42 例患者中 28 例（66.7%）获得部分缓解（partial response，PR）。所有剂量组中 34 例反应者，预计 mDoR 为 9.9 个月，中位PFS 为 9.5 个月。SPOTLIGHT 和 GLOW 研究阳性结果的公布，大大增强了 Claudin 18.2 成药前景的确定性。随着该靶点的早期临床数据陆续公布，大部分研究采用更低的 Claudin 18.2 阳性标准，耐受性良好。其有效性有待更大样本量和更长随访时间进一步确认。相信在不久的将来，针对 Claudin 18.2+胃癌的治疗模式会发生革命性的变化。50%70%的转移性/不可切除 G/GEJ 患者有 TP53 突变36，且与不良预后相关，迫切需要新治疗方案。一项评估伊立替康联合 ATR 抑制剂 berzosertib（M6620）三线治疗 TP53 突变的 G/GEJ 腺癌患者的单臂期临床研究37，未达到主要研究终点 ORR。虽然 ORR 未达到，但与伊立替康单药治疗历史数据比较，PFS 有所延长，且在 TP53 突变的 G/GEJ 腺癌患者中，伊立替康联合berzosertib 的耐受性良好，与其他后线的研究药物具有相当的抗肿瘤活性。肿瘤分子分型时代，基于生物标志物驱动的靶向治疗必然成为研究趋势，对已有靶点开展转化研究，可筛选和富集获益人群。4靶向免疫联合目前 HER2 阳性胃癌一线治疗中，主要治疗方案曲妥珠单抗+化疗。但 KEYNOTE-811 研究表明，在此基础上联合 PD-1 治疗的患者能取得更高的 ORR38。HER2 阳性患者联合抗 HER2 治疗与免疫检查点抑制剂以及免疫检查点抑制剂联合抗血管生成等可能成为有潜力的联合策略。DKN-01 是 一 种 抗 Dickkopf 相 关 蛋 白 1（Dickkopf homolog 1，DKK1）单克隆抗体，已在PD-L1 低表达的晚期 G/GEJ 腺癌患者中显示出抗肿瘤活性39。本次大会报道了单臂多中心期DisTinGuish 研究 A 部分成果40。结果显示，与CheckMate-649 的历史对照比较，该方案一线治疗晚期 G/GEJ 癌患者可延长总体人群（中位 PFS：11.3 个月 vs 7.7 个月；中位 OS：19.5 个月 vs 13.8个月）和 PD-L1 低表达人群（中位 PFS：10.7 个月 vs 7.5 个月；中位 OS：18.7 个月 vs 12.4 个月）的 PFS 和 OS。且该方案在改良 ITT（modified ITT，mITT）人群（73%）和 PD-L1 低表达人群（86%）中显示出持久的 ORR。随着对 HER2 阳性胃癌免疫微环境特征了解的不断深入，是否能在部分 HER2 阳性胃癌患者中达到“去化疗”将成为下一个探索目标。AIO 337实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 INTEGA 研究在一线治疗中，对比纳武利尤单抗+曲妥珠单抗+伊匹木单抗（伊匹木单抗组）与纳武利尤单抗+曲妥珠单抗+FOLFOX 方案（FOLFOX组）治疗的疗效41。结果显示，FOLFOX 组和伊匹木单抗组 12 个月 OS 率分别为 70%和 57%，中位 PFS 分别为 10.7 个月和 3.2 个月，ORR 分别为53.5%和 34.0%。尽管以上数据有利于 FOLFOX组，但随着随访时间的增加，OS 曲线出现交叉，最终中位 OS 为 22.1 和 23.3 个月，数据更有利于伊匹木单抗组。根据 CPS 评分，伊匹木单抗组在CPS5 亚组的中位 OS 为 32.2 个月，远高于全体人群的中位 OS。与较低的 PFS 反映出有限的短期疗效相反，伊匹木单抗组显示出良好的 OS，这与CPS 状态呈负相关。双特异性抗体或双免的联合使用，一定程度上提高了机体免疫系统对肿瘤的应答，但在“去化疗”的探索过程中仍然面临着ORR 或 PFS 不足的挑战。是否需要进一步精准筛选“去化疗”获益人群，或在靶免联合的基础上联合其他药物以达到更好的生存获益，是今后在HER2 阳性胃癌一线治疗中的探索方向。5结语本次 ASCO 年会在胃癌围手术期治疗研究领域热度不减，特别是关于探索改善病理退缩和延长生存方面的多项研究获得较好的结果。不过，ATTRACTION-5 研究的阴性结果使胃癌辅助治疗模式仍停留在化疗阶段14，术后免疫治疗或其他单一生物疗法的研究道阻且长。这一点值得深入探索，期待未来能够开展大型随机对照期研究，以获得更多临床数据指导治疗。联合双免治疗的早期临床研究有较好的临床获益，但在 AIO Moonlight 试验中，结果显示，FOLFOX 方案联合双免的疗效并未能优于 FOLFOX方案化疗23。联合双免治疗是否能够优于目前标准治疗，仍需期临床研究结果证实。期待更多PD-1/LAG3 和 CTLA-4/LAG3 双特异性抗体联合方案出现。靶向 Claudin 18.2 的细胞治疗以及与免疫治疗的联合为胃癌患者提供新的治疗标准。但针对Claudin 18.2 靶点的药物在不同中心开展的临床研究中，靶点阳性的判断标准和患者获益情况不完全一致，未来期望多中心的更多合作。多学科治疗和精准治疗是胃癌治疗的核心。虽然胃癌治疗的发展困难重重，但临床研究人员仍要砥砺前行，旨在开发新药物和拓展新疗法，为胃癌患者带来更持久的生存获益。参考文献：1 Sung H,Ferlay J,Siegel RL,et al.Global cancer statistics 2020:GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countriesJ.CA,2021,71(3):209-249.2 中国临床肿瘤学会指南工作委员会组织.中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南 2023M.北京:人民卫生出版社,2023.3 Bang YJ,Kim YW,Yang HK,et al.Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy(CLASSIC):A phase 3 open-label,randomised controlled trialJ.Lancet,2012,379(9813):315-321.4 Lee J,Lim DH,Kim S,et al.Phase trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with D2 lymph node dissection:the ARTIST trialJ.J Clin Oncol,2012,30(3):268-273.5 Yoshida K,Kodera Y,Kochi M,et al.Addition of docetaxel to oral fluoropyrimidine improves efficacy in patients with stage gastric cancer:Interim analysis of JACCRO GC-07,a randomized controlled trialJ.J Clin Oncol,2019,37(15):1296-1304.6 Kakeji Y,Yoshida K,Kodera Y,et al.Three-year out-comes of a randomized phase trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 plus docetaxel versus S-1 alone in stage gastric cancer:JACCRO GC-07J.Gastric Cancer,2022,25(1):188-196.7 Ichikawa W,Yoshida K,Kodera Y,et al.Five-year overall survival with S-1 plus docetaxel as adjuvant treatment in curatively resected pStage gastric cancer in JACCRO GC-07J.J Clin Oncol,2023,41(16_suppl):4065.8 Yu PF,Du YA,Xu ZY,et al.Adjuvant nab-paclitaxel plus S-1 versus capecitabine plus oxaliplatin for patients with stage gastric adenocarcinoma after D2 dissection:A multicenter,open-label,randomized phase 3 studyJ.J Clin Oncol,2023,41(16_suppl):4054.9 Zhang XT,Liang H,Li ZY,et al.Perioperative or postop-erative adjuvant oxaliplatin with S-1 versus adjuvant oxal-iplatin with capecitabine in patients with locally advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma undergoing D2 gastrectomy(RESOLVE):An open-label,superiority and non-inferiority,phase 3 randomised con-trolled trialJ.Lancet Oncol,2021,22(8):1081-1092.338Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 10 Zhang W,Du C,Jiang ZC,et al.Perioperative chemother-apy with docetaxel plus oxaliplatin and S-1(DOS)versus oxaliplatin plus S-1(SOX)for locally advanced gastric or gastro-esophageal junction adenocarcinoma(MATCH):An open-label,randomize