2023年ASCO肝胆胰恶性肿瘤治疗进展.pdf

324Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 专家论坛DOI:10.13267/ki.syzlzz.2023.0522023 年 ASCO 肝胆胰恶性肿瘤治疗进展朱小东1，成远2，李伟31.复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科，上海 200032；2.解放军东部战区总医院全军肿瘤中心，江苏 南京 210002；3.苏州大学附属第一医院肿瘤科，江苏 苏州 215006朱小东、成远和李伟为共同第一作者通信作者：成远，E-mail：摘要：2023 年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会于 2023 年 6 月 2 日至 6 日在芝加哥召开。本次大会报道了多项肝胆胰恶性肿瘤领域的重磅研究，涵盖晚期系统治疗、局部联合系统治疗和围手术期治疗等。这些结果将改变临床实践，推动肝胆胰恶性肿瘤领域的发展。本文重点介绍大会肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胆管恶性肿瘤（biliary tract cancer，BTC）和胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）相关研究结果，探讨当前的治疗热点、问题和未来发展方向。关键词：肝细胞癌；胆管恶性肿瘤；胰腺导管腺癌；美国临床肿瘤学会Advances in treatment of hepatobiliary and pancreatic malignancies:Highlights from 2023 ASCO annual meetingZhu Xiaodong1,Cheng Yuan2,Li Wei3 1.Department of Liver Surgery,Zhongshan Hospital,Fudan University,Shanghai 200032,China;2.Cancer Center of PLA,Eastern Theater Command General Hospital,Nanjing 210002，China;3.Department of Oncology,the First Affi liated Hospital of Soochow University,Suzhou 215006,ChinaZhu Xiaodong,Cheng Yuan and Li Wei contributed equally to this workCorresponding to:Cheng Yuan,E-mail:Abstract:The 2023 annual meeting of the American Society of Clinical Oncology(ASCO)was held in Chicago from June 2nd to 6th,2023.This conference reported a number of important studies in the field of hepatobiliary and pancreatic malignancies,including advanced sys-temic therapy,combined local and systemic therapy,perioperative therapy,etc.These results will change clinical practice and promote the development of research on hepatobiliary and pancreatic malignancies.This article focuses on researches on hepatocellular carcinoma(HCC),biliary tract cancer(BTC)and pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC)presented at the conference,and discusses the hotspots,problems and future development directions.Key words:hepatocellular carcinoma;biliary tract cancer;pancreatic ductal adenocarcinoma;American Society of Clinical Oncology原发性肝脏、胆管和胰腺肿瘤是临床常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势，死亡率居高不下。2023 年第 59 届美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会于 2023 年 6 月 2 日至 6 日在美国伊利诺伊州芝加哥 McCormick Place 以线上线下结合的形式举行。今年大会的主题是“与患者合作：癌症治疗与研究的基石（Partnering with patients:the cornerstone of cancer care and research）”。作为全球规模最大、学术水平最高和最具权威的临床肿瘤学会议，ASCO年会每年汇聚众多全球一流的肿瘤学专家，共同分享、探讨和发表当前国际最前沿的临床肿瘤学科研成果、治疗技术和重磅发现等。本次大会公布了许多肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胆管恶性肿瘤（biliary tract cancer，BTC）和胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）325实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 相关的研究数据以及探讨了未来研究方向。本文整理了相关重点研究进行速递。希望相关领域内的进展可以为肝胆胰肿瘤的治疗和研究提供新思路，造福更多患者。1HCC 治疗进展1.1晚期 HCC 的治疗目前多项靶向联合免疫治疗方案在国内外获批用于晚期或不可切除 HCC 的一线治疗，晚期HCC 患者的生存期较以往小分子靶向药物单独应用的时代有了明显提高。但随着靶向和免疫治疗组合的充分应用，患者的生存期可能会在未来很长一段时间内停留在 20 个月左右，亟待开发新的作用机制的药物。Morpheus-Liver 是今年在 HCC领域最受关注的一项研究1。该研究是一个b/期研究平台（NCT04524871），旨在初步评估创新疗法用于晚期 HCC 一线治疗的疗效和安全性。本次报道的是靶向 T 细胞免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域（T cell immunoreceptor with immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif domain，TIGIT）的免疫检查点抑制剂 tiragolumab 联合阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A 方案）队列的疗效和安全性。研究纳入的是未经系统治疗的晚期 HCC 患者，按照 2 1 的比例随机接受 T+A 方案联合 tiragolumab 治疗（三联疗法）或 T+A 方案治疗（二联疗法）。分别有 40 例和 18 例受试者接受了三联或二联治疗。三联疗法在疗效方面显示出较大优势，研究者根据实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）v1.1 评估的客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为 42.5%和 11.1%。两组的中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）分 别 为 11.1 个 月 和 4.2 个 月（HR=0.42，95%CI：0.220.82）。在安全性方面，增加 tiragolumab 并没有增加不良事件（adverse event，AE）的发生率。两组 34 级治疗相关 AE（treatment-related AE，TRAE）的发生率分别为27.5%和 33.3%。基于这项小型研究的结果，期的确证性研究（IMbrave152/SKYSCRAPER-14）也即将开展。值得注意的是，接受 T+A 二联疗法的患者数目比较少，导致疗效数据比历史数据差不少，在 T+A 方案的期研究（IMbrave150）中，ORR为 30%，mPFS 为 6.9 个月2。如果以这 2 个数据作为对比，三联疗法的优势就没有那么明显。另外，还有一项类似的期对照研究正在开展（AdvanTIG-206），如果也可以发现在现有靶向免疫联合治疗的基础上增加 TIGIT 抗体可以提高疗效，则让我们对 TIGIT 抑制剂在 HCC 中的应用前景更有信心。E7386 是卫材公司开发的一个口服的小分子靶向药物，通过抑制-catenin 与其转录共激活因子CREB 结合蛋白（CREB-binding protein，CBP）结合，从而抑制该通路的活性。一项b 期的研究初步评估该药物与仑伐替尼联合使用时的最佳剂量和初步的疗效3。整体而言，E7386 治疗比较安全，最常见的不良反应是恶心和呕吐，在与仑伐替尼联用时确定的推荐剂量是 100 mg 每天 2 次。在 25例可评估的患者中，基于改良 RECIST（modified RECIST，mRECIST）评 估 的 部 分 缓 解（partial response，PR）率为 36%；在 10 例仑伐替尼经治的患者中也有 3 例 PR。虽然目前病例数量很小，但这个药物后续的研究值得关注。QL1706 和 QL1604 都 是 免 疫 检 查 点 抑 制剂。QL1706 是 同 时 靶 向 程 序 性 死 亡 受 体-1（programmed death receptor-1，PD-1）和 细 胞 毒T 淋 巴 细 胞 相 关 抗 原 4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）双 特 异 性 抗 体。QL1604 则是一个 PD-1 抗体。一项b/期研究评估这 2 个药物联合贝伐珠单抗用于晚期肝癌一线治疗的疗效和安全性4。目前分别有 50 和 26 例患者接受 QL1706 或 QL1604 联合贝伐珠单抗治疗，3 级的 TRAE 发生率分别为 34.0%和 38.5%，免疫相关 AE（immune-related AE，irAE）的发生率分别为 50.0%和 19.2%。在疗效方面，两组 ORR分 别 为 38.3%和 15.4%，疾 病 控 制 率（disease control rate，DCR）分别为 74.5%和 69.2%，mPFS则分别为 6.7 个月和 5.4 个月。整体而言，双特异性抗体的疗效比 PD-1 抗体的疗效好一些，但也增加了 irAE 的发生率。1.2可切除 HCC 的围手术期治疗尽管部分 HCC 患者有手术切除或消融等根治性治疗的机会，但复发率居高不下。术后辅助治疗、术前新辅助治疗以及手术前后的围手术期治疗有望帮助提高根治性治疗的疗效，都是值得尝试的治疗途径。在今年美国癌症研究协会（American Asso-ciation for Cancer Research，AACR）的 年 会 上，326Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 IMbrave050 研究公布了主要研究结果，与主动监测比较，T+A 方案用于接受过手术切除或消融治疗、伴有高危复发因素的肝癌患者的术后辅助治疗，可以改善患者的无复发生存期（recurrence-free survival，RFS）5。因为接受了根治性治疗的患者是相对健康的患者，辅助治疗对患者的生活质量的影响值得重视。今年 ASCO 会议上额外报道了患者报告结局的结果6。数据显示，在接受治疗的 17 个周期内，与主动监测比较，T+A 方案辅助治疗未降低患者的健康相关生活质量，身体功能、角色功能、情感功能和社交功能也没有差异。但从生活质量的变化趋势上来看，T+A 方案辅助治疗组的总体健康相关生活质量稍微差一些。总之，IMbrave050 研究的结果提示，高危复发的 HCC 患者在根治性治疗后接受 T+A 方案辅助治疗，在改善 RFS 的同时，生活质量不会受到明显影响。一项在国内开展的期多中心随机对照研究，对比的阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（双艾组合）围手术期治疗和直接手术切除的疗效7。在这项研究中，双艾组合围手术期的治疗方案包括术前用药 2 个周期，术后用药 6 个周期。本次报道的是期研究部分。这部分的主要终点是主要病理缓解（major pathological response，MPR；定义为存活肿瘤细胞 50%）。在期部分，分别有 60和 59 例患者随机分配到围手术期治疗组和直接手术组。围手术期组 6 例未接受手术，其中 3 例拒绝手术、2 例死亡（分别死于肿瘤破裂出血和免疫性肝炎）和 1 例违背方案。在 60 例患者中，MPR的比例为 40.0%（24/60），超过了预设的无效标准（MPR15%），并且其中 10%的患者达到比较深度的病理缓解（残留活性肿瘤细胞5%）。目前这项研究的期部分在继续入组，比较的是两组患者的 3 年无事件生存（event-free survival，EFS）率。另一项在国内开展的多中心的期随机对照研究评估的是肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）用于可切除肝癌的新辅助治疗的疗效8。研究入组的是可以手术切除的超米兰标准的巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）A 期或 B 期 HCC 患者。392 例患者按照 1 1 的比例随机接受术前新辅助HAIC 治疗续贯手术切除（新辅助 HAIC 组）或直接手术切除（手术组）。两组患者的 mPFS 分别为17.4 个月和 9.8 个月（P7）的中期肝癌患者的疗效，共入组 74例患者。在主要终点方面，mRECIST 评估的 mPFS为 9.1 个月（95%CI：7.110.2 个月），mRECIST评估的 ORR 为 45.9%，mOS 未达到，1 年 OS 率为84.6%（95%CI：74.0%91.2%）。这些疗效数据看起来比 T+A 方案用于晚期肝癌更好2。在缺少强效系统治疗的时代，中期肝癌接受 TACE 作为一线治疗的 mOS 约为 2.5 年，而目前这些中期肝癌里面肿瘤负荷较大的患者接受 T+A 方案治疗的 1年 OS 率也可以达到 80%以上，mOS 有望 2.5 年。该研究后续还计划进行匹配分析，比较在这些中心接受 TACE 作为一线治疗的同等临床特征患者的预后。2BTC 治疗进展2.1BTC 免疫治疗KEYNOTE-966 研究是帕博利珠单抗联合吉西他滨和顺铂化疗（GemCis 方案）对比安慰剂联合 GemCis 方案一线治疗晚期 BTC 的全球多中心期研究12。研究达到主要终点，与安慰剂比较，帕博利珠单抗联合化疗改善患者 OS（12.7 个月 vs 10.9 个月，HR=0.83，P=0.003 4）。本次大会报道了该研究中健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）的分析结果13。结果显示，两组患者的 HRQoL 改变无差异，身体功能、角色功能、黄疸、疼痛变化以及确认恶化时间均相似。这表明帕博利珠单抗联合 GemCis 方案作为晚期BTC 新的一线治疗选择，HRQoL 得以维持。327实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 今年还报道 SAGC 研究的更新数据14。这是第一个免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物和化疗作为晚期 BTC 一线治疗的随机、对照期研究。研究共纳入 80 例晚期 BTC 患者，1 1 随机分入 SAGC 组（信迪利单抗+安罗替尼+GemCis）和 GemCis 化疗组。研究达到主要终点，SAGC 组和 GemCis 组的 mPFS 分别为 8.6 个月和 6.2 个月（HR=0.37，P0.01），次要终点 SAGC 组和 GemCis组 ORR 分 别 为 52.8%和 29.4%，34 级 TRAE 发生率分别为 77.5%和 40.0%。生物标志物分析显示，高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden-high，TMB-H）和 AT 相互作用域 1A（AT-rich interactive domain 1A，ARID1A）基因野生型的患者 SAGC 组mPFS 获益更多。这表明信迪利单抗联合安罗替尼和 GemCis 方案可能是一种新的一线标准治疗方案。两 项 大 型 期 研 究（TOPAZ-115和KEYNOTE-96612）结果证实，在 GemCis 方案基础上增加 PD-1/PD-L1 抑制剂能够带来生存获益，且生活质量相似，但是总体疗效提高不多，仍然存在未满足的临床需求。在化疗联合免疫治疗的基础上增加仑伐替尼，近期疗效增加16。目前期研究（NCT05342194）正在开展。今年亦有期研究探索在化疗基础上联合双免疫（PD-1/CTLA4）治疗的疗效和安全性16-17。然而最重要的还是要筛选肿瘤免疫治疗的优势人群，例如完善基因检测以及探索肿瘤特异性微环境。2.2BTC 靶向治疗2.2.1人表皮生长因子受体 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）靶点今年 ASCO 最闪耀的靶点当属 HER2。针对该靶点的药物有双抗、抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）以及小分子激酶抑制剂。HERIZON-BTC-01 研究是一项开放性、全球b期研究，旨在评估 HER2 靶向双抗 zanidatamab（ZW25）在既往接受过含吉西他滨治疗的 HER2 扩增、局部晚期或转移性 BTC 中的疗效和安全性18。队列 1 纳入 80 例 HER2 阳性患者（免疫组织化学 2+/3+），中位随访时间为 12.4 个月，ORR 为41.3%，中位缓解持续时间（duration of response，DoR）为 12.9 个月，mPFS 为 5.5 个月，OS 数据尚未成熟。3 级 TRAE 发生率为 18%，未发现 4 级TRAE 和治疗相关死亡。这表明 zanidatamab 在治疗难治性 HER2 阳性 BTC 患者中显示出抗肿瘤活性，且安全性良好，可作为 HER2 阳性 BTC 未来治疗选择之一19。DESTINY-PanTumor02 研究是一项全球多中心、开放标签的期研究，旨在评估德喜曲妥珠单 抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）用 于 晚期 HER2 阳性实体瘤患者后线治疗的疗效和安全性20。其中 BTC 组共纳入 41 例 HER2 阳性患者，ORR 为 22%。这提示 T-DXd 在广泛表达 HER2 的实体瘤中展现出令人鼓舞的 ORR 和持久的反应，包括难治性实体瘤，且安全性良好，目前这项研究正在进行中。SGNTUC-019 是一项开放标签的期篮子研究，旨在评估图卡替尼（tucatinib）联合曲妥珠单抗（trastuzumab）在 HER2 阳性实体瘤患者中的疗效和安全性21。其中 BTC 组共纳入 30 例患者，1 例 完 全 缓 解（complete response，CR），14例 PR，ORR 为 46.7%。mDOR 为 6.0 个 月，DCR为 76.7%，mPFS 为 5.5 个 月，mOS 为 15.5 个 月。7 例（23.3%）发生与图卡替尼治疗相关的3 级AE。这表明图卡替尼联合曲妥珠单抗方案对于经治 HER2 阳性转移性 BTC 患者具有显著的抗肿瘤活性，总体耐受性好，进一步验证了 HER2 是BTC 治疗中可利用的生物标志物。HER2 检测在 BTC 治疗中至关重要。然而HER2 阳性如何定义，哪种检测方法更优，是否需要多种方法检测，HER2 低表达人群能否获益，联合治疗能否进一步提高疗效，这些都将是 BTC 抗HER2 治疗未来探索的方向。2.2.2成纤维细胞生长因子受体-2（fibroblast growth factor receptor 2,FGFR-2）、异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）及其他靶点针对 FGFR2 靶点，今年大会更新了 ReFocus研究剂量递增组结果22。这是一项/期开放标签研究，评估 RLY-4008 在晚期 FGFR-2 改变的实体瘤患者中的安全性和初步疗效。在剂量 70 mg且 FGFR2 融合/重排的胆管癌患者中，FGFR 抑制剂初治和经治患者的 ORR 分别为 52%和 21%。这些数据证实 RLY-4008 高度选择性靶向 FGFR2的治疗潜力，并且具有避免 FGFR1 和 FGFR4 相关毒性（高磷血症和腹泻）的差异化安全性特征。今年 ASCO 报道了全新的靶点 L 型氨基酸转运 蛋 白 1（large neutral amino acid transporter 1,LAT1）；虽然 69 例 BTC 患者中仅 1 例有效，但是精准的研究设计仍然让人耳目一新23。在 LAT1高表达患者中，这个药物改善 PFS（HR=0.439，328Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 P=0.013 1），也 有 改 善 OS 的 趋 势（HR=0.670，P=0.231 3）。针对 IDH 靶点，有研究尝试多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂奥拉帕利联合度伐利尤单抗治疗IDH 阳性的 BTC 患者，遗憾的是研究未达到有效性预期24。另有两项 PARP 抑制剂联合免疫治疗晚期BTC患者的期研究均未达到主要终点25-26。BTC 已经进入精准治疗时代。针对驱动基因的靶向治疗优于当前标准治疗。然而目前各类靶向治疗仅获批用于一线标准治疗失败的人群，未来这些药物都将在一线甚至围手术期人群中进行探索。3PDAC 治疗进展3.1围手术期治疗NORPACT-1 是一项多中心、随机对照的期临床研究，旨在评估 FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）方案新辅助治疗对比直接手术治疗可切除胰头癌的疗效27。研究于 2017 年至 2021 年期间纳入来自北欧 12 家中心的 140 例可切除胰头癌患者，1 1 随机分配到新辅助治疗组（n=77）和直接手术组（n=63）。新辅助治疗组在接受 4 个周期的 FOLFIRINOX 化疗后进行手术，术后再接受 8 个周期的改良 FOLFIRINOX（modified FOLFIRINOX,mFOLFIRINOX）辅助化疗；直接手术组在术后接受 12 个周期的 mFOLFIRINOX辅助化疗。研究结果显示，新辅助治疗组和直接手术组手术切除率分别为 81.8%（63/77）和 88.9%（56/63；P=0.342）；新辅助治疗组 N0（P=0.002）和 R0 切除率（P=0.011）较直接手术组高；术后辅助化疗的起始率分别是 66.2%和 74.6%（P=0.593）；两组 mOS 分别为 25.1 个月和 38.5 个月（HR=1.52，P=0.096），18 个 月 OS 率 分 别 为 60.0%和 73.0%（P=0.100）。在 安 全 性 方 面，新 辅 助 治 疗 组 中57.5%（42/73）和 直 接 手 术 组 中 40.4%（19/47）的患者出现1 次3 级 AE（P=0.067）。该研究表明，与直接手术比较，新辅助 FOLFIRINOX 化疗不能改善可切除胰头癌的 OS；该结果不支持将新辅助化疗作为可切除胰头癌患者的标准治疗方法。对于可切除胰腺癌来说，是否需要进行新辅助治疗，长久以来一直存在争议。既往有回顾性研究结果表明，新辅助治疗能够提高可切除胰腺癌的R0 切除率及生存率28-29，但前瞻性研究无法证实新辅助治疗可给带来生存获益30-32。NORPACT-1研究再次重现了既往研究的结论，即新辅助治疗组虽然具有更佳的 N0 和 R0 切除率，但远期生存并未改善，甚至 NORPACT-1 研究中还呈现出生存受损的趋势。究其原因，可能与部分可切除胰腺癌患者在新辅助治疗过程中病情进展，失去手术机会有关。目前，多数指南中对可切除胰腺癌患者开展新辅助治疗，持审慎观点。中国胰腺癌新辅助治疗指南（2020 版）建议，对可切除胰腺癌患者行新辅助治疗前进行多学科协作诊疗（multidisciplinary team，MDT）讨论，结合患者具体情况，评估风险与获益，谨慎把握新辅助治疗指征33。今年还有一项评估新的治疗模式用于临界可切除或局部晚期胰腺癌术前治疗的期研究。该研究评估替雷利珠单抗联合化疗同步立体定向体放射治疗（stereotacticbody radiation therapy，SBRT）与 同 步 集 成 增 强（simultaneous integrated boost，SIB）术前治疗的安全性和有效性34。纳入患者首先接受吉西他滨联合白蛋白紫杉醇及替雷利珠单抗治疗 2 个周期，如影像学检查评估没有进展则在第 3 个周期治疗同时行 SBRT+SIB 大分割加局部加量的放疗。总共完成 4 个周期药物治疗同时放疗结束 1 个月后，再次行影像学检查评估疗效，并采用MDT 讨论评估是否有手术指征。符合根治性手术条件的患者行手术，术后给予 24 个周期辅助化疗；疾病控制可但无手术指征的患者，继续原方案药物治疗 4 个周期，后行维持治疗并定期随访。该研究共纳入 29 例患者，其中 25 例被纳入意向治疗分析。结果显示，ORR 为 60%，DCR 达到 100%；10 例行手术切除，R0 切除率为 90%（9/10）。手术切除患者中，2 例获得病理完全缓解，1 例获得 MPR。mPFS、12 个月 PFS 率和 12 个月 OS 率分别为 13.7个月、64%和72%。常见的3级AE包括贫血（8%）、血小板减少症（8%）和黄疸（8%）。根治性切除是治愈胰腺癌的唯一希望，但绝大多数胰腺癌患者在确诊时失去根治性切除的机会，仅 15%的患者可以在初诊时接受手术；在约30%的患者中，胰腺癌虽然未发生转移但却难以进行根治性手术切除，被称为临界可切除和局部晚期胰腺癌。如何提升这些患者接受根治性手术的可能，是胰腺癌领域的研究热点。近年来报道的多项晚期胰腺癌一线治疗的临床研究中，AG 方案（白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨）联合免疫检查点抑制剂展现出较高的 ORR。更高的 ORR 意味着更好的缩瘤效果。因此，化疗联合免疫的策略有可能应用于临界可切除胰腺癌329实用肿瘤杂志 2023 年 第 38 卷 第 4 期 的新辅助治疗和局部晚期胰腺癌的转化治疗，从而提升手术切除率。为进一步增强局部控制的效果，该研究方案中还联合了放疗。胰腺癌本身放疗不敏感，而且周围有胃肠空腔脏器包绕，常规模式的放疗技术往往达不到理想的治疗效果。该研究采用的 SBRT+SIB 的放疗模式，应用大分割放疗，在肿瘤中心部分采用 50 Gy/10 f 剂量，而在靠近胃肠空腔脏器的部位将剂量适当降低，采用 30 Gy/10 f的放疗模式。肿瘤中心部分的生物等效剂量达到70 Gy。通过这种联合治疗模式，患者的 ORR 从单纯 AG 方案化疗的 23%提高到 60%，DCR 从 48%提高到 100%。经过转化治疗后有 48%（12 例）的患者达到根治性手术切除的标准。长期随访展现出生存获益趋势，而且治疗期间无严重 TRAE，充分证明了该治疗模式的有效性和安全性。3.2晚期胰腺癌的治疗NAPOLI-3 研究是一项随机、开放标签的期研究，旨在评估脂质体伊立替康+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂（NALIRIFOX）对比 AG 方案一线治疗转移性 PDAC 的疗效和安全性35。该研究已于 2023 年 1 月 ASCO GI 会议报道36。与 AG方案比较，NALIRIFOX 一线治疗转移性 PDAC 对OS 和 PFS 的改善具有临床意义和统计学意义（均P0.05）。此次 ASCO 会议上公布了 NAPOLI-3 研究的 12 个月和 18 个月生存期随访数据。NAPOLI-3 研究共纳入 770 例未经治疗的转移性 PDAC（metastatic PDAC，mPDAC）患者，按照 1 1 比例随机分配至 NALIRIFOX 组和 AG 方案组。NALIRIFOX 组 和 AG 方 案 组 的 mOS 分 别 为11.1 个月和 9.2 个月（HR=0.83，P=0.04）；12 个月OS 率分别为 45.6%和 39.5%；18 个月 OS 率分别为26.2%和 19.3%；mPFS 分别为 7.4 个月和 5.6 个月（HR=0.69，P0.01）；12 个月 PFS 率分别为 27.4%和 13.9%；18 个月 PFS 率分别为 11.4%和 3.6%；ORR 分别为 41.8%和 36.2%；中位 DoR 分别为 24.3个月和 17.6 个月；3 级 AE 发生率分别为 87%和86%。该研究表明，NALIRIFOX 三药化疗方案较AG 方案两药一线治疗 mPDAC 对 OS 和 PFS 改善的具有临床意义和统计学意义（均 P0.05）。同时，NALIRIFOX 方案未出现新的安全性信号，整体安全性与 AG 方案两药方案相似。此次更新的 12 个月和18 个月的生存随访数据进一步确立了 NALIRIFOX方案一线治疗证据。将伊立替康分子用纳米脂质体包裹而成的脂质体伊立替康，具有更长的半衰期，并且更易在肿瘤中富集，从而增加肿瘤局部的药物浓度。2015 年报道的 NAPOLI-1 研究是探讨比较脂质体伊立替康+5-FU+亚叶酸钙、5-FU+亚叶酸钙以及脂质体伊立替康用于晚期胰腺癌二线治疗的期临床研究37。NAPOLI-1 研究中，脂质体伊立替康+5-FU+亚叶酸钙可延长一线接受过吉西他滨治疗的晚期 PDAC 患者的生存期，从而成为晚期胰腺癌二线治疗的标准方案。基于二线研究中所展现出的抗胰腺癌活性，脂质体伊立替康进一步向一线推进顺理 成 章。自 从 2011 年 PRODIGE4/ACCORD 11 研究38和 2013 年 MPACT 研 究39中 FOLFIRINOX方案和 AG 方案分别以吉西他滨单药为对照取得成功成为一线标准方案以来，10 年来尚无其他方案能够撼动 FOLFIRINOX 方案和 AG 方案在晚期胰腺癌一线治疗的地位。然而，FOLFIRINOX 方案与AG 方案孰优孰劣，尚缺乏头对头的前瞻性研究对比。由于脂质体伊立替康相对于伊立替康具有减毒增效的优势，将 FOLFIRINOX 方案中的伊立替康替换为脂质体伊立替康有望进一步提升一线治疗的疗效。NAPOLI-3 研究中，NALIRIFOX 方案不负众望，成为 10 年来在晚期胰腺癌一线领域最重要的突破，势必改变晚期一线治疗格局。不过美中不足的是，NALIRIFOX 方案选择 AG 方案作为对照，并 未 证 明 NALIRIFOX 方 案 优 于 FOLFIRINOX 方案。而且，NAPOLI-3 研究中 NALIRIFOX 方案的mOS 为 11.1 个月，而 PRODIGE4/ACCORD 11 研究中FOLFIRINOX方案的mOS恰好也为11.1个月38。虽然不同的研究之间不适合进行横向比较，但相似的生存数据难免会让人质疑 NALIRIFOX 方案治疗费用的增加是否物有所值。4结语整体而言，本届 ASCO 年会上肝胆胰肿瘤领域的重要研究不在少数，因篇幅限制无法全部列出，其中有一些研究正在改变临床实践或者为确证性研究提供了基础。正如本届大会的主题所强调的“与患者合作”，临床医师只有与患者充分合作，才能开展临床研究，为患者提供更好的治疗方案以延长其生存期并提高其生活质量。参考文献：1 Finn RS,Ryoo BY,Hsu CH,et al.Results from the MORPHEUS-liver study:Phase b/randomized eval-330Journal of Practical Oncology Vol.38No.4 uation of tiragolumab(tira)in combination with atezoli-zumab(atezo)and bevacizumab(bev)in patients with un-resectable,locally advanced or metastatic hepatocellular carcinoma(uHCC)J.J Clin Oncol,2023,41(16_suppl):4010.2 Cheng AL,Qin SK,Ikeda M,et al.Updated efficacy and safety data from IMbrave150:Atezolizumab plus bevaci-zumab vs.sorafenib for unresectable hepatocellular carci-nomaJ.J Hepatol,2022,76(4):862-873.3 Ikeda M,Kato N,Kondo S,et al.A phase 1b study of E7386,a CREB-binding protein(CBP)/-catenin inter-action inhibitor,in combination with lenvatinib in patients with advanced hepatocellular carcinomaJ.J Clin Oncol,2023,41(16_suppl):4075.4 Bi F,Zhang YQ,Gu S,et al.An open-label,multicenter,adaptive,phase b/study of QL1706 or QL1604 plus bevacizumab as first-line treatment in patients with ad-vanced hepatocellular carcinomaJ.J Clin Oncol,2023,41(16_suppl):4077.5 Chow P,Chen M,Cheng AL,et al.Abstract CT003:IMbrave050:Phase 3 study of adjuvant atezolizumab+bevacizumab versus active surveillance in patients with hepatocellular carcinoma(HCC)at high risk of disease recurrence following resection or ablationJ.Cancer Res,2023,83(8_suppl):CT003.6 Kudo M,Chen M,Chow PKH,et al.Efficacy,safety and patient reported outcomes(PROs)from the phase IMbrave050 trial of adjuvant atezolizumab(atezo)+bevacizumab(bev)vs active surveillance in patients with hepatocellular carcinoma(HCC)at high risk of disease re-currence following resection or ablationJ.J Clin O